Брой 7/2022
Проф. д-р Л. Митева, д.м.
Ръководител катедра по дерматология и венерология, УМБАЛ „Александровска” – София
Резюме
Covid-19 е остро инфекциозно заболяване, обявено за пандемия от Световната здравна организация (СЗО) на 11 март 2020. Причинява се от специфичен вирусен щам, т.нар. SARS-CoV-2. Проследяването на пандемията от COVID-19 засяга тежките белодробни и сърдечносъдови прояви, но в научната литература са налице все повече доклади и за дерматологични проблеми в хода на заболяването, както и във възстановителния период. Научните данни демонстрират кожно-лигавични прояви във всички етапи на коронавирусната инфекция и манифестират голямо разнообразие. Описаните като най-чести са варицелиформени и морбилиформени. Наблюдавани са васкуларни и по-рядко уртикариални дерматологични проблеми (1).
Не е за пренебрегване и употребата на дезинфектанти като част от противоепидемичните мерки срещу COVID-19, което всъщност представлява екзогенен фактор, увреждащ епидермалната бариера и причиняващ екземни процеси в областта на ръцете. Тези кожни проблеми са особено чести при медици, тъй като употребата на дезинфектанти в големи количества е част от тяхното професионално ежедневие. Важно място в темата за кожните проблеми заемат и хронично-рецидивиращите възпалителни дерматози, какъвто е атопичният дерматит, който се обостря на фона на COVID-19. Следователно решенията за кожна протекция и противовъзпалително въздействие изискват ефективна и щадяща бариерната функция на кожата антиинфламаторна терапия, както и увеличаване употребата на високотехнологични емолиенти.
COVID-19 е остро инфекциозно заболяване, което е обявено за пандемия от Световната здравна организация (СЗО) на 11 март 2020. Причинява се от специфичен вирусен щам, т.нар. SARS-CoV-2, който се манифестира с тежки белодробни и сърдечносъдови прояви. Докладвaни са и редица дерматологични проблеми в хода и пост COVID-19 като например кожно-лигавични прояви, които се наблюдават във всички етапи на COVID-19. Най-чести са варицелиформени и морбилиформени кожни промени.
Важно е да се отбележат и кожни възпалителни проблеми, които се развиват вследствие от употребата на дезинфектанти, които се използват ежедневно като една от основните противоепидемична мерки срещу COVID-19. Дерматитите, като последствие от употреба на дезинфектанти, се дължат на увреждане на епидермалната бариера. Екземните процеси в тези случаи са локализирани основно в областта на ръцете и са известни като “hand eczema”. Особено застрашени от „hand eczema” са медиците, които ежедневно използват дезинфектанти. В дерматологичната практика редица хронично-рецидивиращи заболявания са свързани с нарушена епидермална бариера. Такава е възпалителната дерматоза атопичен дерматит или т.нар ендогенна екзема. При COVID-19, поради имунна дисрегулация и риск от респираторна коморбидност се повишава вероятността от екзацербация на атопичния дерматит (АД). Обострянето на АД често протича тежко, овладяването му изисква време, голям комплекс от медикаменти и дисциплина от страна на пациентите.
Най-важните патогенентични аспекти на екзацербацията при АД са кожното възпаление и нарушената епидермална бариера (2). При пациентите с атопичен дерматит епидермалната бариера е нарушена ендогенно. По тази причина атопичната кожа не е нормална, а се характеризира със субклинично възпаление, което определя нейната повишена реактивност. На този фон под въздействие на външни фактори – алергени, иритиращи субстанции, каквито са например дезинфектантите, рискът от екзацербация е изключително висок. При такова състояние на кожата е налице и имунна дисрегулация. На фона на имунна дисрегулация, медиирана от COVID-19, пациентите с АД са с двоен риск от екзацербация (2)
Терапевтично решение за атопичен дерматит (АД) в условията на пандемия от COVID-19
Лечебната стратегия се определя от хронично-рецидивиращия характер на заболяването и се състои от терапевтичен подход във фазата на обостряне и във фазата на ремисия. Целта е потискане на екзацербациите и постигане на дълга ремисия, което води до контрол на АД. В тази връзка терапевтичният подход включва локално противовъзпалително лечение, щадящо епидермалната бариера, възстановяване на бариерната функция на кожата чрез емолиентна терапия с пролонгирано действие и проактивна терапия с цел удължаване на ремисията, особено на фона на COVID-19.
Локално противовъзпалително лечение във фаза на обостряне
Първи етап на локалното противовъзпалително лечение включва комбинации на антибиотик и кортикостероид. Необходимостта от такива медикаменти се определя от високата степен на колонизация на aтопичната екзема с S. Aureus. Атопичната кожа притежава по-висока адхезивна способност за най-честия кожен патоген S. aureus. Спецификата на колонизацията на атопичната екземна лезия с S. Aureus е, че дори и да не е клинично изявен, той произвежда екзотоксини и по този механизъм увеличава и задържа възпалението в екземния участък. Следователно ерадикацията на S. Aureus e ключов елемент от първия етап на локалното противовъзпалително лечение. Ето защо за избор на локален медикамент от съществено значение е антибиотикът в комбинацията. Това е научната логика да се избират комбинации на фузидова киселина с бетаметазон или хидрокортизон (fucidic acid+bethametasone и fucidic acid+hydrocortisone), тъй като фузидовата киселина е локален антибиотик с най-висока ефективност по отношение на S. Aureus, с най-дълбока пенетрация в кожата и липса на резистентност, вкл. и към метицилин-резистентните стафилококи (MRSA – Meticilin Resistant S. Aureus). Коя комбинация да се назначи – fucidic acid+betamethasone cream (Fucicort cream) или fucidic acid+hydrocortisone cream (Fucidin H cream) зависи от възрастта на пациента, локализацията и клиничната изява на екземната лезия.
Когато дерматитът е по-тежък, касае се за възрастен пациент и локализацията на екземния процес е по тялото, се предпочита fucidic acid+betamethasone (Fucicort cream). Когато дерматитът е по-лек, касае за пациент в детска възраст и екземният процес е локализиран по лице, други открити части и/или кожни гънки, се предпочита комбинация с по-мек кортикостероид, а именно fucidic acid+hydrocortisone (Fucidin H cream). Подходящият лекарствен продукт Fucicort cream или Fucidin H cream се прилага 2 пъти на ден върху екземните участъци. Овладяването на импетигинизацията, еритема, ексудацията и другите симптоми в екземните участъци при всеки пациент е индивидуално и може да отнеме например 7-14 дни.
Вторият етап на локалното противовъзпалително лечение цели поддържане на постигнатия в първи етап антиинфламаторен ефект. През този период е особено важно да се минимизира загубата на трансепидермална вода, която е ключов елемент на епидермалната бариера. Именно за това се препоръчва умерения, щадящ кортикостероид methylprednisolone aceponate (Advantan). Този лекарствен продукт е с висок профил на безопасност, подходящ е за кърмаческа и детска възраст и е представен в козметично подходящи лекарствени форми – мляко, крем и унгвент. Вероятно в този етап на локалното противовъзпалително лечение ще се предпочете methylprednisolone aceponat milk (Advantan milk). Advantan се прилага веднъж дневно. Поради удобното приложение на Advantan milk /cream/ ointment веднъж дневно е уместно плавното сливане на втори и трети етап на локалното противовъзпалително лечение.
Третият етап на локалното противовъзпалително лечение има за цел да регулира имунната реактивност на кожата чрез потискане активирането на Т-клетките и да възстанови епидермалната бариера. Доказано противовъзпалително и имунорегулиращо действие чрез инхибиране на калциневрина, различен антиинфламаторен механизъм от този на кортикостероидите, притежават т.нар калциневринови инхибитори. Представител на тази група медикаменти е tacrolimus 0,03%; 0,1% ointment (Protopic 0,03%; 0,1% ointment). Tacrolimus ointment е по-надежден при лечение на атопичен дерматит (АД), тъй като повлиява и двата аспекта на заболяването – възпалението и бариерната функция на кожата. Установено е, че tacrolimus ointment осигурява по-добра оклузивна бариера, понижава загубата на вода, предотвратява пенетрацията на иританти, алергени и бактерии и намалява риска от увреждания на кожата (3, 4). При плавното сливане на втори и трети етап от локалното лечение, добър терапевтичен ефект се постига чрез приложение на Advantan сутрин и tacrolimus ointment (Protopic ointment) вечер. След около седмица локалното лечение продължава само с Protopic ointment 2 пъти дневно до пълно изчистване на кожните екземни лезии. Важно е да се отбележи, че локалното приложение на tacrolimus продължава като се намалява неговата доза чрез прилагане върху излекуваните екземни зони само веднъж дневно, обикновено през уикенда.
Такова приложение на tacrolimus ointment (Protopic ointment) се нарича проактивно. Проактивната терапия заема съществено място в тоталната грижа за пациентите с АД, тъй като тя потиска екзацербациите и осигурява контрол над заболяването.
Проактивна терапия за дълга ремисия
Проактивната терапия представлява продължително приложение на противовъзпалително лечение в ниски дози и интермитиращ режим върху кожни участъци след екзацербация, заедно с постоянна емолиентна терапия на незасегнатите от екземния процес кожни участъци (5). За проактивния подход има сериозни научни основания, които се базират на спецификата на атопичната кожа. Доказано е, че дори нелезионалната кожа при пациенти с АД хистологично наподобява лезионалната. Характеризира се с нарушена кожна бариера, при която е налице повишена трансепидермална водна загуба (TEWL – transepidermal wather loss), 60% редукция на дълговерижните мастни киселини в двойния липиден слой на stratum corneum спрямо здрава кожа, активиране на венули, нискостепенна лимфоцитна инфилтрация и повишена активност на високоафинитетните IgE рецептори на повърхността на Лангерхансовите клетки в епидермиса (6). Установено е, че децата с АД и хранителни алергии имат сигнификантно увеличена водна загуба и постоянно субклинично възпаление в нелезионалните кожните участъци (7). COVID-19 допълнително усложнява имунната реактивност на кожата и повишава риска субклиничното възпаление да премине в клинично.
Проактивната терапия включва възстановяване на епидермалната бариера, овладяване на възпалението и имунната дисрегулация. Тъй като проактивното лечение е продължително, важно изискване към него е то да бъде с доказана дългосрочна безопасност. Основно лекарствено средство и единствен калциневринов инхибитор, одобрен за проактивна терапия, е локалният tacrolimus ointment (8). Той повлиява възпалението както клиничното във фазата на екзацербация, така и субклиничното във фазата на ремисия и потиска имунната реактивност на атопичната кожа като по този механизъм предотвратява нова активация на екземния процес.
Освен този ефект tacrolimus (Protopic) възстановява и епидермалната бариера. Възстановяването на епидермалната бариера при АД е важна част от проактивното лечение на заболяването, а също и от дългосрочния му контрол. Това е така, защото нарушена епидермална бариера е налице както при лезионални, така и при нелезионални участъци при пациенти с атопичен дерматит (АД). Налице е и повишена трансепидермална водна загуба, повишено pH, т.е висок риск от инфекции, променен липиден състав и повишен кожен пермеабилитет (9). Нарушената епидермална бариера предразполага към имунна дисрегулация, поради навлизане на алергени, иританти и патогени и респективно задълбочаване на епидермалната инсуфициенция (10). Приложението на tacrolimus ointment (Protopic 0,03%; 0,1% ointment) освен антиинфламаторeн ефект осигурява и възстановяване на епидермалната бариера. Този негов ефект е доказан в сравнително проучване. В него се изследва ефектът на мощния локален кортикостероид betamethasone valerat (BMV) върху трансепидермалната водна загуба, сравнен с tacrolimus ointment при четириседмично лечение. Важно е да се отбележи, че трансепидермалната водна загуба (TEWL) се сравнява спрямо нейното изходно ниво, което позволява да се анализира този показател хомогенно за всяко лекарство само за себе и в същото време сравнително между двата медикамента. Резултатите от проучването показват, че tacrolimus значително намалява TEWL, докато BMV я увеличава. Налага се изводът, че tacrolimus ointment (Protopic ointment) възстановява епидермалната бариера (11);
Постоянна емолиентна терапия
Емолиентната терапия трябва да стане ежедневие за атопичната кожа. Тя присъства постоянно в хронично-рецидивиращия ход на АД, а именно както в периода на екзацербация, така и в периода на ремисия, когато се прилага проактивното лечение. Тенденцията при емолиентите в дерматологичната практика е да се прилагат високотехнологични системи за кинетика на липиди – нанобази (Nanobase cream- KaroPharma) с 24-часово действие. Наночастиците (NP – NanoParticles) са oт порядъка на 100 nm, което ги прави способни да възстановят нарушените липидни слоеве в дълбочина. Иновативни са също и липобазите (Lipobase cream – KaroPharma) с 6-8 часово действие и оптимална текстура (10). Количествените стандарти за емолиентите, към които трябва да се стремят пациентите с АД, са до 500 мл седмично за възрастни и до 250 мл седмично за деца.
Проактивна терапия – схема
За потискане на субклиничното възпаление и възстановяване на епидермалната бариера се прилага Protopic ointment веднъж дневно два пъти седмично, например през уикенда. Ниската концентрация 0,03% се назначава при деца и за по-леки случаи при възрастни, а по-високата концентрация 0,1% – за възрастни.
Tacrolimus се нанася върху излекуваните екземни участъци по указаната по-горе дозировка. Продължителността е над 12 месеца. Емолиентите се прилагат постоянно при АД върху цялото тяло, а не само върху засегнатите участъци. Проактивното приложение на tacrolimus (Protopic) удължава ремисиите и постига до 173 дни асимптоматичен период. Освен това намалява и тежестта на симптомите при екзацербация, което прави възможно локалното противовъзпалително лечение в острата фаза да стартира направо от трети етап. След доказаната безопасност на tacrolimus в проучването APPLES се разширяват терапевтичните възможности и успехи за пациентите с АД. Според проучването продължителната употреба на tacrolimus e безопасна за кърмаческа, детската възраст и при възрастни (12).
Повишеният риск от екзацербации на атопичния дерматит на фона на COVID-19 фокусират вниманието на клиницистите към проактивната терапия. Натрупаните научни доказателства за ефективност и безопасност на проактивното лечение при АД увеличават възможностите за терапевтичен успех и по-добро качество на живот за тези пациенти и техните семейства.
Библиография
1) Серафимова Д., К. Дреновска, Л. Митева. COVID-19 – характеристика на кожните прояви. GP news. 2021; 6: 8-11
2) JEADV 2020, 34, e241-e290
3) Weidinger, S.; Beck, L.; Bieber, T.; Kabashima, K.; Irvine, A. Atopic dermatitis. Nat. Rev. Dis. Primers 2018, 4
4) Abuabara, K.; Yu, A.; Okhovat, J.P.; Allen, I.; Langan, S.M. The prevalence of atopic dermatitis beyond childhood: A systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. Allergy 2018, 73, 696–704.
5) Claudia L Gray et al. Review Article: PROACTIVE THERAPY IN ATOPIC DERMATITIS, Current Allergy&Clinical Immunology 2019/Vol 32, No3
6) Wollenberg A et al. Innate immunity in atopic dermatitis. Clin Rev Allergy Immunol 2011;41;272–281
7) Leung DYM, Calatroni A, Zaramela LS, LeBeau PK, et al. The non lesional skin surface distinguishes atopic dermatitis with food allergy as a unique endotype. Science Trans Med 2019;11
8) Европейски Дерматологичен Форум – Гайдлайн за АД /EDF Guideline AE final – 24.01.18 updated may2019
9) Sinéad M Langan, Alan D Irvine, Stephan Weidinger. Lancet, august 2020 Vol 396
10) Irene Magnifico et al. Review: Atopic Dermatitis as a Multifactorial Skin Disorder. Can the Analysis of Pathophysiological Targets Represent the Winning Therapeutic Strategy?; MDPI, Nov 2020
11) Danby SG, Chittock J, Brown K et al; Br J Dermatol. 2014; 170: 914-21
12) APPLES – 2020 A Prospective Pediatrics Longitudinal Evaluation to Assess the long-term safety of Tacrolimus ointment for the treatment of Atopic Dermatitis:JAAD
Адрес за кореспонденция:
Проф. Д-р Л. Митева, д.м.
Катедра по дерматология и венерология,
УМБАЛ „Александровска”
ул. ” Св. Георги Софийски” , 1
1431, София
e-mail: lubka_miteva@abv.bg
