Брой 8/2021
Доц. д-р Й. Попов
Ръководител катедра по акушерство и гинекология, УМБАЛ ” Д-р Г. Странски” – Плевен
Микотичните вулвовагинити представляват инфекции на долния женски генитален тракт, които се причиняват най-често от гъбичката Candida albicans. В научната литература често се среща и терминът вулвовагинална кандидоза. Тази патология е изключително често срещана в гинекологичната практика. Вероятно една от причините за това е, че C. albicans е член на нормалната човешка микробиота и обикновено колонизира вагиналния лумен асимптоматично (1).
В някои случаи се развива симптоматична инфекция, резултат от ексцесивно възпаление на лигавицата, което е следствие от интравагинален гъбичен растеж с последваща епителна инвазия и продукция на ефектори на вирулентност. Вулвовагиналната кандидоза е една от най-разпространените инфекции при хората и засяга приблизително 75% от всички жени поне веднъж в живота им (2). При 8% от жените в световен мащаб се наблюдават т. нар. рецидивиращи вулвовагинити (РВВ), при които се регистрират повече от три епизода на заболяването годишно (3). Често РВВ изисква антимикотична поддържаща терапия с азолни медикаменти за редукция на неговата повтаряемост (1).
Успехът при лечение на РВВ се базира на микостатичната активност на азолите и адекватният имуно-медииран клирънс на етиологичния фактор. Обичайните симптоми на кандидозния вулвовагинит са вагинален сърбеж, парене, болка и зачервяване. Те се придружават и от типичен вагинален секрет, който се оприличава на пресечено мляко. Рискови фактори за кандидозен вулвовагинит са употреба на антибиотици, висока и промискоитална сексуална активност, прием на орални контрацептиви, съдържащи високи концентрации естроген, бременност, употреба на медикаменти от групата глифлозини за лечение на диабет тип 2 и неконтролиран захарен диабет (4,5).
Рисковите фактори за РВВ понастоящем не са добре проучени. Напоследък изследванията в тази връзка са за асоцииране в целия геном и започнаха да разкриват някои генетични детерминанти на чувствителността, но все още научните анализи не са категорични. В дискусията относно особеностите на кандидозния вулвовагинит – остър или рецидивиращ е важно да се отбележи, че той се среща при практически здрави жени с некомпрометиран имунитет (6). При инвазивната и орална кандидоза обикновено се касае за системен имунен срив многo често на фона на онкологичен процес. Поради полиморфизма на кандида микотичните вулвовагинити се причиняват от различни представители на вида Candida – C.albicans, C. glabrata, C. krusei и др. В 90% от случаите на вагинална кандидоза се установява вида C. albicans, следвана от C. glabrata – 8% (7). Вагиналните симптоми в резултат на инфекция, причинена от неалбиканс видове кандида често се съобщават като по-леки от тези, наблюдавани по време на остър вулвовагинит, причинен от C. albicans (8).
Научни изследвания върху животински модели показват, че репрезентативни изолати на неалбиканс видове кандида нямат потенциал да предизвикат такова тежко възпаление каквото се развива при инфекция от C. albicans (9, 10). Предполага се, че това се дължи на липсата на стабилни механизми на вирулентност, въпреки че честотата на вагинит, причинен от C. glabrata е относително висок (7). Анализирайки статистиката, свързана с вагинална кандидоза, а именно че при 10 до 20% от случаите е налице безсимптомен вулвовагинит, а при 10-20% се наблюдават усложнени форми на кандидозен вулвовагинит, се налага фокус и върху особеностите на макроорганизма. Още повече, че освен екзогенното заразяване при кандидозният вулвовагинит е възможно и автогенно инфектиране, което се осъществява по съседство. От физиологичните процеси на гостоприемника се обсервира ролята на женския полов хормон естроген за склонността към развитие на кандидозен вулвовагинит (11). В проучвания върху животински модели се установява, че тежестта на вагиналната микотична инфекция е право пропорционална на нивата на естроген (12).
В търсене на връзка между нивата естроген и острия кандидозен вулвовагинит се открояват клиничните факти, че жените в детеродна възраст и в естрогенните фази на репродуктивния си цикъл са най-податливи за подобна инфекция. Жените в постменопаузална възраст са по-рядко засегнати с изключение на случаите, които приемат хормоно-заместителна терапия (12), табл.1. Дали тази естроген-медиирана възприемчивост към кандидозен вулвовагинит се дължи на имунни механизми от страна на макроорганизма, търновър на вагиналния епител или особености на патогена все още не е напълно изяснено, но се съобщава, че всички те комплексно имат значение (13, 14). В продължение на десетилетия острият микотичен вулвовагинит се смяташе от мнозина като резултат от дефект в адаптивния имунен отговор. Няколко лонгитудинални клинични проучвания показват, че при HIV позитивните жени, които са с намален брой на CD4+ Т-клетки няма по-висок риск от развитие на остър вулвовагинит (ОВВ) в сравнение със здрави контролни групи (6, 15).
Новаторско проучване, проведено с жени, при които интравагинално са инстилирани живи микроорганизми от вида C. albicans, разкри, че ОВВ всъщност е медииран чрез вродени имунни отговори и инвазията на неутрофили във вагиналния лумен е в позитивна корелация с клиничните симптоми на вагиналната инфекция (16). Освен имунният отговор се установява, че за развитието на заболяването и респективно за ефективното му лечение има значение и полиморфизма, типичен за вида кандида. C. albicans приема две основни морфологични форми – във вид на спори и хифи (17). Способността за преминаване на C. albicans от спори към хифи определя патогенността, колонизацията и респективно хода на инфекцията (17). Известна е имунопатогенезата на микотичния вулвовагинит. C. albicans се разпознава чрез лигавичните рецептори, а именно т.нар PRR – pattern recognition receptors (PRRs). Свързването на патогена със специфичните рецептори индуцира каскада от провъзпалителни имунни процеси (18). Фиг.1 Освен активиране на колонизацията чрез рецепторно свързване, способността на C. albicans да предизвиква едновременно тъканно увреждане е друга ключова част за разбирането как се реализира пълното активиране на клетъчните имунни отговори (19). C. albicans както и другите видове кандида упражняват увреждането си основно чрез два основни механизма – директна инвазия чрез хифи и секреция на вирулентни фактори.
Хифите са от решаващо значение за нарушаване на лигавичните бариери и причиняване на тъканно увреждане. Мембраните на гостоприемника могат да бъдат деструктурирани от деградиращи ензими, секретирани на върха на хифите, а също и от механичния натиск, упражняван от удължаващата се нишка (20). Wächtler и колектив доказват, че C. albicans се прикрепя към вагиналния епител и в рамките на 3 часа пенетрира във вагиналните епителни клетки като развитието на възпалението е право пропорционално на хифалния растеж (21). По отношение на секретираните вирулентни фактори най-проучени са секретираната аспартил протеиназа (SAP) и липазни генни семейства (22, 23).
Обширни проучвания разкриват, че експресията на SAP зависи от pH и те са най-активни по време на растежа на хифи, което се развива при pH 5-7 (24). Налага се изводът, че за успешното лечение на кандидозния вулвовагинит трябва да се търси и възстановяване на оптималнoто pH на влагалището. Горепосочените вирулентни фактори – кандидализин, секретирани аспартил протеинази – SAP активират сигнални инфламазоми (NLRP3), които от своя страна повишават продукцията на цитокини като например IL-1, хемокини – алармини и др. В резултат на тези процеси се развива левкоцитна инфилтрация от ламина проприа (lamina propria – LP) към вагиналния лумен, което се изявява клинично с типичните за заболяването симптоми.
Лечение
Лечението на остър и рецидивиращ кандидозен вулвовагинит се провежда в няколко направления – контрол на предразполагащите фактори, специфично антимикотично лечение и стратегия за профилактика на рецидиви. Специфичното антимикотично лечение цели бърза и еефктивна ерадикация на етиологичния фактор. Предвид изложената имунопатогенеза на кандидозния вулвовагинит приоритет в антимикотичното лечние имат локалните средства. Азолите са най -често срещаният клас противогъбични лекарства, използвани за лечение на вагинална кандидоза поради тяхната добра бионаличност, противогъбична ефикасност и относителна безопасност (25). В класът на азолите има по-ново поколение антимикотици, т.нар имидазоли, които демонстрират по-убедителни терапевтични успехи.
В клиничната практика от имидазоловата фармакологична група се наложи локалният антимикотик еконазолов нитрат. Търговското наименование на медикамента е Gyno-Pevaryl (Karo Pharma). Той е представен във фармацевтичната форма вагинални песари в две концентрации – 150 mg, които са 3 броя в кутия и 50 mg, които са 15 броя в кутия. Въпросните две концентрации на Gyno-Pevaryl (Karo Pharma) дават възможност за различни терапевтични курсове при остри и рецидивиращи вулвовагинити. Едни от най-важните предимства на Gyno-Pevaryl (Karo Pharma) са, че той притежава широкоспектърна антимикотична активност и особена ефективност към вида Кандида, и също антибактериална активност спрямо грам положителни бактерии. Тези действия гарантират терапевтичните резултати, тъй като много често кандидозните вулвовагинити са комплицирани и с бактериална флора. Gyno-Pevaryl (Karo Pharma) инхибира продукцията на ергостерол, който е основен градивен елемент на гъбичната клетъчна мембрана и по този начин ерадикира микотичните причинители на вагиналната инфекция. При остри състояния се прилага Gyno-Pevaryl 150mg в продължение на 3 дни.
Песарът се поставя интравагинално веднъж дневно преди лягане, в легнало положение. Лечението трябва да продължи до края на назначената схема дори и субективните оплаквания да са овладяни преди края на лечебния курс. При рецидиви на кандидозния вулвовагинит се назначава Gyno-Pevaryl 50mg. Gyno-Pevaryl 50mg е за предпочитание и когато съществуват предразполагащи за рецидиви на кандидозния вулвовагинит. Gyno-Pevaryl 50mg песари се поставят дълбоко в влагалището, веднъж дневно преди лягане, в легнало положение. Курсът на лечение е минимум 14 последователни дни. При поява на нов рецидив на заболяването или ако тестът за култура показва положителен резултат, се препоръчва да се премине повторен курс на лечение с Gyno-Pevaryl 50 mg с пауза една седмица (26).
Предимствата на Gyno-Pevaryl са висока антимикотична и антибактериална ефективност, която се дължи на активната съставка екозназолов нитрат – ново поколение антимикотични средства, удобен курс на лечение – по 1 песар за 3 или 14 дни, специални опаковки за остри и рецидивиращи инфекции, бърз ефект – облекчава сърбежа и болката веднага, не изтича и не цапа бельото, висок профил на безопасност поради незначителна (приблизително 5%) системна абсорбция след 1-2 дни, което го прави подходящ от втория триместър на бременността и икономически изгоден.
Локалното лечение на кандидозен вулвовагинит е основно в целия комплекс от терапевтични средства при тази патология. Gyno-Pevaryl (Karo Pharma) e ефективен локален медикамент при остри и рецидивиращи микотични вулвовагинити. Усложнените и рецидивиращи микотични вулвовагинити поставят въпроси за локалната и обща имунна защита на организма, за поддържане на естествения вагинален защитен механизъм, както и за промените във вагиналната екосистема при различни физиологични състояния на женския организъм – пубертет, бременност, менопауза и постменопауза. Предстои разработването на цялостни решения за лечение на вагинални инфекции, съобразени с динамиката на промените в човешкия микробиом и имунитет.
Библиография
1) Achkar, J.M.; Fries, B.C. Candida infections of the genitourinary tract. Clin. Microbiol. Rev.2010, 23, 253-273.
2) Sobel, J.D. Vaginitis. N. Engl. J. Med.1997, 337, 1896-1903.
3) Denning, D. W,;Kneale, M.; Sobel, J.D,; Rautemaa-Richardson, R. Global burden of recurrent vulvovaginal candidiasis: A systematic review. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, e339-e347.
4) Sobel, J.D.; Faro, S.; Force, R.W,; Foxman, B.; Ledger, W.J.; Nyirjesy, P.R.; Reed, B.D.; Summers, P.R. Vulvovaginal candidiasis: Epidemiologic, diagnostic and therapeutic considerations. Am.J. Obstet. Gynecol. 1998, 178, 203-211
5) Nyirjesy, P.; Zhao, Y.; Ways, K.; Usiskin, K. Evaluation of vulvovaginal symptoms and Candida colonization in women with type 2 diabetes mellitus treated with canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor. Curr. Med. Res. Opin. 2012, 28, 1173–1178, doi:10.1185/03007995.2012.697053.
6) Fidel, P.L., Jr. Distinct protective host defenses against oral and vaginal candidiasis. Med. Mycol. 2002, 40, 359–375.
7) Kennedy, M.A.; Sobel, J.D. Vulvovaginal candidiasis caused by non-albicans Candida Species: New insights. Curr. Infect. Dis. Rep. 2010, 12, 465–470.
8) Dan, M.; Poch, F.; Levin, D. High rate of vaginal infections caused by non-C. albicans Candida species among asymptomatic women. Med. Mycol. 2002, 40, 383–386.
9) Moyes, D.L.; Murciano, C.; Runglall, M.; Kohli, A.; Islam, A.; Naglik, J.R. Activation of MAPK/c-Fos induced responses in oral epithelial cells is specific to Candida albicans and Candida dubliniensis hyphae. Med. Microbiol. Immunol. 2012, 201, 93–101.
10) Willems, H.M.E.; Lowes, D.J.; Barker, K.S.; Palmer, G.E.; Peters, B.M. Comparative analysis of the capacity of the candida species to elicit vaginal immunopathology. Infect. Immun. 2018, 86.
11) Hong, E.; Dixit, S.; Fidel, P.L.; Bradford, J.; Fischer, G. Vulvovaginal candidiasis as a chronic disease: Diagnostic criteria and definition. J. Low. Genit. Tract Dis. 2013.
12) Hamad, M.; Abu-Elteen, K.H.; Ghaleb, M. Estrogen-dependent induction of persistent vaginal candidosis in naive mice. Mycoses 2004, 47, 304–309.
13) Cheng, G.; Yeater, K.M.; Hoyer, L.L. Cellular and molecular biology of Candida albicans estrogen response.
Eukaryot. Cell 2006, 5, 180–191.
14) Wira, C.R.; Fahey, J.V.; Sentman, C.L.; Pioli, P.A.; Shen, L. Innate and adaptive immunity in female genital tract: Cellular responses and interactions. Immunol. Rev. 2005, 206, 306–335.
15) Hubertine M. E. Willems, Salman S. Ahmed , Junyan Li, Zhenbo Xu, Brian M. Peters. Vulvovaginal Candidiasis: A Current Understanding and Burning Questions: Journal of Fungi, Rev 2020
16) Fidel, P.L., Jr.; Barousse, M.; Espinosa, T.; Ficarra, M.; Sturtevant, J.; Martin, D.H.; Quayle, A.J.; Dunlap, K. An intravaginal live Candida challenge in humans leads to new hypotheses for the immunopathogenesis of vulvovaginal candidiasis. Infect. Immun. 2004, 72, 2939–2946
17) Sudbery, P.E. Growth of Candida albicans hyphae. Nat. Rev. Microbiol. 2011, 9, 737–748.
18) Cheng, S.C.; Joosten, L.A.; Kullberg, B.J.; Netea, M.G. Interplay between Candida albicans and the mammalian innate host defense. Infect. Immun. 2012, 80, 1304–1313
19) Jabra-Rizk, M.A.; Kong, E.; Tsui, C.; Nguyen, M.; Clancy, C.J.; Fidel, P.L., Jr.; Noverr, M. Candida albicans pathogenesis: Fitting within the “host-microbe damage response framework”. Infect. Immun. 2016, 84, 2724–2739.
20) Lew, R.R. How does a hypha grow? The biophysics of pressurized growth in fungi. Nat. Rev. Microbiol.2011, 9, 509–518.
21) Wachtler, B.; Wilson, D.; Hube, B. Candida albicans adhesion to and invasion and damage of vaginal epithelial cells: Stage-specific inhibition by clotrimazole and bifonazole. Antimicrob. Agents Chemother. 2011, 55, 4436–4439.
22) Schaller, M.; Korting, H.C.; Borelli, C.; Hamm, G.; Hube, B. Candida albicans-secreted aspartic proteinases modify the epithelial cytokine response in an in vitro model of vaginal candidiasis. Infect. Immun. 2005, 73, 2758–2765.
23) Schaller, M.; Schackert, C.; Korting, H.C.; Januschke, E.; Hube, B. Invasion of Candida albicans correlates with expression of secreted aspartic proteinases during experimental infection of human epidermis. J. Investig. Dermatol. 2000, 114, 712–717
24) Borg-von Zepelin, M.; Beggah, S.; Boggian, K.; Sanglard, D.; Monod, M. The expression of the secreted aspartyl proteinases Sap4 to Sap6 from Candida albicans in murine macrophages. Mol. Microbiol. 1998, 28, 543–554.
25) Pappas, P.G.; Kauffman, C.A.; Andes, D.R.; Clancy, C.J.; Marr, K.A.; Ostrosky-Zeichner, L.; Reboli, A.C.; Schuster, M.G.; Vazquez, J.A.; Walsh, T.J.; et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the infectious diseases society of America. Clin. Infect. Dis. 2016, 62, e1–e50.
26) Summary of product characteristic 2018
