Брой 8/2021
Доц. д-р Т. Ханджиева-Дърленска, д.м.
Катедра по фармакология и токсикология, Медицински университет – София
Научните направления, в които доц. д-р Теодора Ханджиева-Дърленска работи са в областта на фармакологията и затлъстяването. Нейните научни интереси са свързани с регулацията на апетита и различните механизми/фактори като лекарства, хранителни добавки и храни, които го повлияват както и ефекта на бариатричната/метаболитна хирургия върху редица метаболитни параметри. Доц. Ханджиева-Дърленска разработва два дисертационни труда на теми „Грелин и затлъстяване: механизми на фармакологична регулация“ (защитен през 2009 г. в Медицински университет, София) и „Предиктори на редукцията на тегло“ (защитен mрез 2011 г. в Университета в Копенхаген и признат през 2012 г. в Медицински университет, София).
Доц. д-р Ханджиева-Дърленска е водещ изследовател на три научни проекта Грант 2018, 2019 и 2020 към Медицински университет, София. Доц. Ханджиева-Дърленска е ръководител на трима докторанти и на един специализант към Катедрата по фармакология и токсикология, МФ, МУ, София. От 2019 г. е асоцииран редактор на научното списание Frontiers in nutrition and metabolism. Доц. д-р Ханджиева-Дърленска е съпредседател на Работната група по хранене към Европейската асоциация за изследване на затлъстяването. От 2016 г. до настоящия момент е председател на Българското сдружение за проучване на затлъстяването и съпътстващите го заболявания. От юли 2021 г. е призната за Европейски специалист за лечение на затлъстяването от Европейската асоциация за изследване на затлъстяването.
Въведение
Затлъстяването е хронично метаболитно заболяване, което се характеризира с натрупване на голямо количество мастна тъкан в организма. Разпространението му нараства навсякъде по света, като това вече не е само здравен проблем на развитите, но и на развиващите се страни. Затлъстяването се обуславя от много фактори и се свързва с генетични, епигенетични, физиологични, поведенчески, социално-културни и фактори на околната среда, които водят до нарушение в баланса между енергийния прием и енергийния разход в продължение на дълъг период от време (1-3). По-малката продължителност на съня, наличието на някои вредни химически съединения в опаковките за храни, самите храни, по-напредналата възраст при първо раждане, някои вътреутробни фактори и различия между поколенията, както и спирането на тютюнопушенето, повишаването на теглото, свързано с приема на някои медикаменти, са само част от предпоставките, допринасящи за епидемията от затлъстяване (4-6). По света повече от 1,9 милиарда души от възрастното население страда от наднормено тегло, като от тях 650 милиона са със затлъстяване. В България 60% от населението над 18-годишна възраст е с наднормено тегло, а около 20% – със затлъстяване.
Последните изследвания установяват, че затлъстяването се характеризира с хронично нискостепенно възпалително състояние (7-9). След бариатрична/метаболитна хирургия пациентите загубват приблизително 30% от телесната си маса, което води до промени във възпалителния отговор (10). Същевременно се наблюдават благоприятни промени като подобрена инсулинова резистентност, намален сърдечносъдов риск и намален оксидативен стрес, който се постига чрез множество пътища, свързани със системно и адипоцитно възпаление и промени в нивата на цитокините (11-13).
Мастната тъкан като ендокринен орган
Мастната тъкан се счита за ендокринен орган, който се състои от около 50% адипоцити и над 50% стромална съдова фракция, която съдържа кръвни клетки, ендотелни клетки, прекурсори на мастната тъкан и стволови клетки, макрофаги и други имунни клетки. Като ендокринен орган, мастната тъкан произвежда и секретира редица хормони и цитокини, които играят важна роля във въглехидратния и липидния метаболизъм, възпалението, коагулацията на кръвта, както и регулацията на апетита. Адипокините могат да функционират като класически цитокини, растежни фактори и протеини, които участват в регулирането на кръвното налягане, съдовата хомеостаза и липидния и глюкозния метаболизми. При затлъстяване разрастването на мастната тъкан причинява хипоксия и стрес, водещ до некроза на адипоцитите. Съществуват два вида макрофаги в бялата мастна тъкан: провъзпалителен тип M1 и противовъзпалителен тип M2. Макрофагите от тип М1 се индуцират от възпалителни цитокини, произведени от мастна тъкан. След като макрофагите от тип М1 инфилтрират мастната тъкан, те отделят повече провъзпалителни цитокини и произвеждат реактивни кислородни субстанции (ROS), които могат да привлекат повече макрофаги и усилят възпалителния отговор. Тип M2 макрофагите се съдържат в мастната тъкан.
Тези макрофаги се наричат още активирани макрофаги, защото се активират от интерлевкин (IL)-4. M2-тип макрофагите секретират противовъзпалителни цитокини и имат манозни рецептори, рецептори за почистване и специфични интегрини, които водят до противовъзпалителен ефект. По време на стрес и хипоксия в мастната тъкан на хора със затлъстяване макрофагите от тип М2 губят своята IL-4 рецепторна експресия и IL-4-медиирани противовъзпалителни функции и вместо това се диференцират към M1 тип макрофаги. Освен IL-4, понижена експресия на IL-10, Ym1, Аргиназа-1 и повишена експресия на тумор некрозен фактор-алфа (TNF-α) и индуцируема азотна оксидна синтетаза (iNOS) водят до превключването на макрофагите от M2 до M1 тип. Този процес увеличава броя на възпалителните макрофаги, което води до повишено производство на цитокини и хемокини, включително моноцитен хемоаттрактант (MCP) -1, MCP-2, RANTES и хемокинови рецептори като CCR2 и CCR5. Тези възпалителни хемокини допълнително увеличават инфилтрацията на макрофагите в мастната тъкан.
ВИСФАТИН
Висфатин се произвежда и секретира главно от адипоцити във висцералната мастна тъкан (14). Висфатин също се произвежда от различни клетки, включително лимфоцити, моноцити, неутрофили, и хепатоцити (15). Този пептид предизвиква инсулино-подобни ефекти чрез свързване с инсулиновия рецептор. Свързването и активиране на инсулиновия сигнален път може да стимулира усвояването на глюкоза и да повиши чувствителността към инсулин. Висфатин и инсулин се свързват с различни места на един и същ инсулинов рецептор. Подобно на инсулина, висфатин стимулира фосфорилирането на IRS1, IRS2, PI3K свързване с IRS и активирането на Akt и допълнително повишава чувствителността към инсулин (16). В литературата са описани неубедителни данни относно връзката между серумните нива на висфатин и процента на телесните мазнини и инсулиновата резистентност. Няколко проучвания предполагат, че нивата на висфатин в кръвта са свързани с диабет тип 2 или инсулинова резистентност, но не и с процента на телесните мазнини или индекса на телесна маса. Едно проучване сравнява нивата на плазмения висфатин при пациенти с диабет тип 2 и здрави контроли. То показва, че пациентите с диабет тип 2 имат по-високи серумни нива на висфатин в сравнение с контролите.
Положителната корелация между серумния висфатин и диабетния статус се оказва несигнификантна след антропометрично коригиране по индекс на телесна маса и обиколка на талията. За разлика от тях, други проучвания съобщават, че серумните нива на висфатин са значително свързани със затлъстяването дори след коригиране за възраст, пол и диабет. Освен това серумните нива на висфатин корелират повече с висцералната мастна тъкан, отколкото с подкожната и изглежда е различна според състава на телесните мазнини (17). В друг доклад се отбелязва почти 50% увеличение на плазмените нива на висфатин след билиопанкреатична или лапароскопска бариатрична хирургия. В това проучване многократният регресионен анализ показа, че загубата на тегло, диабетния статус и промените в обиколката на талията допринасят за повишените серумни нива на висфатин (17). Имайки предвид добре документираният инсулино-подобен ефект на висфатина, причината за повишените му нива след загуба на тегло не са ясни, но показват, че той играе роля в подобрената инсулинова чувствителност след бариатрична/ метаболитна хирургия.
РЕЗИСТИН
Резистинът се секретира главно от адипоцитите и макрофагите във висцералната мастна тъкан. Повишените нива на резистин в плазмата водят до свръхпроизводството на глюкоза от черния дроб и инхибиране преадипоцитната диференциация; въпреки това, точните механизми са все още неясни (18). При плъхове резистинът индуцира тежка чернодробна инсулинова резистентност и увеличава производството на глюкоза (19). Провъзпалителните ефекти на резистина се приписват на способността му да активира NF-kB, сигналният път увеличава продуцирането на възпалителни цитокини, включително TNF-α и IL-6, и двата от които могат да нарушат инсулиновите сигнални пътища, водейки до инсулинова резистентност. В допълнение, резистинът може да активира протеин SOCS-3, което може да доведе до инсулинова резистентност. Ефектите на бариатричната/ метаболитна хирургия върху плазмените нива на резистин са неубедителни (20). Някои изследвания установяват, че плазмените нива на резистин са значително намалени 12 месеца след бариатрична/метаболитна хирургия с над 10% загуба на излишното телесно тегло. Установено е, че плазмените нива на резистин са в положителна връзка с инсулиновата резистентност и глюкозната непоносимост. Други проучвания не показват разлика в нивата на резистин в плазмата след значителна загуба на тегло Необходими са повече проучвания, за да се изследва връзката между плазмените нива на резистин и редукцията на тегло.
АПЕЛИН
Апелинът е наскоро открит пептид, който се секретира от разнообразни тъкани, включително централната нервна система, мастна тъкан и много други периферни органи, като сърце, бъбреци, и черен дроб (21, 22). Той е свързващ лиганд за G-протеин-свързания рецептор APJ (21). Проучвания върху животни показват, че мишките с дефицит на апелин развиват хиперинсулинемия, която може да бъде преодоляна чрез прилагане на екзогенен апелин (23). Въвеждането на апелин в затлъстели мишки с диабет (db/ db) може да увеличи приема на глюкоза и повишаване на чувствителността към инсулин (23). Апелинът стимулира PI3K/Akt фосфорилиране-зависима транслокация на GLI 4, като това увеличава усвояването на глюкоза от адипоцитите, Освен това, секрецията на апелин може да активира AMP-активирана протеин киназата (AMPK), водещо до инсулино-сенсибилизиращ ефект, Експресията и секрецията на апелин се увеличават по време на адипоцитната диференциация и се регулират от вноса на храна и хормони (22).
Пациенти, страдащи от захарен диабет тип 2 демонстрират значително по-високи плазмени нива на апелин от недиабетните контроли. Увеличението на плазмените нива на апелин може да бъде и резултат от компенсаторен отговор на инсулиновата резистентност (22). Лицата, живеещи със затлъстяване, имат значително по-високи плазмени нива на апелин в сравнение със здравите (22, 24). Затлъстяването и мастната тъкан могат да не са основните фактори, променящи нивата на циркулиращия апелин (22). Според същия автор инсулиновата резистентност може да играе по-голяма роля от затлъстяването при повишаване на плазмените нива на апелин при хора (22). Плазмените нива на апелин могат да варират в зависимост от състоянието на диабетa след редукция на теглото вследствие на бариатричната операция. В едно проучване диабетно болните пациенти със затлъстяване са имали значително по-високи нива на плазмения апелин в сравнение със здрави индивиди без диабет. След бариатрична/метаболитна операция се установява значително намаление на плазмените нива на апелин при лицата с нарушен въглехидратен толеранс (25).
Заключение
В заключение, затлъстяването е хронично възпалително заболяване. Mастната тъкан секретира голям брой хормони, протеини, цитокини и хемокини, наречени адипокини. Адипокините играят ключова роля в патогенезата на метаболитния синдром, инсулиновата резистентност, захарния диабет тип 2 и сърдечносъдовите заболявания чрез регулиране на възпалителния път, медииран от TNF-α, IL-6, NF-kB, JNK и IKK и инсулиновия сигнален път, медииран от IRS, PI3k / Akt и SOCSs. Загубата на тегло чрез бариатрична/метаболитна хирургия променя значително плазмените нива на адипокините и повишава чувствителността на периферните тъкани към инсулина. Въпреки множеството доказателства, подкрепящи ролята на тези адипокини в затлъстяването и инсулинова резистентност, механизмите, медииращи техните ефекти в по-голямата си част са все още неизяснени. Промяната в адипокиновия профил отразява основно промените в секрецията на цитокините, синтезирани от мастната тъкан. Допълнителни изследвания са необходими, за да се установи дали намаленото възпаление на мастната тъкан след бариатрична/метаболитна хирургия е отговорно за намаленото системно възпаление и подобрената чувствителност към инсулин.
ЛИТЕРАТУРА
1. G B, C B. Handbook of obesity: CRC Press Taylor & Francis Group; 2014.
2. Bray GA, Kim KK, Wilding JPH, World Obesity F. Obesity: a chronic relapsing progressive disease process. A position statement of the World Obesity Federation. Obes Rev. 2017;18(7):715-23.
3. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. World Health Organ Tech Rep Ser. 2000;894:i-xii, 1-253.
4. Keith SW, Redden DT, Katzmarzyk PT, Boggiano MM, Hanlon EC, Benca RM, et al. Putative contributors to the secular increase in obesity: exploring the roads less traveled. International journal of obesity. 2006;30(11):1585-94.
5. Janesick AS, Shioda T, Blumberg B. Transgenerational inheritance of prenatal obesogen exposure. Molecular and cellular endocrinology. 2014;398(1-2):31-5.
