Наследствен ангиоедем – въведение и пациентска анамнеза

Брой 1/2022

Жена на 28 години се явява при алерголог с оплаквания от 3 епизода на оток на лицето и устните през последните 8 месеца. Твърди, че е нямала сърбеж по кожата или уртикария по време на епизодите. Отокът обикновено е продължавал 2-3 дни. Взимала е лекарства без рецепта, вкл. дифенхидрамин и лоратадин, но казва че те не са облекчили симптомите. Отрича прием на аспирин или ибупрофен по време на епизодите и съобщава, че не са й известни алергии към храни или чувствителност, които биха могли да ускорят отока.

От направения й физикален преглед не са констатирани особености.

При въпрос за настоящата й работа и социални проблеми, отбелязва че може да се наложи фирмата, в която работи да съкрати някои от служителите си. Следователно, тя работи извънредно и изпитва безсъние, тъй като е обезпокоена за бъдещето на кариерата си.

Спомня си, че е имала чести стомашни болки като дете, но казва че майка й е смятала, че се е оплаква, за да й се обърне внимание или за да не ходи на училище. Отбелязва също, че е имала епизоди на оток когато е взимала противозачатъчни хапчета в колежа. В определен момент в началото на 20-те си години е посещавала спешно отделение с остри коремни болки, свързани с гадене, повръщане и дехидратиране. Компютърно томографско сканиране (CT) на корема е навело на мисълта за “остро възпаление” и възможен апендисит. Лекуващият лекар е препоръчал операция, но тя е отказала, защото е нямала медицинска осигуровка. Стомашната болка е отзвучала след 3-4 дни без по-нататъшни проблеми по това време.

Спомня си също от юношеските си години, че баща й е имал доста чести, но неясни стомашни симптоми, за които е приемал често високи дози болкоуспокояващи. Никога не е узнала диагнозата му и той е починал от свръхдоза наркотик преди 10 години. От смъртта му тя не поддържа контакти с роднините си по бащина линия.

Алергологът назначава кожен тест за алергия към храни в същия ден. Тестът е напълно отрицателен и пациентката е изпратена за кръвна проба. Алергологът проверява също дали пациентката употребява правилно авто-инжектора с епинефрин в случай на друг остър епизод на анафилаксия с оток.

Медиатори

Въпрос
Кой от следните медиатори е отговорен за отока, свързан с наследствен ангиоедем (HAE)?

• Брадикинин
• Триптаза
• Хистамин
• Кининоген

Верен отговор: Брадикинин

Настоящо доказателство е показало, че първичният медиатор симптомите на HAE е брадикинин, генериран от активирането на контактната система.

Активиране на контактната система. Тази фигура илюстрира 2 пътя на активиране на контактната система – единият, посредством екзогенно отрицателно променени повърхности и другият, протичащ върху повърхността на ендотелиалните клетки. Активирането на прекаликрейн върху ендотелиалните клетки се предлага да бъде медиирано от пролилкарбоксипептидаза или от фактор XII.

C1INH = C1 инхибитор.

Препечатано от: Immunol Allergy Clin North Am, 26/4, Davis AE III, Mechanism of angioedema in first complement component inhibitor deficiency, 633-651, 2006 with permission from Elsevier.

Брадикинин е бил изолиран и е доказано чрез аминокиселинен последователен анализ, че е активния фактор. Проучвания са показали, че по време на епизоди на ангиоедем нивата на брадикинин са повишени в плазмата на пациенти с HAE.

Патогенните механизми на повтарящ се ангиоедем от наследствени и придобити дефицити на C1-естераза инхибитора на системите на комплемента и каликреина са били добре проучени. Изследователите подозират, че отоците в тези категории ангиоедем са причинени от повишена локална продукция на различни кинини, главно брадикинин и калидин.

Прекомерното производство или понижена катаболизация на молекули, които повишават васкуларната пропускливост, причиняват екстравазация на плазма под кожата или субмукозата и произвеждат отока на ангиоедема. Най-добре познатите и най-често цитирани вазоактивни молекули са хистамин, триптаза, простагландин F2a от мастоцитите и брадикинин от неподходящото и прекомерно активиране на системите на комплемента и каликреина.

Проучване от 80-те години на миналия век съобщава, че концентрацията на хистамин в урината не се повишава по време на пристъпи на HAE и вероятно е нормална по всяко време. Това потвърждава факта, че HAE няма алергичен характер и не се дължи на освобождаването на хистамин и дегранулацията на мастоцити. Тъй като липсват симптоми на алергия или възпаление, дължащи се на хистамин, ангиоедемът при HAE не отговаря на лечение с антихистамини.

Характеристики на HAE

Въпрос
Кои от следните симптоми срещате най-често при пациент с HAE, който е с тежък пристъп?

• Сърбеж
• Уртикария
• Оток
• Мехури

Верен отговор: Оток

HAE се характеризира с епизодичен оток. Както е описано в случая на тази пациентка, отокът обикновено се появява по ръцете и краката, но може също така да се появи по гениталите, лицето, езика и ларинкса. На фигури 2A-c са показани примери.

Ако отокът включва дихателните пътища, той може да доведе до задушаване и смърт. Проучвания, очертаващи клиничния синдром, са съобщили, че 1/3 от нелекуваните пациенти, идентифицирани от пациентите като членове на семейство със заболяването, са имали анамнеза за задушаване.

Въпрос
Кой от следните симптоми е характерен за пациент, преди началото на пристъп на ангиоедем?

• Силен сърбеж в мястото, където ще настъпи пристъпа
• Питинг оток
• Изтръпване в мястото, където ще настъпи пристъпа
• Всички гореизброени

Верен отговор: Изтръпване в мястото, където ще настъпи пристъпа

Обикновено симптомите започват в детството (често още на 2 или 3 години), могат да се влошат през пубертета и продължават през целия живот с непредвидими честота и тежест. Малко преди настъпване на тежък пристъп на ангиоедем пациентът може да чувства изтръпване в областта, където ще настъпи пристъпа.

Обикновено няма сърбеж, свързан с отока, но загубата на флексибилност, вследствие отока, може да причини болка и дискомфорт, особено ако той обхваща тъканите около ставите. Подуването без питинг е причинено от едем от пластовете дермална кожа, като резултат от изтичане на плазма от капилярите или посткапилярните венули.

Пациентите също могат да имат епизодични отоци на чревната стена, което води до остри стомашни болки, които биват от своя страна често по-скоро спазматични отколкото постоянни. Стомашната болка вероятно се усилва при всяка персистираща вълна, подсказвайки че има елемент на чревна обструкция, свързана с пристъпите. Стомашните симптоми могат да наподобяват бебешки колики, остър апендисит или други форми на остър корем и те могат да включват гадене, повръщане, коремни болки и постпристъпна диария. Симптомите често се влошават при хормонозаместителна терапия или съдържащи естроген противозачатъчни хапчета, както се отбелязано в случая на пациентката.

Пациентката се явява на проследяваща визита след две седмици. Тя съобщава на алерголога, че по време на изминалите 2 седмици случайно е ударила крака си във вратата на колата и е развила доста тежък оток в тази област, който не е отшумял почти 3 дни.

Алергологът преглежда резултатите от кръвните й изследвания. Всичко е в нормални граници, с изключение на ниско C4, ниско C1 инхибитоно ниво и ниска C1 инхибиторна функция. Алергологът дискутира с нея възможността симптомите й и лабораторните стойности да персистират поради HAE. Допълнително са дискутирани различни алергични опции на лечение, но пациентката иска да помисли няколко дни върху всички опции преди да вземе решение.

Лабораторни резултати

Въпрос
Кой от следните лабораторни резултати би имал пациент с НАЕ тип 1?

• Ниско С4 ниво, ниска С1 функция и нормално С3 ниво
• Ниско С4 ниво, повишена С1 функция и нормално С3 ниво
• Нормално С4 ниво, ниска С1 функция и ниско С3 ниво
• Ниско C4 ниво, нормална C1 функция и нормално С3 ниво

Верен отговор: Ниско С4 ниво, ниска С1 функция и нормално С3 ниво

Необходим е лабораторен тест за потвърждение или изключване на диагнозата. HAE е резултат от мутацията на C1-инхибиторе ген, локализиран в хромозома 11, , който е отговорен за синтезата на С1-инхибиторен протеин. Повечето пациенти с HAE имат персистиращо ниско C4 ниво с ниска C1 функция и нормални C3 нива. Измерването на C4 нивата обикновено е стойностно ефективен скрининг за изключване на HAE. Последващо измерване на антигенните и функционални C1-инхибиторни нива потвърждава диагнозата НAE и различава между тип 1 (ниски антигенни и функционални C1-инхибиторни нива) и тип 2 (нормално антигенно C1-инхибиторно ниво, но ниско функционална C1-инхибиторна активност).

HAE тип 1 съставлява 85% от случаите, докато тип 2 съставлява 15% от случаите. Двата типа са неразличими при клинична проява, но са причинени от различни мутации. Допълнителни типове ангиоедем включват придобит дефицит на C1-инхибитор, инхибитор на ангиотензин-конвертиращ ензим (ACE), свързан с ангиоедем, идиопатичен ангиоедем, нестероиден антиинфламаторен лекарствено свързан ангиоедем и ангиоедем, асоцииран с уртикариален васкулит. Много от тях са с нормални C4 нива, но подобно на HAE тип 1 или 2, при придобития дефицит на C1-инхибитор и уртикариалния васкулит може да има понижени C4 нива.

В настоящия момент в САЩ не са налични директни препоръки относно пробите за функцията на C1-инхибитора или условията за обработка на пробите. Обаче, препоръки биха били полезни когато в лабораторията започват първо да се правят проби за функцията на C1-инхибитора за диагноза HAE.

Фамилна анамнеза

Въпрос
Какъв процент пациенти с НАЕ имат положителна фамилна анамнеза за НАЕ?

• 25%
• 50%
• 75%
• 100%

Верен отговор: 75%

Отразявайки автономно доминантното естество на нарушението, фамилната анамнеза е положителна при 75% от пациентите. HAE не може да бъде демонстриран при родители в оставащите 25% от разгледаните случаи и се предполага, че се касае за възникнала de novo мутация на гена на С1 инхибитора.

Мутиралият алел и дефицитът на C1-инхибитора се изолират в семейства с НАЕ според Менделеевия закон. Описани са около 200 различни мутации, причиняващи HAE. Наскоро Cugno и колеги съобщават за 67 нови мутации, открити чрез C1-INH генотипиране в 102 семейства на пациенти с HAE.

Ускорители

Въпрос
На базата на описанието на пациентката, кой от следните изброени най-вероятно е ускорителят на нейните последните пристъпи?

• Орални контрацептиви
• Менструации
• Стрес

Верен отговор: Стрес

Стресът е известeн, че е стимул за пристъпите на НАЕ и въпреки че няма пряко доказателство, намалението на стреса би могло да подобри контрола на заболяването. Допълнителните ускорители включват малки травми като дентални операции или процедури, менструация, инфекции или известни видове лекарства (такива като ACE инхибитори). Някои пациенти съобщават, че напрежението може да предизвика пристъп. Например, човек, който коси тревата с моторна косачка може да получи отоци по ръцете, или шивачката може да получи оток в ръката, с която държи ножицата. Обаче, ускорителите често са неопределени.

Отокът на подкожните тъкани, включително крайници, генитали, лице, корем и дихателните пътища, е чест при пациенти с HAE. Рискът от смърт от обструкция на дихателните пътища, ако не се лекува, е оценен на 30%. Поради потенциалните опасности, свързани с отичането, особено в дихателните пътища, членовете на семействата на пациенти с HAE трябва да са наясно със събития, които могат да ускорят тежките пристъпи на подуване.

Въпреки че тази пациентка понастоящем не приема лекарства, орални контрацептиви, хормоно-заместителна терапия, за АСЕ инхибиторите е известно, че ускоряват ангиоедема.

Оралните контрацептиви или хормоно-заместителната терапия могат или да индуцират, или да екзацербират симптоми на HAE тип 1 или 2. Bork и колеги съобщават, че 63% (20/35) от жените с HAE тип 1 изразяват мнението, че употребата на орални контрацептиви или хормоно-заместителна терапия е била свързана или с начало, или с екзацербация на симптоми на HAE.

Свързаният с ACE инхибитора ангиоедем може да настъпи по време на няколко дни на лечение или дори няколко години в хода на лечението. Рискът от получаване на ангиоедем поради експозиция е най-голям в първия месец на лечение с ACE инхибитор; обаче, той може да настъпи след първия месец на лечение и при 27% от случаите настъпва повече от 6 месеца след като пациентът е започнал лечение с ACE инхибитор.

Ангиоедем, свързан с ACE инхибитори, най-често засяга устните, езика и лицето. При ангиоедем, свързан с АСЕ инхибитори, не настъпват сърбеж и уртикария и само рядко може да се получи едем на чревната стена. Обаче, при такива случаи при пациентите се изявява гадене и повръщане, коремна болка, диария или асцит.

Лечение на симптоматичен HAE

Симптоматичният контрол понастоящем е крайъгълният камък на терапията в САЩ, тъй като обикновено е единственото ефективно средство за облекчаване на коремната болка, свързана с пристъп на НАЕ. Обаче, както е в случая с бащата на пациентката, съществува притеснение относно пристрастяване към употреба на наркотици при пациенти с чести пристъпи. Някои пациенти са считани неправилно за “търсещи наркотици”. Трябва да се проявява допълнително внимание за предотвратяване свръхупотребата на наркотици в тази група пациенти. Епинефринът, стероидите и антихистамините не са ефективни.

Профилактика на HAE

Въпрос
Кое лекарство обикновено не се използва за дългосрочна профилактика на НАЕ?

• Оксандролон
• Даназол
• Прясно замразена плазма
• Епсилон-аминокапронова киселина

Верен отговор: Прясно замразена плазма

Прясно замразена плазма

Прясно замразената плазма може да се използва за краткосрочна профилактика за предотвратяване или свеждане до минимум на пристъпите на HAE когато има планирано излагане на ситуация, която би могла потенциално да ускори пристъпа. Тези потенциални ускорители включват съществена дентална намеса, инвазивни медицински процедури и хирургични процедури. Но тази употреба е спорна поради контактните системни протеини в прясно замразената плазма, от което може да последва повишение на брадикинина, като по този начин се екзацербират пристъпите при някои пациенти.

Андрогени

Оксандролон, въведен за първи път в САЩ през 1964 г., е бил използван за профилактика на HAE, въпреки че не е одобрен в тази индикация. Оксандролон е предпочитаният 17алфа-алкилиран андроген за лечение на деца.

Даназол е синтетичен стероид, производен на етистерон и е бил въведен през 1999 г. Даназол повишава нивото на инхибитора на C1-естераза при НАЕ.

Данни от рандомизирано проучване са показали, че 17алфа-алкилираните андрогени (оксанодролон и даназол) и антифибринолитичните лекарства (епсилон аминокапронова киселина) са най-ефикасни при дългосрочна терапия на НАЕ. Те понижават сигнификантно честотата на пристъпите при пациенти, страдащи от чести и тежки пристъпи. Проучвания са показали, че пациенти, лекувани с всеки агент, са имали 90% на пристъпи за период от 28 дни; пациенти, получавали плацебо, са имали леко или не са имали облекчение на симптомите през същия период.

Въпреки че андрогените и антифибринолиновите агенти не са били сравнявани директно, изглежда че 17алфа-алкилираните андрогени са по-ефективни. Дозите за всички пациенти трябва бавно да се коригират до възможно най-ниската осигуряваща ефективен контрол на HAE.

Ползи и рискове от андрогенна терапия

Въпрос
Колко често пациент на даназол трябва да извършва тестове за функцията на черния дроб?

• Всеки 2 месеца
• Всеки 6-12 месеца
• Всяка година
• Всеки 2 години

Верен отговор: Всеки 6-12 месеца

Атенюираните андрогени даназол и станозолол се употребяват най-често за дългосрочна профилактика. Пациенти, лекувани с тези 17алфа-алквилирани андрогени трябва да проверяват нивата на чернодробните ензими и серумните липидни профили на всеки 6-12 месеца поради съобщения за връзка между продължителната употреба на тези лекарства и чернодробния аденом или карцином. Независимо от възможността за хепатотоксичност, при много пациенти е имало полза от употребата на даназол от 1976 г.

Тъй като даназол може да причини известен брой леки до тежки странични реакции, съотношението полза-риск е важно, според проучване от 2008 г. на Борк и колеги. След прием на даназол при почти 50% от пациентите симптомите са напълно отшумели или практически отшумели, определено като наличие ≤ 1 пристъп дневно. При допълнителни пациенти заболяването е протекло леко по време на лечение с даназол и е определено като наличие на малък брой пристъпи годишно. Следователно, изследователите са заключили, че процентът пациенти с ползи от този вид лечение по отношение на честота и тежест на пристъпите е бил висок.

Имало е намаление на степента на пристъпите по време на дългосрочно лечение с даназол при 118 пациенти с наследствен ангиоедем.

Препечатано от: Bork K, Bygum A, Hardt J. Benefits and risks of danazol in hereditary angioedema: a long-term survey of 118 patients. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100:153-161.

Въпрос
Коя от изброените е най-честата нежелана реакция от даназол?

• Наддаване на тегло
• Намаление на либидото
• Менструални нарушения
• Вирилизация

Верен отговор: Наддаване на тегло

Наддаването на тегло е най-честият проблем, съобщаван от пациентите, приемащи даназол. Контролирането на този проблем изисква висока степен на дисциплина от страна на пациента що се отнася до хранене и достатъчни физически упражнения.

В допълнение към потенциални чернодробни реакции от даназол, нежеланите реакции могат да включват също растеж на косата, акне, уплътняване на гласа, вазомоторни симптоми, смаляване на гърдите, менструални нарушения, намалено либидо, хипертензия, атерогенеза с променен липиден метаболизъм, полицистемия и хеморагичен цистит. Bork и колеги съобщават, че 21.2% от проучените пациенти не са имали нежелани реакции, свързани с лечението с даназол, но останалите 78.8% са имали поне 1 нежелана реакция. При почти 1/4 от тези пациенти нежеланите реакции са били толкова тежки, че е трябвало да се прекрати лечението. Други са имали леки или поносими нежелани реакции. Наблюдавани са физиологични и поведенчески абнормалности при 21 от 118 пациенти в това прочуване. Тъй като такива абнормалности могат да започнат бавно и понякога да изглеждат като незабележителни за пациентите, изследователите са препоръчали проблемът да бъде под наблюдение.

Въпрос
Кое лекарство е одобрено наскоро от FDA и е индицирано за рутинна профилактика срещу пристъпи на ангиоедем?

• Екалантид
• C1-естеразен инхибитор (човешки)
• Оксандролон
• Даназол

Верен отговор:C1-естеразен инхибитор (човешки)

C1 Инхибитор

С1 инхибиторът (Cinryze ™) бе наскоро одобрен от FDA за рутинна профилактика срещу пристъпи на ангиоедем. Лекарството се прилага интравенозно и може да се използва на всеки 3 или 4 дни за рутинна профилактика на пристъпи на HAE. Това е първият и единствен заместващ С1-инхибитор продукт, одобрен в САЩ за профилактика на HAE.

Zuraw и колеги изследват влиянието на дългосрочната профилактика със замяна на С1-инхибитор върху честотата на подуване при HAE. В това проучване 22 пациенти с HAE плюс поне 2 пристъпа на месец са рандомизирани или за 12 седмици на C1 инхибитор 1000 кръстосани в края на 12 седмици.

Пациентите са били проследени за 12 седмици. Първоначално е било оценено въздействието на приложения С1 инхибитор върху броя на пристъпите на HAE срещу плацебо, чрез използвана на всеки пациент като негова или нейна лична контрола. По време на лечението с С1-инхибитор, броят на пристъпите бе значително намален в сравнение с плацебо (6.1 срещу 12.7, Р <.0001). Броят на дните с изявена оточност (10.1 срещу 29.6), при вторичното проследяване, е бил също значително по-нисък в групата, лекувана с С1-инхибитор (Р <.0001).

Лечение на остър HAE

Въпрос:
Кое от следните изброени най-точно описва най-добрия вариант в момент за лечение на тежки пристъпи на HAE, наблюдавани в спешните отделения?

• Антихистамини
• Стероиди
• Поддържащи грижи, включително интравенозни течности и болкоуспокояващи
• Епинефрин

Верен отговор: Поддържащи грижи, включително интравенозни течности и болкоуспокояващи

Тъй като пациентите с HAE могат да проявят безброй симптоми, лечението на тежък пристъп може да варира, но всичко попада в областта на поддържащите грижи. Острият ангиоедем на крайниците обикновено не изисква спешно лечение, но ангиоедемът на краката или доминиращата ръка може да бъде доста инвалидизиращ.

Коремните пристъпи често се проявяват със силна болка и гадене и значителна дехидратация, а понякога са придружени от сигнификантна хипотония. Тези пристъпи се лекуват най-добре чрез агресивна интравенозна замяна на течности и контрол на болката и гаденето с парентерални наркотични и антиеметични лекарства.

Орофарингеалните пристъпи могат да доведат до смърт вследствие на задушаване. Пациент, страдащ от орофарингеален пристъп, трябва да бъде хоспитализиран и наблюдаван за проходимост на дихателните пътища. Ако дихателните пътища са застрашени, пациентът може да бъде интубиран за да могат те да бъдат защитени.

Тежките пристъпи на ангиоедем не отговарят надеждно на лекарствата, използвани при лечение на други форми на уртикария/ангиоедем, като антихистамини, епинефрин и кортикостероиди. По-специално, епинефринът може да има преходен ефект върху подуването, но не променя хода на пристъпа.

Въпрос
Пациентите с HAE могат:

• Да имат шумове в червата, които са намалени или тихи
• Да претърпят ненужна проучвателна лапаротомия
• Да претърпят ненужна апндектомия
• Всички гореизброени

Верен отговор: Всички гореизброени

При пациенти с недиагностицирана HAE, тежките пристъпи на коремни болки могат да имитират хирургични спешни случаи и пациентите често се подлагат на ненужна коремна операция.

Както при ситуацията с пациентката в дадения случай, когато тя е била в колеж и е посетила спешното отделение, шумовете в червата могат да бъдат намалени или тихи, а при физически преглед може да са налични повишена чувствителност и остра функционална коремна болка – ФКБ. Това често води до ненужна коремна операция. До една трета от пациентите с недиагностициран HAE са претърпели ненужна проучвателна лапаротомия или апендектомия по време на коремни пристъпи.

Лечение на тежка форма на HAE

Оптималното лечение на HAE включва краткосрочна и дългосрочна профилактика за намаляване честотата и тежестта на пристъпите. Освен това има няколко агента за лечение на остри пристъпи на HAE, които са в процес на проучване.

С1-инхибиторен концентрат

Bork и колеги проучват употребата на С1-инхибиторен концентрат при 2104 пристъпа на подуване на кожата при 47 пациенти от 1976 до 2007 г. в сравнение с 9046 нелекувани отоци при същите пациенти. В сравнение с плацебо, С1-инхибиторният концентрат осигурява дълготраен контрол без rebound или подуване на ларинкса в рамките на 48 часа след приложението. Това лечение не е одобрено от FDA за употреба в САЩ за остри пристъпи на HAE.

Произхождащият от плазмата нанофилтриран С1 инхибитор (Cinryze™) е ефективен при лечение на остри пристъпи на HAE във фаза 3 на рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване за лечение на тежки форми. Това проучване при 71 пациенти оценява безопасността и ефикасността на С1 инхибитора за лечение на пристъпи на HAE. Първоначалното измерване за ефикасност е времето от първоначалното лечение до началото на настъпване на облекчение на определящия симптом. Въз основа на първичната променлива за ефикасност, вероятността при пациента да настъпи облекчаване на определящия симптом е 2,048 пъти по-голям в групата на лечение с С1-инхибитор, отколкото в групата на плацебо (Р = 0,048), с по-бързо облекчение с С1 инхибитор в сравнение с плацебо (2 часа срещу 4 часа). Няма сериозни нежелани събития. В отворено проучване на плазмен производен нанофилтриран С1 инхибитор за лечение на тежки пристъпи на HAE при 447 тежки пристъпи при 82 пациенти, пациентите са имали облекчение на определящия симптом при 93,4% от пристъпите в рамките на 4 часа след инжектирането, със средно време до настъпване на облекчение от 30 минути. С1 инхибиторът се понася добре и няма смъртни случаи или сериозни нежелани реакции.

Междинните резултати от текущото Международно многоцентрово проспективно ангиоедем C1-инхибитор (IMPACT 2) проучване, проспективно открито проучване на плазмено-извлечен концентрат на C1-естераза инхибитор (Berinert P®), показва средно време до начало на облекчаване на симптомите от 16 минути за пристъпи на ларинкса, 23 минути за коремни пристъпи, 28 минути за лицеви пристъпи и 31 минути за периферни пристъпи като пристъпи в ръцете и краката.

Общо са проучени 57 пациенти, които са имали 640 пристъпи на HAE на някое място от тялото. Основните крайни точки на проучването включват време до началото на облекчаване на симптомите, пълно разрешаване на всички симптоми и безопасност. Средното време за пълно отзвучаване на всички симптоми е докладвано като 8 часа за ларингеални пристъпи, 11 часа за коремни пристъпи, 24 часа за лицеви пристъпи и 25 часа за периферни пристъпи. Към днешна дата не са докладвани сериозни нежелани събития, свързани с лекарството, нито са наблюдавани rebound ефекти след прилагане на С1 инхибитор.

Рекомбинантният човешки С1 инхибитор (Rhucin®) е изследван при лечението на 123 тежки пристъпи на HAE при 64 пациенти в открити проучвания, както и в 2 рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания. [23] Няма смъртни случаи или сериозни нежелани събития. В отвореното проучване 7 сериозни ларингеални пристъпи са реагирали бързо на изследваното лекарство. Средното време до настъпване на облекчение е 1 час, със средно време до минимални симптоми от 4 часа.

Екалантид

Екалантид (DX-88) изследователски рекомбинантен пептид от 7054 kDa, произведен в Pichia pastoris за лечение на тежък HAE. Schneider и колегите са завършили проучване при 12 пациенти с тежък HAE, които са били рандомизирани на лечение с екалантид (N = 40) или плацебо (N = 8). Лечението с екалантид подобрява симптомите на пристъпите на HAE. Пациентите, които са получавали екалантид (29/40), съобщават за значително подобрение на симптомите в рамките на 4 часа спрямо плацебо (2/8). Екалантид не е одобрен от FDA.

Екалантид е изследван в проучвания EDEMA3 и EDEMA4 фаза 3. EDEMA3 е плацебо-контролирано, многоцентрово проучване, което включва 72 пациенти с умерени до тежки пристъпи на HAE. Изпитването е имало 2 фази: двойно-сляпа, плацебо-контролирана фаза и фаза на повторно дозиране. В първата фаза пациентите с HAE са получавали или подкожен екалантид, или плацебо. След като пациентите са получили 1 лечение в плацебо-контролираната част от проучването, те са отговаряли на условията за втората открита фаза на проучването, в която са получили повторно дозиране с подкожен екалантид за последващи пристъпи. Пациентите, които са получили екалантид, са имали значително подобрение в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо на 4 часа в резултата от резултата от лечението (TOS) (P = .021) и индивидуалната тежест на симптомите, измерена с помощта на средния рейтинг на тежестта на сложния симптом (MSCS) (P = .024 ). Времето за значително подобрение на общия отговор е средно време от 149 минути за групата на екалантид спрямо повече от 4 часа за групата на плацебо (P = .044). Екалантид се понася добре, без сериозни нежелани реакции, свързани с приема на лекарството.

В рандомизираното, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване EDEMA4, MSCS и TOS са изследвани при 96 пациенти, рандомизирани на екалантид или плацебо. Четири часа след приема, медианата на MSCS намалява значително за тези в групата на екалантид (-1.0 срещу 0.0 за плацебо; Р = .010). TOS също показа подобрение (50.0 срещу 0.0 за плацебо; P = .003). В групата на екалантид 93,8% са имали успешен отговор след 4 часа, в сравнение с 59,6% в групата на плацебо (Р <, 001). 14,6% от пациентите в групата на екалантид съобщават за възникнали нежелани реакции, в сравнение с 35,4% в групата на плацебо.

Икатибант

Икатибант е брадикинин B2 рецепторен антагонист, който понастоящем се проучва за лечение на тежка форма на HAE. Bork оценява ефективността на икатибант при лечение на тежки кожни и стомашни пристъпи на HAE при 15 пациенти с 20 тежки пристъпи на HAE. Средното време на началото на облекчение на симптомите е било 1.16 часа след лечение с икатибант, сравнено с 42.01 часа при предишно нелекувани пристъпи при пациенти. Резултатите са показали, че подобрението на симптомите от входно ниво до 4 часа след лечение е било подобно в групите, лекувани подкожно и интравенозно. След началото на подобрението кожните подувания не са се влошили или увеличили. Икатибант е показал също така подчертано и бързо подобрение при коремни пристъпи.

Икатибант е бил проучен за тежко лечение на HAE във фаза 2 в 3 клинични проучвания – FAST-1 and FAST-2 (за подкожно лечение на ангиоедем). Първоначалната крайна точка на проучването е била времето на начало на облекчение на симптомите, измерено чрез Визуална Аналогова Скала (VAS). FAST-1 е включвало 58 пациенти, рандомизирани на икатибант или плацебо, а FAST-2 е включвало 74 пациенти, рандомизирани на икатибант или транексаминова киселина. Въпреки че първоначалната крайна точка не е била достигната при FAST-1, тя е постигната при FAST-2, a комбиниран анализ от 2-те проучвания е показал сигнификантна разлика във времето на началото на облекчение на симптомите при тези, получаващи икатибант срещу компаратор. Пациентите на икатибант са съобщили за средно време на начало на облекчение на симптомите 2.5 часа в FAST-1, сравнено с 4.6 часа за плацебо. В FAST-2 средно време от 2 часа е било съобщено от пациенти, получаващи икатибант, в сравнение с 12 часа за транексаминовата киселина.

Заключение

В обобщение, НАЕ е животозастрашаващо заболяване, което често се проявява с подуване на крайници, лице, корем или гърло. Ако симптомите се разберат и разпознаят по-добре, то тогава могат да се назначат обикновени кръвни изследвания за потвърждаване на диагнозата НАЕ. След като се постави диагноза НАЕ, дискусията по отношение на фамилната анамнеза, факторите, провокиращи пристъпите, съпътстващите лекарства и по-нататъшните опции на лечение, е от решаващо значение.