Брой 4/2021
Д-р Р. Цонев д.м.
Аджибадем Сити клиник МБАЛ Токуда – София
Точната диагноза на чернодробна фиброза е от голямо значение за бъдещото терапевтично поведение, свързано с лечението на хроничния хепатит B (CHB). Доскоро чернодробната биопсия беше „златният стандарт“ за оценка на степента на чернодробната фиброза, въпреки че и тя има своите недостатъции и не е на 100% презентативна.
Въпреки навлизането на инструменталните методики и на серумните маркери на фиброза, все още не е утвърдено мястото на чернодробната биопсия при хепатит-В вирусната инфекция и често тя е метод за „ добър ден“ в някои клиники.
Около 240 млн пациенти са с хроничен вирусен В-хепатит в световен мащаб, над 2 млрд.са се срещали с HBV. HBV e един от най-сериозните инфекциозни агенти в световен мащаб-9-ти по честота като причина за смърт- над 1 млн.души годишно, 70% от новите случаи на HBV са между 15-39 г. 90% от заразените новородени развиват хроничен хепатит, 30% от децата инфектирани между 1 и 5 г.,10% от възрастните.
В България при население около 7 млн. инфектираността с HBV е около 5% или 350 000. 10% от тях са с хроничен хепатит B или около 35 000 души. Пациентите с хроничен хепатит В-HBeAg/+/полож. прогресират до чернодробна цироза в около 2 до 5.5% годишно или това са около 1400 болни. Годишно 5% или 8/100 000 от болните с чернодробна цироза причинена от HBV ще развият Хепатоцелуларен карцином.
В клиничен аспект по отношение на протичането на заболяването 50% от хората заразени с HBV нямат симптоми. В около 90% от хората, които са заразени с HBV се очаква спонтанно изчистване на вируса чрез собствения имунен отговор,10 % остават хронично инфектирани. 15-20% от хроничните носители прогресират до чернодробно заболяване-хроничен хепатит-чернодробна цироза и ПЧР. 4-5% годишно от болните с HBV причинена чернодробна цироза развиват хепатоцелуларен карцином.
Настоящите критерии за терапевтично поведение вкючват нивото на чернодробните ензими, нивото на вирусния товар, степента на фиброза и това дали пациента е HBeAg/+/ или HBeAg/-/. На лечение подлежат пациентите които са с високи над 2 пъти чернодробни ензими, имат вирусен товар над 2000 IU/ml при HBeAg/-/, над 20 000IU/ml при HBeAg/+/, имат ниво на фиброза равна или повече от F2.
До скоро чернодробната биопсия в тази схема играеше водеща роля, но от скоро въведените неинвазивни методики се утвърдиха в клиничната практика. Те първо завзеха територията на диагностика на хепатит С-вирусната инфекция поради 100% курабилност на инфекцията и симплификацията по отношение на нейното минижиране. Но това е и предмостие и заявка към бъдещи територии на полето на изява.
Серумните маркери са една алтернатива за оценка на чернодробната фиброза Те биват директни и индиректни. Директните маркери отразяват чернодробната фиброгенеза и включват гликопротеини, колагени, колагенази и инхибитори на колагеназата. Индиректните маркери отразяват чернодробните увреждания и тяхната корелация с развитието на чернодробната фиброза. Директните или индиректните маркери могат да се използват едновременно или индивидуално за оценка на чернодробната фиброза. В момента обаче нито един серумен маркер не е достатъчно специфичен за да отразява точно чернодробната фиброза. Поради това серумните маркери обикновено се комбинират с образни методики, за да се постигне добра диагностична чувствителност и специфичност.
Появиха се и биомаркерите за фиброза, от които най-разпространените и широко застъпени поради цената си са APRI/ формула, която използва нивото на АСАТ спрямо тромбоцитите/, FIB-4/формула която използва нивото на АСАТ, АЛАТ, тромбоцити и възраст/. Те са валидизирани в европейската практика за оценка на фиброзата, но много метаанализи показват, че въпреки предимствата от ниската цена и лесния анализ те са чуствителни за оценка на високия скор на фиброза, а за междинните стадии не са точни. Въпреки критериите за използване на APRI като модел за оценка на фиброза от СЗО и от APASL, метаанализите спрямо чернодробната биопсия не оправдаха чуствителността му.
Златният стандарт чернодробната биопсия има както предимства, така и недостатъци.
Предимства: Дава директна оценка на стадия на фиброза във всичките му разновидности, стадия на стеатоза, както и степента на възпаление/некроинфламаторна активност/, оценява прогресията на заболяването/при условие, че има добър комплайънс с пациента за повторни биопсии/.
Недостатъци: На първо място нейната инвазизвност, която може да доведе до усложенния като кръвоизлив и фатален изход, независимо от малкия процент на усложнения под 1%, около 0.57% развиват усложнения. Повечето от пациентите отказват провеждането на повторна биопсия. Самата биопсия не винаги е презентативна, независимо от дължината на стълбчето изваден материал. Според критериите на EASL освен дължина над 1.5см тя трябва да съдържа най-малко 9 портални пространства, според AASLD пробата трябва да е с дължина най-малко 3см, да съдържа над 11 портални пространства, при манипулация с 16G игла. Тези критерии са много далеч от действителността, която ни предоставят направените до сега чернодробни биопсии. Ако се направи ретроспективно проучване на направените до сега биопсии само в един център резултатите биха доказали, че повечето биопсии са далеч от представителната извадка за достовереност. Друг, немаловажен критерий е опита, който има патологаанатома и позванията относно системите за оценка на фиброза- Ishak, Metavir, както и до колко в материала не е попаднала и част от Глисоновата капсула, което би довело до неправилно интерпретиране на фиброзата. Друг недостатък е невъзможността за възпроизвеждане и високата цена поради болничния престой.
До сега неинвазивната диагностика е представена от високите постижения на научнотехническата мисъл свързани с утвърждаване на инструментални методики като TE/transient elastography/, SWE/Shear wave/, pSWE/point shear wave, 2D-SWE, SE/Strain elastography/, SRI/Strain rate imaging, ARFI/Acoustic radiation force impulse/.
Устройството Fibroscan (Echosens) работи чрез измерване на скоростта на проникване на ултразвуковата вълна през тъканите.
Методът е безопасен, ефективен, лесно възпроизводим, което дава възможности за ефективно проследяване във времето.Той не се прилага при лица с асцитен синдром, както и при бременни поради наличието на течност интраабдоминално, което би направило оценката ненадеждна. Фиброскенът като част от динамичната shear wave eластография представлява апарат, при който 50-MHz механична вълна преминава през черния дроб от малък преобразувател в края на ултразвукова сонда. Сондата също има възприемащ сензор на края, който може да измерва скоростта на проникващата shear wave вълна (в метри за секунда). Плътността се определя количествено при механичен натиск. Плътността и еластичният модул се измерват в килопаскали. Еластографията има 2 образа-ехографски и амплитуден. Ехографският образ-TM-time mode е двуизмерен, в сивата скала с дълбочина на проникване от 25 до 65 мм. А-amplitude mode отразява амплитудата на ултразвуковия сигнал. Налице се 2 индикатора-liver индикатор и pressure индикатор за добро позициониране и натиск. Целият процес често се нарича ултразвукова еластография на черния дроб. Измерената чернодробна плътност е на малък цилиндричен участък с дължина 4см и диаметър-1см. Напоследък приложение намира и провеждане на фиброскениране на слезка.
Измерването става по гръб, с отведена максимално дясна ръка, на гладно/най-малко 2 часа преди манипулацията/ в спокойно състояние, при експириум. Не трябва да се забравя, че преди изследването е необходима палпация и B-mode абдоминална ехография.
Кътофите на стойностите, отчетени в килопаскали са съпоставени спрямо степента на фиброза в нейните 4 степени-от 1-ва до 4-та степен. При липса на фиброза-F0-4.4-5.5 кРа.
Съпоставимостта на фиброскена спрямо чернодробната биопсия корелира според различните студии за F1/2 до 30%, F3-60%, F4-80%, според други студии-F1-60%, F2-80% и F4-90%, като при цироза съпоставимостта е 94%.
Интерпретацията на фиброскен данните трябва да бъдат изготвени от опитен специалист, който познава добре заболяването на пациента и различните фактори, които биха повлияли на еластичността на дроба. Общите критерии за качество, прилагани за осигуряване на приемливо ниво на измерванията с фиброскен, са 10 измервания с над 60% успех и съотношение междукъртилен диапазон-IQR / медиана <0,30 с надеждност от три категории: „много надеждна“ (IQR / M ≤0.10), „надеждна“ (0.10 0.30 със средна степен на еластичност на черния дроб <7.1 kPa) и „слабо надежден“ (IQR / M>0.30 със средна степен на еластичност на черния дроб ≥7.1 kPa). Прилагането на тези категории към диагностициране на цироза води до правилна оценка съответно на 90.4%, 85.8% и 69.5% от пациентите (Boursier 2012).
В голям обзор от 12 000 изследвания 4% от измерванията с М-сонда не са успешни, а 17% са оценени като ненадеждни (Castera). Факторите, отговорни за неуспех или ненадеждност, са затлъстяване и ограничен опит на оператора.
Това доведе до промяна в кътофите за цироза-при HCV-над 12.5кРа, а при HBV над 11.0 кРа, при алкохолната цироза над 22кРа. [72] Факторите, които влияят върху приложението на Fibroscan® в клиничната практика, може да се разделят на три категории: (1) рискови фактори за неуспех; (2) рискови фактори за ниско качество; и (3) рискови фактори на фалшива позитивност. [56]
Рискови фактори за неуспех включват затлъстяване, тесни междуребрия и асцит [24]. Варират между 2,4% – 9,4% [86. За преодоляване на този недостатък в съвременните апарати има 2 сонди- стандартната сонда М и за хора с BMI>30кg/m2-XL сонда. Тази сонда използва свръхчувствителни ултразвуков датчик с по-ниска честота, по-голяма амплитуда на вибрации, по-дълбоко фокусно разстояние и по-голяма дълбочина на измерване. Надеждни резултати със сондата XL са получени в 61% от пациентите със затлъстяване, при които М сондата не успява. [9,87].
Редица условия могат да доведат до фалшиво положителни резултати на Fibroscan®. Острите вирусни хепатити увеличават скора на чернодробната плътност фалшиво положително[83], като ALT нивата корелират с Fibroscan® стойностите. Авторите заключават, че Fibroscan® се влияе от значителни промени в биохимичната активност. При пациенти с екстрахепатална холестаза, както и при тези с тежка интрахепатална холестаза, при съдова конгесция, чернодробната плътност е над 11.0 кРа, а при алкохолната цироза над 22кРа.
При големи мултицернтрични проучвания съпоставимост на фиброскена и чернодробната биопсия AUROC дава за фиброза над F2-0.79 и 0.82 спрямо други 546 метаанализи, като кътофа е 8.8кРа, а за F4 0.95, 0.97 и кътофа е 14.6кРа. Изводът е , че Фиброскен дава надеждни резултати за оценка на Ф2-над 6.8-8.8кРа, Ф4 над 14.6 кРа, съпоставено спрямо лабораторни биомаркери.
Лечението на хроничния хепатит В е дългосрочно и отговорно. Решението кога да се започне това лечение е свързано с определяне не само на ензимната активност, но и стадия на фиброза. Ако си представим, че и тук се появи дефинитивно лечение на проблема с ерадикация на 100% за кратък период, стадият на фиброза няма да определя нуждата от лечение. До този момент все още в хепатологичната общност има противеречия, свързани с това дали да се премине и тук към неинвазивна диагностика, подобно на лечението за хепатит-С.
• Много студии застъпват стратегията, която ние в Токуда следваме от 2013г-а именно след доказване на вирусния товар над 2000 IU да се направи трансиентна еластография-фиброскен, ако той е под 6 кРа и показва фиброза под F2, при наличие на нормална ензимна активност пациента не се биопсира и остава под наблюдение, като се мониторират през 6 месеца чернодробните ензими и през 12 месеца фиброскен.
При наличие на фиброза над 12.5 кРа от проведен фиброскен пациента със сигурност има F4 и е показан за лечение, а при над 14 кРа е с чернодробна цироза. В някои студии тези кътофи са много по-ниски-като над 11кРа се счита, че пациентът е със значителна фиброза-F4. В тези случаи е възможно при тези пациенти да не се прави чернодробна биопсия и да се пристъпи към лечение. Междинните случаи на фиброза, определена еластографски между 6 и 11 кРа, повечето от проведените метаанализи показват, че няма добра съпоставимост и чуствителност на методиката спрямо чернодробната биопсия, което налага да се препоръча чернодробна биопсия.
Като изхождаме от представения анализ считаме, че са необходими нови правила за оценка на фиброзата при хроничната HBV инфекция, в които да се съчетаят неинвазивните и инвазивните методики като се отдаде превес на първите с оглед подобрение на качеството на живот на пациентите, избягване на нежеланите странини реакции, в съотвествие с правилата на EASL, AASLD, WHO.
Препоръките които предлагаме са следните:
1.Провеждане на TE/transient elastography/, SWE/Shear wave/, pSWE/point shear wave, 2D-SWE, SE/Strain elastography/,SRI/Strain rate imaging, ARFI/Acoustic radiation force impulse/
2.Оценка на фиброзата апаратно според Националните правила и препоръки за провеждане на еластография, одобрени в БАУМ.
3.Оценка на два серумни маркера за фиброза-APRI, FIB-4.
4. При стойности под 6 кРа и при липса на ензимна активност, дори при висок вирусен товар пациентите да останат на проследяване, ако са НВеAg/-/,но ако са HBeAg/+/ и с висок вирусен товар над 20 000 IU/ml-чернодробна биопсия.
5. При стойности над 11кРа да се започне процедура по стартиране на лечение, неизискваща чернодробна биопсия.
6. При стойности между 6 и 11 кРа биопсията да остане препоръчителна преди започване на противовирусно лечение.
Заключение:
• Продължаващите полемики за и против чернодробната биопсия ще предоставят нови възможности за утвърждаване на неинвазивните диагностични модели при пациентите с HBV инфекция.
• ЕASL, AASLD, APASL, WHO се обединяват в становището, че неинвазивната диагностика е бъдеще, което навлиза широко в клиничната практика.
• Въпреки че през следващите години биопсията на черния дроб ще остане като част от клиничната практика, свързана с експертна оценка на трудни пациенти, тя все по-често ще бъде измествана от неинвазивните методи.
1. Национални правила и препоръки за провеждане на ултразвукова ехография на черен дроб. Т. Комитова, Р. Митова, Й. Генов, Н. Григоров, А. Алексиев, Д. Попов, С. Ханджиев, Р. Цонев, Р. Бараанска, И. Иванова-2019
2. Laurent Castera & Henry Lik Yuen Chan (EASL), Marco Arrese (ALEH), EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis, European Association for the Study of the Liver , Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado, 9 April 2015, Journal of Hepatology 2015 vol. 63 j 237–264L.
3. Castera, Vergniol J, Foucher J, Le Bail B, Chanteloup E, Haaser M, Darriet M, Couzigou P, De Lédinghen V., Prospective Comparison of Transient Elastography, Fibrotest, APRI, and Liver Biopsy for the Assessment of Fibrosis in Chronic Hepatitis C, GASTROENTEROLOGY 2005;128:343–350, doi:10.1053/j.gastro.2004.11.018
4. Castera L, Bernard PH, Le Bail B et al. Transient elastography and biomarkers for liver fibrosis assessment and follow-up of inactive hepatitis B carriers. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 455–465
5. Jean-Michel Pawlotsky; EASL governing board representative: Francesco Negro; Panel members: Alessio Aghemo, Marina Berenguer, Olav Dalgard, Geoffrey Dusheiko, Fiona Marra, Massimo Puoti, Heiner Wedemeyer. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018)American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD, HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C)
6. Jerome Boursier,1,2Jean-Pierre Zarski,3,4Victor de Ledinghen,5,6Marie-Christine Rousselet,2,7Nathalie Sturm,8Brigitte Lebail,9Isabelle Fouchard-Hubert,1,2Yves Gallois,2,10Federic Oberti,1,2Sandrine Bertrais,2and Paul Cale`s1,2 Multicentric Group from ANRS/HC/EP23 FIBROSTAR Studies
