Брой 7/2022
Д-р В. Матеева, д.м.,
Доц. д-р Г. Матеев, д.м.,
Проф. д-р Л. Митева, д.м.
Катедра по Дерматология и венерология, Медицински факултет,
Медицински университет – София
Резюме:
Лимфомите на кожата представляват около 3,9% от всички не-Ходжкинови лимфоми (НХЛ), като Mycosis fungoides (MF) съставлява по-голямата част от тези случаи. Честотата на Т-клетъчните лимфоми на кожата се повишава от 1973 г. до момента. В течение на столетия сифилисът е титулован „Велик имитатор“, тъй като клиничната картина при вторичния сифилис е толкова разнообразна, че може да влезе в диференциалната диагноза на почти всички по-известни дерматози. По-слабо известен е фактът, че MF и останалите НХЛ могат да имитират някои възпалителни заболявания на кожата като dermatitis atopica, pityriais lichenoides chronica, dermatitis superficialis и т.н. Диагнозата на ранния MF е предизвикателство и ранната консултация от дерматолог и провеждането на дерматохистопатологично изследване е от ключово значение за откриването на болестта в начален стадий.
ВЪВЕДЕНИЕ:
Лимфомите на кожата представляват около 3,9% от всички не-Ходжкинови лимфоми (НХЛ), като Mycosis fungoides (MF) съставлява по-голямата част от тези случаи. Честотата на Т-клетъчните лимфоми на кожата се повишава от 1973 г. до момента, като според епидемиологични данни тя варира средно от 6,4-9,6 случая на милион население в САЩ1.
Пациентите с MF и Syndroma Sezay (SS) имат значително повишен риск от развитие на втори лимфом, най-вече лимфом на Hodgkin (HL) и лимфоматиодна папулоза (PL), както и други солидни тумори1. Т-клетъчните лимфоми на кожата се асоциират със значителна морбидност и понижение на качеството на живот2.
ЕПИДЕМИОЛОГИЯ
MF (син. Alibert-Bazin syndrome, granuloma fungoides) е най-често срещаният първичен Т-клетъчен лимфом на кожата (Cutaneous T- cell Lymphoma, CTCL) и отговаря за близо 50% от всички първични лимфоми на кожата3. Заболяването е описано за първи път от Alibert през 1806 г.
Обикновено MF засяга по-възрастни индивиди, като средната възраст на поставяне на диагнозата е в интервала 55-60 год. Повечето пациенти са възрастни индивиди, но заболяването се среща също така сред деца и подрастващи. Съотношението мъже:жени е около 2:13. По- рядко се засягат по-млади индивиди, включително и деца4. Повечето от пациентите (около 70%) са от Кавказката раса, като чернокожите, латиноамериканците и азиатците съставляват съответно 14%, 9% и 7% от случаите на MF в САЩ [37].
КЛИНИЧНА КАРТИНА
• Клинчен ход на Mycosis fungoides
Mycosis fungoides е първичен епидермотропен Т-клетъчен лимфом на кожата, който се характеризира с инфилтрати от малки до средноголеми Т-лимфоцити с церебриформени ядра.
Традиционно протичането на MF се разделя на три основни фази: макулозен, плакатен и туморен стадий (Фиг.1). Клиничният ход на заболяването е бавен и обхваща години и десетилетия. Терминът MF трябва да бъде резервиран за класическия „Alibert- Bazin” тип, които се характеризира с прогресивна еволюция през макулозен, плакатен и туморен стадий или за клинико-патологични варианти, показващи подобен клиничен ход.
В миналото се е считало, че MF е доживотно заболяване с протрахиран прогресиращ ход. През последните години е описана лека форма на заболяването, която се характеризира с малки по размер макулозни лезии, без да показва прогресия към останалите стадии на заболяването. Този факт поставя под съмнение неизбежния прогресивен ход на MF.
Клинична картина
Заболяването по правило е лимитирано в кожата, с прогресивно разпространение за дълъг период от време. Първичните лезии често са дискретни и неспецифични и диференциалната диагноза с инфламаторни кожни заболявания е трудна5. Средното време от появата на първите симптоми до поставяне на диагнозата е почти 6 години5. Възможно е екстракутанно засягане в напредналите клинични стадии, главно на лимфните възли, черен дроб, слезка, бели дробове и кръвно русло. Засягането на костния мозък е рядко3.
MF има индолентен клиничен ход, обхващащ години и десетилетия, като се наблюдава преход от макулозен екзантем, през различни по степен на инфилтрация рязко отграничени плакатни лезии до развиване на тумори, като и трите типа лезии могат да бъдат виждани едновременно3. Времето от макуло-плакатния стадий до развитието на тумори е различно и не съществуват методи то да бъде предвидено. Туморите са най-ранна манифестация на заболяването при около 10% от случаите5. Пациентите в туморен стадий на MF най-често показват наличие на тумори, плаки и макули в различни телесни участъци, като някои от туморите по правило улцерират3. Рядко пациентите дебютират или по-късно развиват еритродермична форма на MF, при която не се покриват хематологичните критериите за Синдром на Sezary (левкемична форма на MF)6. При около 30% от пациентите първата изява на заболяването е с тумори или еритродермия 5 Вторична инфекция в резултат на улцерация е честа.
Някои пациенти с плакатен стадий на MF никога не прогресират, но много от тях в крайна сметка развиват напреднала форма на болестта. Пациенти с еритродермия значително по-често развиват левкемично засягане на периферната кръв7.
Засягането на кожата в различните стадии е разгледано по-долу:
• Макулозен стадий
Кожните лезии при макулозния стадий на MF са еритемни макули с различна големина и фина десквамация, с предилекция към седалищните части, ингвиналните гънки, долната част на трункуса и другите фотонеекспонирани участъци (“bathing suit” зони). Сърбежът често е силен8.
В ранните фази би могло да се наблюдава „дигитиформено” разпространение на кожните ефлоресценции. В миналото тези случаи, при които се наблюдават само малки по размери макулозни лезии, са били диагностицирани като хроничен суперфициален дерматит или парапсориазис на малки плаки. Молекулярно-генетични изследвания показват, че в такива лезии често се открива моноклоналност на лимфоцитната популация. Важно е да се отбележи, че пациентите с парапсориазис на малки плаки никога не прогресират до плакатен или туморен стадий на заболяването3.
• Плакатен стадий
Плаките при MF представляват инфилтрирани червено-кафяви лезии със залющване. Типичните макули преминават в плаки в този стадий на заболяването и остават налични в някои кожни участъци.
• Туморен стадий
При туморния стадий на MF се открива комбинация от макулозни, плакатни и туморни лезии. Лезиите са червеникаво-кафяви или синкаво-червени и са локализирани (Фиг.2) или в по-голяма част от случаите – генерализирани (фиг.3). Туморните лезии при MF се развиват върху предшестващи макули и плаки или de novo. Улцерацията на туморите е често срещана. Появата на туморни лезии рязко влошава прогнозата3.
Определен брой клинични, хистопатологични и лабораторни находки при пациенти с MF се асоциират с негативна прогноза. Един от най-важните прогностични фактори за MF е степента на кожно и екстракутанно засягане според клиничния стадий. Пациенти с ограничено засягане имат отлична преживяемост, която не се отличава от тази на общата популация9. В напредналите стадии прогнозата е лоша, най-вече за туморния стадий и при екстракутанно засягане9.
Около 25-33% прогресират до напреднал стадий, който се характеризира с кожни тумори (Т3) или еритродермия (Т4), които могат да бъдат съчетани и с нодално или висцерално засягане3. Напредналият стадий при диагноза се среща при около 1/3 от случаите и се асоциира с лоша прогноза9. Висцералното засягане при диагноза се счита за изключително лош прогностичен белег и се свързва с бърза прогресия и терминален стадий.
Прогнозата при MF корелира с клиничния стадий3. На таблица 2 е представена 5-годишната преживяемост при MF в зависимост от клиничния стадий.
От гледна точка на прогностичната стойност на точно определения клиничен стадий се въвеждат прогностични субкатегории на макуло-плакатния стадий на MF (Т1а/в и Т2а/в), като а-подкатегорията се характеризира с наличие на макули, докато при в-подкатегорията има наличие на плаки. Съществуват значителен брой литературни съобщения, според които наличието само на макули (а-подкатегория) се свързва със значително по-добра прогноза, докато инфилтрираните плаки имат лоша прогностична стойност10.
Стадий IIА спада към ранния MF, но прогнозата му е по-лоша от стадий I. Наличието на дермопатични нодули (N1) се асоциира с по-висок риск от смърт в сравнение с N010.
Туморният MF спада към стадий II, но в литературата данните относно прогнозата на туморния и еритродермичния MF (стадий III) са конфликтни, като някои автори показват по-лоша прогноза за туморния стадий11, други – за еритродермичния3, докато трети посочват сравними данни за двата стадия11.
• Клинико-патологични варианти на Mycosis fungoides
Описани са редица клинични и/или хистопатологични варианти на MF. Пациентите с особени клинични или хистологични форми на заболяването обикновено показват зони с класическа изява на MF.
Много от изброените в таблица 3 клинични варианти са изключително редки. Някои от тях в миналото са считани за отделни нозологични единици.
Пойкилодермичният MF се характеризира клинично с атрофични, наситено еритематозни макули и плаки с изразени телеангиектазии. Гърдите и седалището са предилекционни места (Фиг.4). Хистологичната картина показва атрофичен епидермис със загуба на епидермалните гребени, интерфейс дерматит със суперфициален, ивицовиден инфилтрат от лимфоцити и задебелена папиларна дерма. Широко дилатирани капиляри са налице в горната дерма12.
Съобщение върху 49 случая с предимно пойкилодермичен MF показва повишена преживяемост при изследваната група в сравнение с класическия MF13. Други проучвания показват по-добра специфична преживяемост в сравнение с класическия MF, независимо от клиничния стадий10. Подобно на пойкилодермичния MF, хипопигментният MF се асоциира с повишена преживяемост и по-малък риск от прогресия10.
• Хипопигментен Mycosis fungoides
Пациенти с MF могат да развият хипопигментни макули (Фиг.5), които да затруднят диференциалната диагноза с Pityriasis versicolor и витилиго. Хистологията показва характерната за MF картина3.
Хипопигментният вариант на MF се среща по-често сред цветнокожи пациенти от азиатски или африкански произход и в детската възраст14. Лезиите могат да репигментират след успешна терапия.
• Еритродермичен Mycosis fungoides
Еритродермичният MF (ЕMF) се характеризира клинично с еритродермия (Фиг.5) и заедно с SS съставят групата на еритродермичните CTCL (Е-CTCL). ЕMF се счита за прогресия на MF и се отличава от SS по липсата или минималното кръвно засягане. Възможно е наличието на известен брой клетки на Сезари в периферната кръв при MF, без да се достигат критериите за SS15.
Клиничната картина при Е-CTCL варира от лек еритем до генерализирана ексфолиативна еритродермия с кератодермия и фисури по дланите и стъпалата15. Тази клинична картина се асоциира с електролитен дисбаланс, хипотермия, загуба на окосмяване, промяна на клепачите/ектропион. Диагнозата може да бъде неглижирана в напреднала възраст, когато асоциираният с Е-CTCL пруритус може да се обърка със сенилен пруритус. Медикаментозни реакции, инфекции, себореен дерматит и хронични реакции на фотосензитивност влизат в диференциалната диагноза на тази група заболявания15.
• Фоликулотропен Mycosis fungoides
Фоликулотропният MF се характеризира с наличие на фоликуларни инфилтрати от атипични (церебриформени) CD4+ Т-лимфоцити, които често не проявяват тропизъм към епидермиса16. Патологичните изменения ангажират предимно кожата на главата и врата и често са представени от фоликуларни папули, асоциирани с алопеция ( Alopecia mucinosa) (Фиг.6)16. В повечето случаи се наблюдава муцинозна дегенерация на фоликуларните структури, но се срещат и случаи без наличие на такава. Фоликулите са инфилтрирани от неопластичните клетки (пилотропизъм). Поради по-дълбокото разположение на неопластичните инфилтрати локалните методи за лечение при този вариант на MF са с по-малък успех. 5-годишната преживяемост при пациенти с това заболяване е около 70- 80%, която е значително по-лоша от тази при класически плакатен MF17.
Според редица автори фоликулотропният MF засяга предимно главата и врата (80%) и често се характеризира с дебели плаки по останалото тяло16. Диагнозата се поставя предимно в ранен стадий (67-75%)16. Литературните данни показват, че тези пациенти са резистентни на терапия и имат по-лоша прогноза в сравнение с класическия MF16. Проучване върху 51 пациента с фоликулотропен MF показва, че наличието на фоликулотропизъм се асоциира с терапевтична резистентност и лоша прогноза. Пациентите с фоликулотропен MF в стадий IA/B имат по-лоша 10-годишна преживяемост от класически туморен MF (стадий IIВ)16.
• Пейджетоидна ретикулоза
Пейджетоидната ретикулоза (PR) е вариант на MF, който се проявява с единични папули и плаки (Фиг.7) с интраепидермална пролиферация на неопластични Т-клетки. Първият описан клиничен случаи на Пейджетоидна ретикулоза в България е от Обрешкова и съавт. през 1985 г.18 Терминът PR следва да бъде резервиран само за локализираната форма (Woringer- Kalopp тип) и не за дисеминираната форма (Ketron- Goodman тип), тъй като случаите с последната форма биха били по-уместно класифицирани като агресивен епидермотропен CD8- позитивен Т-клетъчен лимфом на кожата или кожен γ/δ Т-клетъчен лимфом3. Хистологичната картина показва хиперпластичен епидермис с подчертан епидермотропизъм на Т-лимфоцити, които показват картина, сходна с тази при болестта на Peget. Епидермалната хиперплазия може да бъде по-леко изразена при ранни лезии. Интраепидермалните лимфоцити се характеризират обикновено със средни или големи по размер понякога хиперхромни и церебриформени ядра и са или CD4+ CD8-, или CD4- CD8+. CD30+ фенотип също е описан. За разлика от MF, при PR никога не е описано екстракутанно засягане3.
Лечението на избор е хирургична ексцизия или радиотерапия3.
• Грануломатозна отпусната кожа (GSS)
GSS е изключително рядка форма на Т-клетъчен лимфом на кожата, която се характеризира с бавно развитие на гънки от еластична кожа в областта на големите гънки на тялото (аксиларни, ингвинални) (Фиг.8) и хистопатологично се характеризира с грануломатозен инфилтрат от клонални CD4+ Т-клетки, обилно количество макрофаги и многоядрени гигантски клетки19. Първият описан случай на Mycosis fungoides със саркоидни грануломи в България е направен от Обрешкова и сътр. През 1985 г.20 Български екип през 2014 г. описва случай на грануломатозен MF с рядка клинична изява – единична туморна лезия21. При около 1/3 от случаите грануломатозният MF се асоциира с класически Lymphoma Нodgkin. Съществуват съобщения и за асоциация с класически MF. Множеството пациенти имат индолентен клиничен ход на заболяването3.
ДИАГНОСТИКА:
Диагностиката на MF/SS се извършва основно посредством кожна биопсия и последващо дерматохистопатологично изследване. Нерядко са необходими серия от биопсии от различни лезии или последващи биопсии в еволюция на заболяването, за да се постави диагнозата в ранните стадии на MF. Корелацията с клиничната картина – т.нар. клинико-патологична корелация – подпомага по-ранното поставяне на диагнозата.
Имунохистохимичното маркиране на биопсичния материал от парафинов блок е почти задължително за MF, за да бъде фенотипизитан лимфома и да бъде оценено присъствието на едроклетъчна CD30+ трансформация, която е лош прогностичен белег и има отношение към отговора към някои прицелни терапии в късните стадии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
Клиничната картина на MF има широка диференциална диагноза и в ранните стадии може да имитира редица доброкачественo протичащи възпалителни дерматози. Навременното насочване към дерматолог с възможност за назначаване на дерматохистопатологично изследване е важно за откриване на болестта в ранен стадий.
Литература:
1. Criscione, V.D. and M.A. Weinstock, Incidence of cutaneous T-cell lymphoma in the United States, 1973-2002. Arch Dermatol, 2007. 143(7): 854-9.
2. Матеева, В., Кадурина М., Оценка на качеството на живот при първични Т-клетъчни лимфоми на кожата. Дерматология и венерология, 2013. 1: 18-23.
3. Willemze, R., et al., WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood, 2005. 105(10): 3768-85.
4. Pope, E., et al., Mycosis fungoides in the pediatric population: report from an international Childhood Registry of Cutaneous Lymphoma. J Cutan Med Surg, 2010. 14(1): 1-6.
5. Kim, Y.H., et al., Long-term outcome of 525 patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome: clinical prognostic factors and risk for disease progression. Arch Dermatol, 2003. 139(7): 857-66.
6. Vonderheid, E.C., J. Pena, and P. Nowell, Sezary cell counts in erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: implications for prognosis and staging. Leuk Lymphoma, 2006. 47(9): 1841-56.
7. Olsen, E.A., et al., Sezary syndrome: immunopathogenesis, literature review of therapeutic options, and recommendations for therapy by the United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC). J Am Acad Dermatol, 2011. 64(2): 352-404.
8. Willemze, R., et al., EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood, 1997. 90(1): 354-71.
9. van Doorn, R., et al., Mycosis fungoides: disease evolution and prognosis of 309 Dutch patients. Arch Dermatol, 2000. 136(4): 504-10.
10. Agar, N.S., et al., Survival outcomes and prognostic factors in mycosis fungoides/Sezary syndrome: validation of the revised International Society for Cutaneous Lymphomas/European Organisation for Research and Treatment of Cancer staging proposal. J Clin Oncol, 2010. 28(31): 4730-9.
11. Diamandidou, E., et al., Prognostic factor analysis in mycosis fungoides/Sezary syndrome. J Am Acad Dermatol, 1999. 40(6 Pt 1): 914-24.
12. Burg, G., et al., WHO/EORTC classification of cutaneous lymphomas 2005: histological and molecular aspects. J Cutan Pathol, 2005. 32(10): 647-74.
13. Abbott, R.A., et al., Poikilodermatous mycosis fungoides: a study of its clinicopathological, immunophenotypic, and prognostic features. J Am Acad Dermatol, 2011. 65(2): 313-9.
14. Cho-Vega, J.H., et al., Early-stage mycosis fungoides variants: case-based review. Ann Diagn Pathol, 2010. 14(5): 369-85.
15. Jawed, S.I., et al., Primary cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides and Sezary syndrome): part II. Prognosis, management, and future directions. J Am Acad Dermatol, 2014. 70(2): 223 e1-17; quiz 240-2.
16. van Doorn, R., E. Scheffer, and R. Willemze, Follicular mycosis fungoides, a distinct disease entity with or without associated follicular mucinosis: a clinicopathologic and follow-up study of 51 patients. Arch Dermatol, 2002. 138(2): 191-8.
17. Gibson, L.E., et al., Follicular mucinosis: clinical and histopathologic study. J Am Acad Dermatol, 1989. 20(3): 441-6.
18. Обрешкова, Е., Димитрова Й., Пейджетоидна ретикулоза. Дерматология и венерология, 1985(24): 56-9.
19. Burg, G., et al., WHO/EORTC classification of cutaneous lymphomas 2005: histological and molecular aspects. J Cutan Pathol, 2005. 32(10): 647-74.
20. Обрешкова, Е., Димитрова Й., Саркоидни грануломи при Mycosis fungoides. Дерматология и венерология, 1985. 24: 31-4.
21. Mateeva, V., Stoykova I., Chakarova M., Kadurina M., Mycosis fungoides- granulomatous type- with atypical clinical manifestation, in European Congress of Dermatology and Venerology. 2014: Valencia, Spain.
Адрес за кореспонденция:
Д-р В. Maтеева, д.м.
Катедра по дерматология и венерология,
Медицински факултет,
Медицински униерситет – София
ул. ” Св. Георги Софийски” , 1
1431, София
