Брой 8/2021
Д-р В. Михнева, Д-р И. Богомилов, Проф. д-р И. Даскалова
Клиника „Ендокринология и болести на обмяната“, ВМА – София
Катедра „Фармакология и токсикология“,Медицински университет – София
Резюме:
Преддиабетното състояние (преддиабет) представлява повишаване на плазмената глюкозни нива над нормалния диапазон, но под този приет за клинично за захарен диабет (ЗД). Преддиабетът може да бъде идентифициран или като нарушена гликемия на гладно (НГГ) или като нарушен глюкозен толеранс (НГТ), открит в хода на орален глюкозо-толерантен тест (ОГТТ). Както НГГ, така и НГТ са рискови фактори за развитие захарен диабет тип 2 (ЗД тип 2), а рискът е още по-голям, когато НГГ и НГТ се регистрират заедно. Преддиабетът е често част от метаболитния синдром, като и двете състояния от своя страна са тясно свързани със затлъстяването. Механизмите, при които затлъстяването предразполага към преддиабет и метаболитен синдром, не са напълно изяснени, но вероятно имат общо с нарушението на метаболизма на въглехидратите и мазнините. Инсулиновата резистентност е често срещан фактор, като системното възпаление, породено от затлъстяване, също трябва да бъде спомената като възможна причина.
Преддиабетът има незначително въздействие върху микросъдовите заболявания; глюкозо-понижаващите лекарства могат да забавят развитието на ЗД тип 2 , но дали в дългосрочен план лекарственият подход ще забави развитието на микроваскуларно заболяване е спорен въпрос. Към днешна дата са оскъдни данните за оценка на лекарственият подход за профилактика на микроваскуларни заболявания, когато говорим за развит ЗД тип 2 след преддиабетно състояние. Преддиабетът носи известна прогностична стойност за развитие на макросъдова болест, но по-голямата част от тази асоциация изглежда се медиира от наличния метаболитен синдром. По тази причина предпочитаният клиничен подход към сърдечносъдовата профилактика е да се лекуват всички метаболитни рискови фактори поотделно. Както за преддиабета, така и за метаболитния синдром, първо средство на избор при лечение е промяната в начина на живот – намаляването на телесното теглото и повишаване на физическата активност.
ЗД тип 2 е заболяване, което през последните години се разпространяване в световен мащаб с пандемичен характер. Според данни на Международната диабетна федерация (IDF) през 2019 г. в световен мащаб болните от ЗД тип 2 са над 462 милиона, като до 2045 г. поне 700 милиона хора по света ще страдат от ЗД тип2 [1].Тенденцията за разпространението на ЗД тип 2 в световен мащаб показва, че ако до преди 10-20 години, това е било заболяване по-често срещано в развитите стани, то в следващите десетилетия, броя на болни от ЗД тип 2 в страните от Африка ще зарасте с 143%, а в Близкия изток с 96%[1]. Поради многото усложнения и високите разходи за лечение на ЗД тип 2, неговата профилактика изискват засилено внимание от страна на здравните власти. Едни от водещите усложнения на ЗД тип 2, за който се отделят и най-много финансови средства са сърдечносъдови заболявания (ССЗ) – както микро-съдови заболявания, така и макро-съдови заболявания. От своя страна водещ рисков фактор за развитие на ЗД тип 2 е състояние наречено преддиабет.
Предразположението на пациентите с преддиабет за развитие на ЗД тип 2, прави преддиабетът потенциален рисков фактор и за ССЗ. Освен това, ЗД тип 2, често се свързва с други рискови фактори за ССЗ, които взети заедно описват характерната констелация за метаболитен синдром. Метаболитният синдром представлява комплекс от взаимно свързани рискови фактори за развитие на захарен диабет и сърдечносъдови заболявания. Тези рискови фактори включват дисгликемия, дислипидемия, артериална хипертония и висцерален тип затлъстяване. Последната ревизия на критериите за метаболитен синдрим е от 2010, като критериите включват: 1. повишена обиколка на талията – за мъже ≥ 94 cm, за жени ≥ 80 cm 2.повишени нива на триглицеридитенад ≥ 1.7 mmol/l или прием на медикаменти за повишени триглицериди; 3. намалени нива на HDL-холестерола – по-малко от 1.0 mmol/l за мъже, по-малко от 1.3mmol/l за жени или прием на медикаменти за намалено ниво на HDL-холестерола; 4.повишено артериално налягане – систолно ≥ 130 mmHg и/или диастолно ≥ 85 mmHg,или прием на антихипертензивни медикаменти при анамнеза за хипертония; 5. повишена плазмена глюкоза на гладно ≥ 5.6 mmol/l или прием на медикаменти захипергликемия. Изисква наличието на поне 3 от горепосочените критерии за да се приеме наличие на метаболитен синдром. [2]
Продължаващ е дебатът дали преддиабетът заслужава насочена идентификация и клинична намеса [3]. Преддиабетът обикновено се дефинира или чрез повишаване на нивата на плазмената глюкоза на гладно или след нахранване. Повишението на гликирания хемоглобин (HbA1c), който показва усреднено стойностите на плазмената глюкоза през последните няколко месеца, също може да бъде белег за преддиабетно състояние. Тази статия ще направи преглед на патогенезата и диагностичните критерии за преддиабет, тяхната връзка с метаболитния синдром, и с макро- и микроваскуларни заболявания и потенциални стратегии за лечение и превенция.
Какво представлява предварителният диабет?
Алберти [4] използва за първи път термина преддиабет за да обозначаване на аномалии на бременността (напр. новородени с високо телесно тегло при раждане, хидрамнион) или силна фамилна анамнеза за ЗД тип 2. През 1980 г. Световната здравна организация (СЗО) [5] отхвърля термина, защото много лица с гранични нива на кръвната захар (КЗ) не развиват ЗД. През 2005 г. Американската диабетна асоциация (AДA) въведе отново термина преддиабет, за да обозначи нарушения глюкозен толеранс (НГТ) и нарушена гликемия на гладно (НГГ), но не и други рискови фактори за развитието на ЗД тип 2[6]. През 2008 г. специалната създадена група към СЗО, отново отхвърли този термин и [7] вместо това предложи „междинна хипергликемия“ като термин за обозначаване НГТ и НГГ. Въпреки това AДА продължава да използва термина преддиабет, като с него описва НГТ, НГГ, а от няколко години и стойности на HbA1c от 5,7% до 6,4% [8].
Всяко налично определение за преддиабет, до този момент е ограничено до определянето на НГТ и/или НГГ, но не включва други рискови фактори за диабет, като например фамилна анамнеза за ЗД тип 2 или метаболитен синдром. Други несъвършенство при дефиницията на термина преддиабет е, че мнозина пациенти с НГГ или НГТ няма никога да развият ЗД тип 2. Поради тази причина може е разумно да се обмисли да се използва друг термини за този група пациенти. По тази причина СЗО предлага при такъв тип пациенти да се използва термина „междинна хипергликемия“, въпреки, че този термин не е широко приет след медицинските специалисти и не придобива гражданственост в световен мащаб. [7]. Друго възможно име е „граничен диабет “, но този термин в момента не се използва и няма конкретна дефиниция, която да го определя. В настоящия обзор терминът преддиабет ще се използва през цялото време, но с уговорката, че не е общоприето и невинаги е сигурна индикация за развитие на ЗД тип 2.
Преддиабет като междинна хипергликемия
Дефиницията на АДА за преддиабет до голяма степен се препокрива с тази на СЗО за междинна хипергликемия. Преди няколко години обаче към своята дефиниция за преддиабет АДА добави и HbA1c, като критерий, който дефинира преддиабет, за разлика от СЗО, където HbA1c не се идентифицира като стойност, което може да определи междинната хипергликемия Трите критерия, които дава АДА, за дефиниране на преддиабет, могат да се разглеждат заедно, защото имат обща патогенеза и клинично значение.
Патогенеза на междинната хипергликемия
При повече пациенти със ЗД тип 2, водещи са две патофизиологични нарушения, свързани с метаболизма, а именно – инсулинова резистентност и намалена инсулиновата секреция. Повишените нивата на КЗ в междинния диапазон е следствие предвид много намалената секреция на инсулин от бета-клетки на панкреаса. Намалената секреция на инсулин може да е резултат или от бета-клетъчна загуба, или на бета-клетъчната дисфункция, като и двете нарушения биха довели до ЗД тип 2 [9,10]. Подобни патофизиологични дефекти в бета клетката, присекрецията на инсулин, характеризират и преддиабетното състояние, като това е водещият патофизиологичен механизъм при НГГ [11].
Нарушен глюкозен толеранс
Нормални плазмени нива на глюкозата на гладно, според АДА и при използваните в момента критерии за метаболитен синдром е 100 mg/dl (5.6 mmol / l), а 2 часа след прием на 75 гр глюкоза, по време на орален глюкозо-толерантен тест (ОГТТ) е 140 mg/dl (7,8 mmol / l). НГТ се определя като междинно ниво на постпрандиална КЗ на 2 час от ОГТТ между 140 до 199 mg/dl (7,8 до 11,0 mmol/l). Според последните данни от проучването NHANES (National Health andNutritionExaminationSurvey) [13], общото разпространение на НГТsred сред възрастното население в САЩ над 20-годишна възраст, е 13,8%.
Разпространението нараства прогресивно с възрастта. В европейското проучване DECODE (DiabetesEpidemiology: CollaborativeAnalysisofDiagnosticCriteriainEurope), НГТ нарасна от 2,9%,при мъже от 30- до 39-годишна възраст, до 15,1% при 70- до 79-годишните мъже [14]. Като недостатък на метода за дефиниране на НГТ е необходимостта от извършване на ОГТТ, които изисква време и подготвен персонал, които правилно да извърши изследването. Въпреки това, НГТe относително силен предиктор за развитие на ЗД тип 2[15]. Преобладаващото метаболитно нарушение тук е инсулиновата резистентност при налична хиперинуслинемия, която може да се прояви заедно с налична на бета-клетъчна дисфункция и да е комбинирана с НГГ[11]. В проучването DPP (Diabetes Prevention Program) се вижда, че при хора с НГТ честота за развитие на ЗД тип 2,на годишна база е около 10%[15,17].
Нарушена гликемия на гладно
НГГе въведена като термин отАДА през 1997 г. за класифициране нива на КЗ на гладно от 110 до 125 mg/dl (6,1 до 7,0 mmol/l) [18]. По тези критерии, изчислено разпространение на НГГ в САЩ, при възрастни над 20-годишнa възраст, е приблизително 6,9% [19]. През 2003 г. AДА промени критериите за НГГ, като ниво на КЗ на гладно от 100 до 125 mg / dl (5,6 ммол/л до 7,0 ммол/л) [20]. Причината за промяната на дефиницията е поради няколко факта. Първо, нивата на КЗ от 100 до 110 mg/dl (5,6 ммоло/л до 6,1 ммол/л) носят по-висок риск от развитие на ЗД тип 2, в сравнение с нормогликемията. Второ, след анализ на няколко големи проспективни проучвания е установено, че 5,6 ммол/л (100 mg/dl) е прагово ниво на КЗ на гладно, което има най-висока чувствителност и специфичност за бъдещо развитието на ЗД тип 2. Трето, след анализ от експертна комисия към АДА е преценено, че с намаляването на стойности на КЗ гладно до 5,6 ммол/л (100мг/дл) е по-точен прогностичен белег и за наличен НГТ.
Последното твърдение обаче не се оказа напълно правилно след по-обстоен анализ. Разпространение на НГГ в Съединените щати след понижаване на прага скача от 6,9% до 25,7%, което е двойно повече от 12,9%, който е процентът за пациенти с НГТ[13]. След промяната на критериите за НГГ, 57 милиона човека от възрастното население на САЩ (над 20 г.в.) са с това метаболитно нарушение [21]. При промяната на критерия за НГГ, сред възрастното население в Дания честота на НГГ нараства от 11,8% до 37,6% , а в Индия от 10,6% до 37,6% [7]. Има 2 основни критики към промяната на АДА в дефиницията на преддиабет, въз основа нивата на КЗ на гладно. Първо, голяма част от населението става обект на започване на медикаментозна терапия и второ, лица с нива на КЗ на гладно 100 до 110 mg/dl (5,6 ммол/л до 6,1 ммол/л) ще развият диабет с по-ниска честота отколкото тези с нива от 110 до 125 mg / dl (6,1 до 7,0 ммол/л) [7].
Комбиниран нарушена глюкозен толерантности нарушена гликемия на гладно
Една от причините АДА да предложи да понижи прага за НГГ е била да избегне необходимостта от провеждане на ОГТТ за диагностициране на НГТ. Тази цел обаче се оказва не напълно релевантна. От 1988 до 1994 г. сред възрастното население на САЩ на възраст от 40 до 74 години, 33,8% са имали НГГ, докато само 15,4% са имали НГТ [21]. Само за 6% от населението е имало НГТ, но не и НГГ. Този процент повдига въпроса дали има допълнителна диагностична стойност за извършването на ОГТТ изобщо. Въпреки това ОГТТ е златен стандарт за откриване на пациенти с т.нар „скрит диабет“ или за лица с много висок риск за развитие на диабет. Лица, които имат както НГТ, така и НГГ, плюс метаболитен синдром са изложени на по-голям риск за развитие на ЗД тип 2, отколкото тези със само НГТ или НГГ[17]. Такива хората са кандидати за по-агресивна терапия, целяща забавяне на началото на ЗД[16].
Хемоглобин А1с(HbA1c)
През 2009 г. експертна комисия към АДА, Международната диабетна федерация (IDF) и Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD)[22] препоръчват HbA1c да стане алтернатива на плазмената глюкоза за диагностициране на ЗД тип 2. Лесното и често измерване на HbA1c в рутината клинична практика, и нарастващите доказателства за връзката му с плазмената глюкоза са в основата на тази препоръка. Експертният комитет идентифицира няколко предимства при тестването на HbA1c в сравнение с измерванията на КЗ. HbA1c е добре стандартизиран тест; има по-малка биологична вариабилност; дава по-добра мярка за общата глюкозна експозиция и вероятния риск от дългосрочни усложнения; няма нужда от проба на гладно или извършаване на ОГТТ; повлияване се в минимална степен от наличните в момента на взимане на изследването условия (като емоционално състояние на пациентът, налична остра инфекция или други фактори, повишаващи инцидентно КЗ). Поради тези причини, изследването на HbA1c се превръща в стандартизиран метод при диагностиката и клиничното лечение на ЗД тип 2. За диагностициране на ЗД експертната комисията определя праг от 6,5%.
Дали обаче HbA1c може да се използва и за идентифициране на преддиабет? Експертната комисия към СЗО не препоръча използването му за тази цел, като се позова на липсата на достатъчно доказателства от проведени големи проспективни проучвания[7]. Експертната комисия към ADА/IDF/EASD не се ангажира с конкретен отговор на този въпрос, но пък дава ориентировъчен диапазон между 6% до 6,5%, които е може да бъде маркер за наличие преддиабет. AДA наскоро предложи за преддиабет да се считат стойности от 5,7% до 6,4% [8], което съответства на актуализираните данни на NHANES [23].
Друго проучване [24] предполага, че HbA1c може да намали необходимостта от провеждане на ОГТТ за идентифициране на преддиабет. Алтернативно на него проучване [25] обаче показа, че има значителни несъответствия между нивата на HbA1c и КЗ гладно; това предполага, че много лица ще бъдат погрешно диагностициране с преддиабет на основата на изследван HbA1c. Въпреки това, HbA1c е по-добър индикатор, за нивата на КЗ както на гладно, така и след нахранване, и може би е логично при пациенти със завишени нива на HbA1c между 6,0 % и 6,5%, да се извършава задължителен скрининг с ОГТТ. Ако преддиабетът се превърне във важна клинична категория и ако HbA1c се превърне в един основните скринингови методи за нарушена гликемия, неговото използване за идентифициране на лица с преддиабет ще трябва да бъде сериозно обмислено.
Преддиабет и метаболитен синдром
Повишеното ниво на КЗ е един от компонентите на настоящето консенсусно определение за метаболитния синдром [26,27]. Останалите критерии са абдоминално затлъстяване, повишено артериално налягане, повишени нива на триглицеридите и намалени нива на липопротеините с висока плътност (HDL-холестерол). Всеки 3 от тези 5 компонента определя диагнозата метаболитен синдром. Голям процент от хората с метаболитен синдром имат абдоминално затлъстяване, което определя и наличието на излишната мастна тъкан, която отделя различни мастни киселини и разнообразие от адипокини. Именно на това се дължи до голяма степен и повишения риск за развитие на ЗД тип 2 и ССЗ при тази група хора.[28] За да се прояви метаболитния синдром, при затлъстели хора, човек трябва да има и метаболитна податливост. Последното от своя страна се определя от различни детерминанти като напр. генетика, физическа активност и прием на някои лекарства. Много изследователи смятат, че инсулиновата резистентност е един от основните медиатори на повечето метаболитни рискови фактори, отговорни за развитието на метаболитен синдром [29].
Ролята на инсулиновата резистентност в развитието на хипергликемията е добре установена, но дали инсулиновата резистентност само по себе си предизвиква дислипидемия и хипертония остава неизяснено. Независимо от това, повечето хора, покриващи критериите за метаболитен синдром, имат и инсулинова резистентност[30]. Ето защо не е изненадващ факта, че разпространението на преддиабета и метаболитния синдром се припокриват – макар и не напълно. Например, при хора без ЗД, над 50-годишна възраст, около два пъти повече индивиди имат НГГ, заедно с метаболитен синдром, отколкото изолирана НГГ[31]. Значителна част от тази популация обаче има метаболитен синдром, без да се отчита НГГ и обратното.
Повечето хора с НГГ и НГТ са със затлъстяване. Увеличаването на мастната тъкан води до повишаване на циркулиращите свободни мастни киселини (FFA) и други „адипокини“. Последните изглежда са в основата както на хроничното възпалителение, така и на протромботичното състояние. Увеличението на FFA предизвиква инсулинова резистентност (IR) в мускулите, което допринася за повишаване на плазмената глюкоза. В дългосрочен план високият FFA може да наруши функцията на бета-клетките чрез „липотоксичност“; това също ще допринесе за по-висока концентрация на глюкоза в кръвта. Повишената FFA вероятно допринася за увеличаване продукцията на чернодробна глюкоза (HGO) и влошаване на хипергликемията, но в допълнение, високата FFA е в основата на повишаването на плазмените триглицериди (TG), което от своя страна намалява нивата на HDL- холестерола.
Затлъстяването е свързано с повишаване на артериалното налягане (АН), въпреки че механизмите за този ефект не са добре изяснени. Проинфламаторното състояние вероятно предразполага към преддиабет чрез повишаване на IR. Много изследователи също вярват, че проинфламаторното състояние предразполага към сърдечносъдови заболявания. Въпреки, че затлъстяването предразполага както към диабет, така и към метаболитен синдром, различни локализирани дефекти в определени органи или тъкани вероятно също допринасят за разгръщане на характерната констелация при този синдром.
Илюстрация на фигура от Крейг Скагс – разрешена за публикуване
Преобладава при лица с изолирана НГГ или НГТ, като те са два пъти повече от тези без нито едно от двете нарушения [32]. При лица с НГГ и НГГ приблизително три четвърти от населението са имали метаболитен синдром.
Всъщност метаболитният синдром може да се счита за състояние на преддиабет. В сравнение с хората без метаболитен синдром, тези със синдрома имат приблизително път 5-ти по-висок риск за развитие на ЗД тип 2 [33]. Въпреки, че може да се приеме, че този по-голям риск се дължи на НГГ или НГТ при пациенти с метаболитен синдром, Lorenzoetal. (32) установи, че метаболитният синдром без НГГ и НГТ носи приблизително 5-кратно увеличение на риска от развитие на ЗД тип 2.
При пациенти с НГГ или НГТ рискът от развитие на ЗД тип 2 е от 5 до 7 пъти по-висок от нормогликемичните [34]. Когато обаче преддиабетът се комбинира с метаболитен синдром, рискът се увеличава многократно. Затова е важно да се даде отговор, защо метаболитният синдром сам по себе си е силен предиктор за развитие на ЗД тип 2. Една причините е, че сходен процент от населението с метаболитен синдром и преддиабет са със затлъстяване [31] Метаболитният синдром както и преддиабетното състояние са свързани с инсулинова резистентност, която увеличава риска за развитие на ЗД тип 2. Метаболитният синдром може допълнително да допринесе към бета-клетъчна дисфункция чрез липотоксичност [35]. Поради това не би трябвало да е изненадващо, че метаболитният синдром се свързва с висок риск от развие на ЗД тип 2.
Библиография:
1. International DiabetesFederation. IDF DiabetesAtlas, 9th edn. Brussels, Belgium: 2019. Availableat: https://www.diabetesatlas.org
2. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC Jr, International DiabetesFederationTaskForceonEpidemiologyandPrevention, National Heart, Lung, andBlood Institute, American HeartAssociation, World HeartFederation, International AtherosclerosisSociety, International AssociationfortheStudyofObesity: Harmonizingthemetabolicsyndrome: a jointinterimstatementofthe International DiabetesFederationTaskForceonEpidemiologyandPrevention; National Heart, Lung, andBlood Institute; American HeartAssociation; World HeartFederation; International AtherosclerosisSociety; and International AssociationfortheStudyofObesity. Circulation 2009, 120:1640-1645
3. Garber AJ, Handelsman Y, Einhorn D, et al. Diagnosis and managementof prediabetes in the continuum of hyperglycemia: when do therisks of diabetes begin? A consensus statement from the AmericanCollege of Endocrinology and the American Association of ClinicalEndocrinologists. EndocrPract 2008;14:933– 46.4. Alberti KG. Screening and diagnosis of prediabetes: where are weheaded? Diabetes ObesMetab 2007;9 Suppl 1:12– 6.
4. World Health Organization. WHO Expert Committee on DiabetesMellitus: second report. World Health Organ Tech Reo Ser 1980;646:1– 80.
5. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetesmellitus. Diabetes Care 2005;28 Suppl 1:s37– 42.
6. World Health Organization. Definition and Diagnosis of DiabetesMellitus and Intermediate Hyperglycaemia: Report of a WHO/IDFConsultation. Geneva: World Health Organization, 2006.
7. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetesmellitus. Diabetes Care 2010;3 Suppl 1:S62–9.
8. Rhodes CJ. Type 2 diabetes—a matter of beta-cell life and death?Science 2005;307:380–4.
9. Kahn SE. Clinical review 135: The importance of beta-cell failure inthe development and progression of type 2 diabetes. J Clin EndocrinolMetab 2001;86:4047–58.
10. Ferrannini E, Gastaldelli A, Iozzo P. Pathophysiology of prediabetes.Med Clin North Am 2011;95:327–39.
11. National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetesmellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes1979;28:1039 –57.
12. Cowie CC, Rust KF, Ford ES, et al. Full accounting of diabetes andpre-diabetes in the U.S. population in 1988–1994 and 2005–2006.Diabetes Care 2009;32:287–94.
13. DECODE Study Group. Age- and sex-specific prevalences of diabetesand impaired glucose regulation in 13 European cohorts. DiabetesCare 2003;26:61–9.
14. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al., for the DiabetesPrevention Program Research Group. Reduction in the incidence oftype 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med2002;346:393– 403.
15. Gerstein HC, Santaguida P, Raina P, et al. Annual incidence andrelative risk of diabetes in people with various categories of dysglycemia:a systematic overview and meta-analysis of prospective studies.Diabetes Res Clin Pract 2007;78:305–12.
16. Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo RA, et al., for the AmericanDiabetes Association. Impaired fasting glucose and impaired glucosetolerance: implications for care. Diabetes Care 2007;30:753–9.
17. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification ofDiabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosisand Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183–97.
18. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, et al. Prevalence of diabetes,impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S.adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey,1988–1994. Diabetes Care 1998;21:518 –24.
19. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification ofDiabetes Mellitus. Follow-up report on the diagnosis of diabetesmellitus. Diabetes Care 2003;26:3160 –7.
20. Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes FactSheet: GeneralInformation and National Estimates on Diabetes in theUnited States, 2007. Atlanta, GA: U.S. Department of Health andHuman Services, Centers for Disease Control and Prevention, 2008.
21. International Expert Committee. International Expert Committeereport on the role of the A1c assay in the diagnosis of diabetes.Diabetes Care 2009;32:1327–34.
22. Ackermann RT, Cheng YJ, Williamson DF, Gregg EW. Identifyingadults at high risk for diabetes and cardiovascular disease usinghemoglobin A1c national health and nutrition examination survey2005–2006. Am J Prev Med 2011;40:11–7.
23. Saydah SH, Byrd-Holt D, Harris MI. Projected impact of implementingthe results of the diabetes prevention program in the U.S.population. Diabetes Care 2002;25:1940 –5.
24. Lipska KJ, De Rekeneire N, Van Ness PH, et al. Identifyingdysglycemic states in older adults: implications of the emerging use ofhemoglobin A1c. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:5289 –95.
25. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al. Diagnosis and managementof the metabolic syndrome: an American Heart Association/NationalHeart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement (erratum in:Circulation 2005;112:e297–8). Circulation 2005;112:2735–52.
26. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolicsyndrome: a joint interim statement of the International DiabetesFederation Task Force on Epidemiology and Prevention; NationalHeart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association;World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; andInternational Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640 –5.
27. Deng Y, Scherer PE. Adipokines as novel biomarkers and regulators ofthe metabolic syndrome. Ann N Y Acad Sci 2010;1212:E1–19.
28. Reaven GM. Insulin resistance, the insulin resistance syndrome, andcardiovascular disease. Panminerva Med 2005;47:201–10.
29. Hanley AJ, Wagenknecht LE, D’Agostino RB Jr., Zinman B, Haffner SM. Identification of subjects with insulin resistance and beta-celldysfunction using alternative definitions of the metabolic syndrome.Diabetes 2003;52:2740 –7.
30. Alexander CM, Landsman PB, Grundy SM. Metabolic syndrome and hyperglycemia: congruence and divergence. Am J Cardiol 2006;98: 982–5.
31. Bianchi C, Miccoli R, Bonadonna RC, et al., for the GENFIEV Investigators. Metabolic syndrome in subjects at high risk for type 2 diabetes: the genetic, physiopathology and evolution of type 2 diabetes (GENFIEV) study. NutrMetab Cardiovasc Dis 2011;21:699 –705.
32. Stern MP, Williams K, Gonzalez-Villalpando C, Hunt KJ, HaffnervSM. Does the metabolic syndrome improve identification of individualsat risk of type 2 diabetes and/or cardiovascular disease? DiabetesCare 2004;27:2676–81.
33. Lorenzo C, Williams K, Hunt KJ, Haffner SM. The NationalCholesterol Education Program–Adult Treatment Panel III, InternationalDiabetes Federation, and World Health Organization definitionsof the metabolic syndrome as predictors of incident cardiovasculardisease and diabetes. Diabetes Care 2007;30:8 –13.
34. Cusi K. The role of adipose tissue and lipotoxicity in the pathogenesisof type 2 diabetes. Curr Diab Rep 2010;10:306 –15.
35. He Z, King GL. Microvascular complications of diabetes. EndocrinolMetab Clin North Am 2004;33:215–38, xi–xii.
