Брой 5/2021
Дoц. д-р Л. Владимирова-Китова
Клиника по кардиология, Медицински факултет, Медицински университет – Пловдив Университетска болница „Свети Георги“ – Пловдив
Pitavastatin е най-новият член на семейството на инхибиторите на HMG-CoA редуктаза и е одобрен като допълнителна терапия към диетата за намаляване на повишени нива на общ холестерол, холестерол с ниска плътност (LDL), аполипопротеин-B и триглицериди и за повишаване нивата на липопротеин с висока плътност (HDL-C) холестерол при пациенти с първична хиперлипидемия или смесена дислипидемия. (1-3) В клинични изпитвания Pitavastatin мощно и последователно намалява серумните нива на общия, LDL и не-HDL холестерола и триглицеридите при пациенти с първична хиперхолестеролемия, при които диетата и други нефармакологични мерки са неадекватни. Прави впечатление много изразения ефект върху нивата на HDL-C и респективно върху non-HDL-C. (4-9)
Увеличението на нивата на HDL със статини е свързано с клинична полза. Изключение от това правило е atorvastatin. Максималният ефект върху HDL-C в лицето на Rosuvastatin се повишава най-много до 10%. Сега ще имаме възможност вече да използваме в България и новия статин – Pitavastatin. Неговият ефект върху HDL-C го прави различен, спрямо другите статини.
Pitavastatin е синтетичен липофилен статин с уникална структура (фиг. 2), в сравнение с други статини, който определя повишена перорална абсорбция. Освен това, P-гликопротеиновият транспортер не играе основна роля в отделянето на Pitavastatin, като Pitavastatin не инхибира активността на P-гликопротеините, поради което е малко вероятно нивата на Pitavastatin в плазмата да бъдат повлияни от едновременната употреба на P-гликопротеинови инхибитори (10). Pitavastatin обаче може да взаимодейства с други транспортни системи, като органиканиона, транспортиращ полипептид OATP1B1, отговорен за поемането му в хепатоцитите (11). Това предполага, че той може да взаимодейства с различни лекарства чрез тези транспортери. Наличните данни от клинични проучвания и постмаркетингово наблюдение предполагат, че едновременното прилагане на Pitavastatin с други лекарства е свързано с ниска честота на нежелани събития в резултат на взаимодействия с други лекарства (20), в съгласие с данните, получени при здрави доброволци (12), посочвайки това лекарство като полезно за лечение на високорискови пациенти, които получават съпътстваща терапия.
Няколко клинични проучвания предполагат възможността терапията със статин да увеличи риска от развитие на диабет тип 2 (13-14). В този контекст Pitavastatin изглежда има неутрален и евентуално благоприятен ефект върху глюкозната хомеостаза, тъй като не е свързан със значителни промени в плазмената глюкоза на гладно, гликирания хемоглобин, инсулина или индекса за оценка на модела на хомеостазата (15-16). Последен метаанализ на 15 рандомизирани контролирани клинични проучвания съобщава, че терапията с Pitavastatin не е свързана с повишена кръвна захар на гладно, HbA1c или нововъзникващ диабет при пациенти без диабет (17). Повечето проучвания (11 от 15), включени в този мета-анализ, са имали кратко проследяване (12 седмици), докато е известно, че времето на излагане на статини може да повлияе на риска да има аномалии, свързани с глюкозата; обаче не са наблюдавани значителни разлики между краткосрочни и по-дългосрочни (32-120 седмици) лечения (17).
Всъщност проучването CAPITAIN, проведено при здрави с метаболитен синдром, показва, че 6-месечното лечение с най-високата налична доза Pitavastatin (4 mg/ден) не променя значително параметрите, свързани с метаболизма на глюкозата или инсулина (15) и субанализа на проучването LIVES показва значително намаляване с 0,28% (p <0,001) на HbA1c при пациенти с диабет, лекувани с Pitavastatin в продължение на 104 седмици. Тези резултати изглежда показват, че диабетогенният ефект на статините не е класов ефект и че Pitavastatinът може да бъде особено полезен при пациенти с риск от развитие на диабет, като тези с метаболитен синдром. Проучването J-PREDICT (Японско проучване за превенция на диабет от Pitavastatin при пациенти с нарушена глюкозна толерантност) е създадено специално за справяне с това, тъй като оценява кумулативната честота на новопоявили се диабети при пациенти с нарушен глюкозен толеранс, лекувани с Pitavastatin 1-2 mg/ден в комбинация с промяна на начина на живот за 5 години (NCT00301392). Данните показват по-ниска честота на диабет в групата на Pitavastatin в сравнение с единствената група за промяна на начина на живот (18). Pitavastatin е единственият статин, способен да повиши плазмените нива на адипонектин, протеин, притежаващ антиатеросклеротични, противовъзпалителни и антидиабетогенни свойства, което може да обясни, поне отчасти, неутралния или дори благоприятен ефект на метаболизма на Pitavastatin върху глюкозата (19), въпреки че други механизми не могат да бъдат изключени. Тези открития предполагат, че Pitavastatin може да бъде полезен за лечение за пациенти с диабет тип 2 или с риск от развитие на диабет.
Клинични ефекти на Pitavastatin с фокус върху HDL-C
Няколко клинични проучвания демонстрират способността на Pitavastatin да подобрява липидния профил при пациенти с първична хиперхолестеролемия или комбинирана дислипидемия, с ефективност, сравнима или дори по-добра от тази на други статини, включително Atorvastatin, Simvastatin или Pravastatin (20-23). Въпреки че статините обикновено имат само умерен и променлив ефект върху HDL-C, Pitavastatin има уникални фармакологични характеристики, които водят до клинично значимо възпроизводимо повишаване на нивата на HDL-C (5,22). Такъв ефект може да бъде особено подходящ при някои групи пациенти, като тези с диабет тип 2 или метаболитен синдром, тъй като те обикновено имат ниски нива на HDL-C в допълнение към високите нива на LDL-C и триглицериди. Проучването J-LIT всъщност показва, че повишението с 0,26 mmol / L на нивата на HDL-C се трансформира в 34,9% намаляване на риска от коронарни събития при пациенти с двете хиперхолестеролемия и диабет тип 2 (24). Клиничните проучвания също показват, че повишаването на нивата на HDL-C от статини значително намалява прогресията на атеросклероза и намалява както сърдечносъдовия, така и цереброваскуларния риск независимо от нивата на LDL-C (20,25-27)
Възможни механизми на индуцираните от Pitavastatin ефекти върху HDL-C
Циркулиращите нива на HDL-C се определят от баланса между производството и катаболизма. Един механизъм, чрез който Pitavastatin повишава нивата на HDL-C, е чрез индуциране на производството и секрецията на чернодробни apoA-I. Тази индукция е по-силно изразена с Pitavastatin, отколкото с други статини (Simvastatin или Atorvastatin). Pitavastatin също увеличава експресията на ABCA1, тъй като ABCA1 играе ключова роля в липидирането на апоА-I за генериране на HDL частици и в защитата на apoA-I от катаболизма. Индукцията му от Pitavastatin може да допринесе за повишената секреция на чернодробния апоА-I. Индукцията на апоА-I от Pitavastatin е свързана с инхибирането на пътя на синтеза на холестерол, както се предполага от инхибиторния ефект на добавянето на мевалонат Pitavastatin инхибира HMG-CoA редуктазата 3 и 6 пъти по-ефективно от Simvastatin и Atorvastatin, което може да обясни по-голямото увеличаване на апоА-1 секрецията в сравнение с другите два статина. Освен това Pitavastatin повишава експресията на рецептор за отстраняване на макрофаги клас В тип I (SR-BI), HDL рецептор, участващ в обратния процес на транспортиране на холестерол, което води до повишено свързване на HDL и макрофаги и засилено изтичане на свободен холестерол към HDL и поемане на холестерилов естер/HDL от клетките (28).
Друг механизъм, чрез който Pitavastatin повишава нивата на HDL-C, е чрез инхибиране на ендотелната липаза (EL). Ендотелната липаза, чиято експресия се повишава от възпалителни стимули,, е отрицателен регулатор на HDL-C нивата. Всъщност като хидролизира фосфолипидите, ендотелната липаза дестабилизира HDL-частиците, като по този начин води до засилен катаболизъм. (29) EL инхибирането повишава както нивата на HDL-C, така и качеството на HDL-частиците, тъй като генерира HDL-C, притежаващ увеличени противовъзпалителни, антиоксидантни и холестеролефлуксиращи свойства. Pitavastatin потиска базалната и индуцирана от цитокини експресия на ендотелни клетки, култивирани с и ендотелна липаза, като намалява експресията на същата в аортата и черния дроб на мишки. Освен това Pitavastatin намалява плазмените нива на ендотелната липаза при пациенти с хиперхолестеролемия с 14%, повишава нивата на HDL-C с 11% и размера на HDL частиците с 12% поради увеличаване съдържанието на фосфолипиди, ефект, който е независим от промените в плазмените LDL-C нива. Това предполага, че Pitavastatin не само увеличава количеството HDL-C, но може също така да подобри качеството и по този начин функцията на HDL-C.
Всъщност пациентите с дислипидемия, лекувани с Pitavastatin в продължение на 4 седмици, показват значително увеличение на нивата на HDL-C в сравнение с изходните нива, както и нивата на HDL-фосфолипиди; след това броят на големите HDL частици се увеличава след лечение с Pitavastatin. Лечението с Pitavastatin също води до повишен капацитет на изтичане на холестерол на изолиран HDL и в повишена активност на антиоксидантния HDL-асоцииран ензим параоксоназа-1 (PON-1). Наблюденията показват, че Pitavastatin повишава нивата на HDL-C, но също така увеличава антиатерогенните свойства на HDL-частиците. Някои проучвания също са оценили ефекта от лечението с Pitavastatin върху HDL субфракциите. Пациентите с хиперхолестеролемия, лекувани с 2 mg/ден Pitavastatin, показват 6% увеличение на нивата на HDL-C след 4 седмици и 9% нива на HDL2-C (30). Preb1-HDL е основният акцептор на холестерол по време на началния етап на транспортиране на обратен холестерол и по този начин неговата плазмена концентрация е определяща.
Другият път за увеличаване на експресията на ApoA-I и ABCA1 е адипонектинът. Адипонектинът е фактор, получен от адипоцити, с антидиабетно, противовъзпалително и антиатерогенно действие. Плазмените му нива са ниски при лица с метаболитен синдром. Последните изследвания показват, че адипонектинът насърчава HDL неогенезата чрез производството на ApoA-I и увеличава експресията на ABCA1. Pitavastatin повишава плазмените нива на адипонектин при пациенти с диабет с хиперлипидемия. Pitavastatin може да подобри функцията на HDL чрез индуциране на хиперадипонектинемия при диабет тип 2 и метаболитен синдром.
Сравнение между Pitavastatin и други статини
Pitavastatin увеличава нивата на HDL-C в най-голяма степен в сравнение с останалите статини. Данните от проучване при пациенти с високи изходни нива на LDL-C и глюкозен интолеранс получават Pitavastatin (2 mg/ден) или Atorvastatin (10 mg/ден) и проследяват в продължение на 52 седмици (13). Pitavastatin повишава HDL-C и apoA-I повече спрямо Atorvastatin (разлика в % промяна, pitavastatin Atorvastatin:(4).
Този ефект на Pitavastatin върху HDL-C и Аполипопротеин-А1 се задържа за дълъг период от време. Всяка молекула статин е представена с повече от една крива, поради включване на данни от различни проучвания. (5)
С Pitavastatin се постига по-голямо увеличение на нивата на HDL-C и Апо А-1 в сравнение с Atorvastatin. Установен e по-силeн ефект на повишаване на HDL-C с Pitavastatin в сравнение с Atorvastatin за дълъг период от време 52 седмици при лечение с Pitavastatin 2 mg/d спрямо Atorvastatin 10 mg/d, като и двете лечения се торелират добре.
Подобни наблюдения са докладвани в проучването COMPACT-CAD, при което пациенти със стабилна коронарна артериална болест, хиперхолестеролемия и ниски нива на HDL-C (<50 mg / ml) са лекувани с Pitavastatin 2-4 mg/ден или Atorvastatin 10-20 mg/ден в продължение на 30 месеца. Въпреки подобни намаления на нивата на LDL-C, процентните промени в нивата на HDL-C са значително по-големи при Pitavastatin, отколкото при Atorvastatin, с подобни резултати в нивата на ApoA-I. Противно на наблюдаваното с Atorvastatin, повишаването на нивата на HDL-C, индуцирано от Pitavastatin, е прогресивно и продължително през периода на проследяване (61). В сравнение с Pravastatin, при пациенти с първична хиперхолестеролемия или комбинирана дислипидемия, и двете лечения значително (p <0,001) повишават HDL-C (Pitavastatin 4 mg: ~ 6,3%, Pravastatin 40 mg~ 5,2%) след 12 седмици без разлика между двата статина. Едно възможно обяснение за тези несъгласни открития може да бъде свързано с времето на лечението: всъщност в проучването на Kurogi и съавт. разликата между Pitavastatin и Atorvastatin в нивата на HDL-C започва да става очевидна след 12-месечно лечение и е значително различна на 30 месец. Това може да предполага, че поради прогресивното и непрекъснато увеличаване на HDL-C след лечение с Pitavastatin се налага продължителна терапия с Pitavastatin, за да се наблюдава специфичния ефект върху нивата на HDL-C.
Проучването за ефективност и безопасност на LIVALO (LIVES Study) последва хиперхолестеролемични пациенти, лекувани с Pitavastatin в продължение на 2 години, показващи значително увеличение от 7,5% (p <0,05) на нивата на HDL-C, с 24,9% (p <0,001) увеличение в подгрупата с ниски изходни нива на HDL-C (<40 mg / dL) (5). За разлика от LDL-C нива, които показват драматичен спад след 12 седмици, след това остават постоянно ниски, нивата на HDL-C постепенно и непрекъснато се увеличават в хода на последващия период (5). Въпреки че петте пациенти със статини нямат най-голямо увеличение, значително повишение на нивата на HDL-C се наблюдава и при пациенти, които са приемали лекарства за понижаване на холестерола, различни от Pitavastatin, с повишаване на последващото превключване от Atorvastatin или Rosuvastatin към Pitavastatin и намаляване на пациентите, преминали от Pitavastatin към Atorvastatin, като по този начин потвърждават наблюденията от предишни проучвания (5).
Разширението LIVES Study, което проследява пациентите в продължение на допълнителни 3 години, потвърждава 5,7% увеличение на HDL-C в цялата изследвана популация, с по-голямо увеличение на подгрупите пациенти, като тези с ниски изходни нива на HDL-C (<40 mg, както и при тези с нисък HDL-C, свързан или с диабет, или с анамнеза за исхемична болест на сърцето. Интересното е, че кривите на KaplaneMeier показват, че кумулативната честота на общите (сърдечносъдови, мозъчносъдови) събития е била по-висока при пациенти, постигнали само цели за лечение с LDL-C или HDL-C в сравнение с тези, които са постигнали и двете цели на лечението (67).
Проучването CIRCLE показва, че Pitavastatin и Atorvastatin по-ефективно намаляват нивата на LDL-C при пациенти, подложени на перкутанна коронарна интервенция в сравнение с Pravastatin, като нарастването на HDL-C е много по-високо при Pitavastatin, отколкото при останалите статини, а честотата на големите нежелани сърдечни събития е значително по-ниска в групата на Pitavastatin, отколкото в останалите групи (8,3% с Pitavastatin, 19,3% с Atorvastatin, 27,2% с Pravastatin и 35,1% в групата на плацебо). Анализът, базиран на изходните стойности на HDL-C, разкрива, че въпреки подобно намаляване на нивата на LDL-C, само пациентите с изходни нива на HDL-C 45 mg/dL са имали повишаване на нивата на HDL-C и че Pitavastatin е най-ефективният статин за тази цел Честотата на сърдечните събития в различните групи отразява това откритие, тъй като са пациенти с изходни нива на HDL-C 45 mg/dL, лекувани с Pitavastatin, с най-ниска честота на големи неблагоприятни сърдечносъдови събития. Това откритие предполага, че терапевтичната интервенция, фокусирана както върху LDL-C, така и върху HDL-C нива, може да бъде от полза и че Pitavastatin може да играе специална роля, особено при пациенти с ниски изходни нива на HDL-C.
Pitavastatin оказва редица благоприятни ефекти върху пациенти с риск от сърдечносъдови инциденти, независимо от понижаването на липидите. В проучването JAPAN-ACS (Японска оценка на Pitavastatin и Atorvastatin при остър коронарен синдром), Pitavastatin не отстъпва на Atorvastatin при намаляване обема на плаката при пациенти с остър коронарен синдром, подложени на перкутанна коронарна интервенция.
Pitavastatin подобрява функцията на HDL в допълнение към повишаването на серумното ниво на HDL-C. Един важен предполагаем клиничен индекс на капацитета на изтичане на холестерол чрез HDL от атероматозна плака е индексът PH (индекс на коронарна плака/ΔHDL-C). Между различните проучвания със различни статини е установено, че най-добрият индекс на регресия на коронарните плаки, приписван на повишаване на HDL-холестерола (PH индекс), е при лечение с Pitavastatin в сравнение с останалите 4 статина (Atorvastatin, Pravastatin, Simvastatin, Rosuvastatin). На фигура 7 се вижда, че Pitavastatin превъзхожда многократно другите четири статина по отношение процента на промяна на плаковия обем/процента на промяна на нивата на HDL-C.
В проучването REAL-CAD при пациенти със стабилна стенокардия се доказва значимостта на дозозависимия ефект на Pitavastatin в доза 1 и 4 мг в редуциране на сърдечносъдовите събития. Високите дози (4 mg/d) в сравнение с ниските дози (1 mg/d) терапия с Pitavastatin значително намаляват сърдечносъдовите събития при японски пациенти със стабилна коронарна артериална болест. (31)
Дългосрочните проучвания показват, че полезните ефекти на Pitavastatin се запазват до 2 години. Допълнителни полезни ефекти, включително благоприятни ефекти върху размера и състава на атеросклеротичните плаки, подобрения в сърдечносъдовата функция и подобрения в маркерите на възпалението, оксидативния стрес и бъбречната функция, са демонстрирани в редица малки проучвания. Pitavastatin обикновено се понася добре при пациенти с хиперлипидемия с или без диабет тип 2, като най-честите нежелани събития, свързани с лечението, са мускулно-скелетни или стомашно-чревни. Повишаване на плазмените нива на креатинкиназа се наблюдава при <5% от получателите на Pitavastatin и честотата на миопатия или рабдомиолиза е изключително ниска.
В обобщение, Pitavastatin, последното допълнение към семейството на статините, има мощни и постоянни във времето благоприятни ефекти върху липидите, понася се добре и има благоприятен фармакокинетичен профил. Комбинацията от мощно намаляване на нивата на общия и LDL-C и повишаване на нивата на HDL-C предполага, че Pitavastatin може да доведе до значителни сърдечносъдови ползи. Допълнителните ефекти върху обратния холестеролов транспорт чрез умерено модулиране на нивата на HDL-C го правят различния статин.
Литература
1.da Silva PM. Are all statins the same? Focus on the efficacy and tolerability of pitavastatin. Review. Am J Cardiovasc Drugs. 2011;11(2):93-107. doi: 10.2165/11591190-000000000-00000.PMID: 21446776
2.Pirillo, A.L. Catapano Pitavastatin and HDL: Effects on plasma levels and function(s) Atherosclerosis Supplements 27; 2017; e1-e9.
3.Saito Y. Pitavastatin: an overview. Atheroscler Suppl. 2011;12(3):271-6.
4. Yamashita S et al. Molecular mechanisms of HDL-cholesterol elevation by statins and its effects on HDL functions. J Atheroscler Thromb 2010; 17: 436-451.
5. J. Sasaki, Y. Ikeda, T. Kuribayashi, et al. A 52-week, randomized, open-label, parallel-group comparison of the tolerability and effects of pitavastatin and atorvastatin on high-density lipoprotein cholesterol levels and glucose metabolism in Japanese patients with elevated levels of low-density lipoprotein cholesterol and glucose intolerance Clin Ther, 30 (2008), 1089-1101.
6. 1Y. Mukhtar, J. Reid, J.P. Reckless Pitavastatin Int J Clin Pract, 59 (2005), 239-52
7.T. Teramoto The clinical impact of pitavastatin: comparative studies with other statins on LDL-C and HDL-C Expert Opin Pharmacother, 13 (2012), pp. 859-865
8.H. Fujino, T. Saito, Y. Tsunenari, et al. Metabolic properties of the acid and lactone forms of HMG-CoA reductase inhibitors Xenobiotica, 34 (2004),961-971
9. M. Gosho, M. Tanahashi, N. Hounslow, et al. Pitavastatin therapy in polymedicated patients is associated with a low risk of drug-drug interactions: analysis of real-world and phase 3 clinical trial data Int J Clin Pharmacol Ther, 53 (2015), 635-646
10. K. Kajinami, N. Takekoshi, Y. Saito Pitavastatin: efficacy and safety profiles of a novel synthetic HMG-CoA reductase inhibitor Cardiovasc Drug Rev, 21 (2003), 199-215
11.M. Hirano, K. Maeda, Y. Shitara, et al. Contribution of OATP2 (OATP1B1) and OATP8 (OATP1B3) to the hepatic uptake of pitavastatin in humans J Pharmacol Exp Ther, 311 (2004), 139-146.
12. S. Nakagawa, M. Gosho, Y. Inazu, et al. Pitavastatin concentrations are not increased by CYP3A4 inhibitor itraconazole in healthy subjects Clin Pharmacol Drug Dev, 2 (2013), 195-200.
13.N. Sattar, D. Preiss, H.M. Murray, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Lancet, 375 (2010),735-742.
14.D. Preiss, S.R. Seshasai, P. Welsh, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis JAMA, 305 (2011), 2556-2564.
15. M.J. Chapman, A. Orsoni, P. Robillard, et al. Effect of high-dose pitavastatin on glucose homeostasis in patients at elevated risk of new-onset diabetes: insights from the CAPITAIN and PREVAIL-US studies Curr Med Res Opin, 30 (2014), 775-784.
16.K. Yokote, Y. Saito Influence of statins on glucose tolerance in patients with type 2 diabetes mellitus: subanalysis of the collaborative study on hypercholesterolemia drug intervention and their benefits for atherosclerosis prevention (CHIBA study) J Atheroscler Thromb, 16 (2009), 297-298.
17. A.J. Vallejo-Vaz, S.R. Kondapally Seshasai, K. Kurogi, et al. Effect of pitavastatin on glucose, HbA1c and incident diabetes: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials in individuals without diabetes Atherosclerosis, 241 (2015),409-418.
18.M. Odawara, T. Yamazaki, J. Kishimoto, et al. Effect of pitavastatin on the incidence of diabetes in Japanese individuals with impaired glucose tolerance Diabetologia, 56 (2013), S59.
19.L. Arnaboldi, A. Corsini Could changes in adiponectin drive the effect of statins on the risk of new-onset diabetes? The case of pitavastatin Atheroscler Suppl, 16 (2015),1-27.
20.S.J. Nicholls, E.M. Tuzcu, I. Sipahi, et al. Statins, high-density lipoprotein cholesterol, and regression of coronary atherosclerosis Jama, 297,2007,499-508.
21. J. Gumprecht, M. Gosho, D. Budinski, et al. Comparative long-term efficacy and tolerability of pitavastatin 4 mg and atorvastatin 20-40 mg in patients with type 2 diabetes mellitus and combined (mixed) dyslipidaemia Diabetes Obes Metab, 13 (2011), 1047-1055.
22.L. Ose, D. Budinski, N. Hounslow, et al. Long-term treatment with pitavastatin is effective and well tolerated by patients with primary hypercholesterolemia or combined dyslipidemia Atherosclerosis,210;2010,202-8.
23. S. Stender, D. Budinski, M. Gosho, et al. Pitavastatin shows greater lipid-lowering efficacy over 12 weeks than pravastatin in elderly patients with primary hypercholesterolaemia or combined (mixed) dyslipidaemia Eur J Prev Cardiol, 20 (2013), 40-53.
24. S. Oikawa, T. Kita, H. Mabuchi, et al. Risk of coronary events in Japanese patients with both hypercholesterolemia and type 2 diabetes mellitus on low-dose simvastatin therapy: implication from Japan Lipid Intervention Trial (J-LIT) Atherosclerosis, 191 (2007), 440-446.
25. T. Teramoto Pitavastatin: clinical effects from the LIVES Study Atheroscler Suppl, 12 (2011), 285-288.
26. K. Kishida, T. Funahashi, I. Shimomura Importance of assessing the effect of statins on the function of high- density lipoproteins on coronary plaque Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets, 12 (2012), 28-34.
27. Barter PJ, G. Brandrup-Wognsen, M.K. Palmer, et al. Effect of statins on HDL-C: a complex process unrelated to changes in LDL-C: analysis of the VOYAGER Database J Lipid Res, 51 (2010), 1546-1553.
28. Han J, M. Parsons, X. Zhou, et al. Functional interplay between the macrophage scavenger receptor class B type I and pitavastatin (NK-104) Circulation, 110 (2004), pp. 3472-3479.
29. Annema W, U.J. Tietge Role of hepatic lipase and endothelial lipase in high-density lipoprotein-mediated reverse cholesterol transport Curr Atheroscler Rep, 13 (2011), 257-265.
30. Kawano M, S. Nagasaka, H. Yagyu, et al. Pitavastatin decreases plasma prebeta1-HDL concentration and might promote its disappearance rate in hypercholesterolemic patients J Atheroscler Thromb, 15 (2008), 41-46.
31. Taguchi I. High-Dose Versus Low-Dose Pitavastatin in Japanese Patients With Stable Coronary Artery Disease (Real-CAD). Circulation 2018;137:1997–2009.
