Брой 9/2013
Д-р Й. Кирилова, акад. д-р П. Василева
СОБАЛ „Акад. Пашев”, МУ София
Ретинобластомът е първичен вътрeочен тумор, произхождащ от ембрионалните клетки на ретината. По литературни данни този тумор представлява 4,1% от всички тумори на окото и придатъците в детската възраст и е с летален изход, оставен без лечение.
По литературни данни честотата е между 1/14 000 до 1/35 000 деца. Описани са два варианта на ретинобластом: свързан с генетична мутация и спорадичен.
Генетично свързаният тумор бива: фамилен ретинобластом (детето носи ген от единия от двамата родители), и заболяване в резултат на нова мутация (соматична или герминативна). При наследствените форми липсва ген Rb от дългото рамо на 13-та хромозома. Предполага се, че Rb-генът потиска деленето на нормалните клетки, като липсата му води до неконтролирана репликация и развитие на тумор. Всички двустранни, и повече от 15% от едностранните тумори, са в резултат на герминативна мутация на този ген и се унаследяват автозомно доминантно. Тези форми са с клинична изява до първата година на детето. Според проучване върху 130 деца с едностранен тумор, 92% от тях са били носители на гена за ретинобластом (RB1), като в 13% е открита герминативна мутация. Половината от поколението на пациентите с ретинобластом са носители на мутантен ген, като ретинобластом се развива при 90% от тях.
Бялата зеница – левкокорията е най-честия и сравнително ранен симптом на заболяването. Тя се забелязва първо от родителите и/или от личния лекар. Опасността от наличие на вроден животозастрашаващ тумор налага задължително извършване на профилактични прегледи при новородените от офталмолог. Според международните изисквания те трябва да се извършват в следните срокове: след раждането най-късно до третия месец, през 2-3-та година от живота, в предучилищна възраст и по време на обучението. При установяване на левкокория е необходимо детето да се насочи към офталмолог, който да направи диференциална диагноза с: вродена катаракта, болест на Коатс, първично персистиращо стъкловидно тяло, ретинопатия на недоносените, токсокароза, отлепване на ретината, вродена инфекция и други.
Вторият най-чест симптом при ретинобластом е кривогледството, особено когато туморът се развива в задния полюс на окото. Това налага всички деца с кривогледство да бъдат прегледани от офталмолог с разширяване на зеницата и оглед на очните дъна, независимо от възрастта на детето.
Други възможни клинични прояви на заболяването са зачервяване на окото, сълзене, помътняване на роговицата, промяна в цвета на ириса, хифема и вторична глаукома. Диагнозата се поставя въз основа на: подробно снета анамнеза, офталмоскопската картина, ехография и ЯМР. Допълнителни методи, които все още не са широко разпространени у нас са: лумбална пункция за търсене на туморни клетки в цереброспиналната течност и изследване за Rb-ген. При всички деца скринирани от ОПЛ чрез просветление и при липса на розов фундусов рефлекс, както и бебета с родственици болни или починали от ретинобластом, се прилагат тестове с протеоми RB1 (частици от белтъчни фрагменти – тумор супресорен фактор) за ранно откриване на заболяването.
Заболяването протича в два стадия: интраокуларни прояви на ретинобластом и екстраокуларно разпространение. Две трети от случаите с ретинобластом са унилатерални, с новопоявила се мутация и голяма част от тях се откриват в напреднал стадий на заболяването. Когато туморната маса е с големи размери и липсва зрение на засегнатото око единственото лечение е енуклеация. Целта на всички методи на лечение е главно да се спаси живота на детето и на второ място запазване на окото като орган. В последните години се прилагат различни възможности за лечение и съхраняването на полезно зрение, особено при билатерални тумори – лазерно лечение, криотерапия, радиоактивни плаки, радиотерапия и химиотерапия (при метастази). В България тези методики не се прилагат и децата с двустранен ретинобластом се насочват за лечение в чужбина. Преживяемостта 5 години след диагностициране и лечение на ретинобластом е много добра до 93%. Метастазиране по зрителния нерв и проникване в мозъка се наблюдава след около 12 месеца от началото на заболяването при двустранен и след 24 месеца- при едностранен процес. При не лекуване и късно диагностициране настъпва летален изход в почти 100% от случаите.
По литературни данни не е установен общоприет метод за изчисляване на риска от ретинобластом. За популация в риск се приема възрастовата група до 5 години, над тази възраст ретинобластом се диагностицира само от 4 до 10%. Честотата на заболяването във възрастта над 5 години е между 0,3-0,5/1милион. За успешното лечение на ретинобластом е важна ранната диагноза и е задължително скринирането на родствениците за носителство на това заболяване. По-малко от 10% от пациентите с едностранен ретинобластом имат положителна фамилна анамнеза. Всички билатерални и 15-35% от унилатералните тумори се предават по автозомно-доминантен път в резултат на герминативна мутация. У нас на този етап не може да бъде изследван RB1 ген за доказване на наследствен ретинобластом. В проспективно проучване (Chantada 2010г.) се съобщава за подобряване на преживяемостта от ретинобластом, ако едновременно с енуклеацията се провежда съпътстваща химиотерапия при деца с висок риск за развитие на метастази (деца до 5 години и напреднал процес). При прорастване на тумора към зрителния нерв и/или склера се препоръчва краниоспинално облъчване или лъчетерапия на орбитата.
Клинични случаи: Представяме две момчета на 2,9 г. и 3,8 г. (към момента на извършените от нас прегледи) с едностранен ретинобластом. Пациентите са от ромски произход, далечни братовчеди, като не бе възможно точното проследяване на родословното дърво на семейството поради събиране на противоречива информация от двете семейства, и преплитане на родовете по бащина и майчина линия. Момчетата са с изразена фенотипна прилика, с едностранно засягане на левите очи и напреднал ретинобластом при поставяне на диагнозата (фигура 1,2). Диагнозата ретинобластом е поставена на базата на типичната клинична картина: левкокория, А- и В- ехография, ЯМР. След енуклеация и патохистологично изследване и при двете деца е установен напреднал стадий на ретинобластом, с прорастване на тумора към зрителния нерв.
Представяме проблемите, които срещнахме при вземането на решение за терапевтично поведение след диагностицирането на ретинобластом.
Клиничен случай 1: Б.П. на 3 години и 8месеца, към момента на първия преглед извършен от нас, родено от 3-та нормално протекла бременност (фигура1). През месец март 2009 г. родителите забелязали „бяла” зеница на ляво око, детето се оплаквало от главоболие. Първият очен преглед е извършен 3 месеца по-късно (забавяне от страна на родителите), през юли 2009 от районен офталмолог, поставена е диагноза матурирала катаракта на ляво око. Детето е насочено за консултация в Очна клиника в София, където е установена мекотъканна формация в левият булб и отлепване на ретината със зрение на засегнатото око само перцепция към светлината. Пациентът е насочен за ЯМР (22.07.2009г.) – находката отговаря на обемен процес в ляв булб, с възможна диагноза ретинобластом. Лечението е било отложено поради летен отпуск на ОПЛ и липса на направление. След 1 месец (10.08.2009г.) в същата клиника е назначен нов ЯМР, установена е прогресия на лезията и е предложена енуклеация. Родителите търсят второ мнение и провеждат консултация в Очна клиника във Варна, където отново е потвърдена диагнозата и е назначен нов ЯМР с контраст, който е проведен на 20.08.2009г. Диагностицирано е нарастване на размерите на тумора с вероятно ангажиране на зрителния нерв, но не е препоръчана спешна енуклеация. При нас детето е прегледано на 10.09.2009г. – 6 месеца след поставяне на диагнозата. Въз основа на направените изследвания и предшестваща медицинска документация, се взе решение за спешна енуклеация на ляво око (фигура 3).
От патоанатомичното изследване се установи, че се касае за недиференциран вариант на ретинобластом в стадии рТ4 НхМх, с ангажиране на 2/3 от зрителния нерв и огнищни перивазални микрометастази от срезите на околоочната мастна тъкан.
Пациентът е насочен от нас за лъчелечение към Национален онкодиспансер, от където бива пренасочено към УМБАЛ „ Царица Йоанна” отделение по лъчетерапия при деца. Оттам бе изискано извършване на нов (четвърти) ЯМР (т.к. изследване е включено в минимален пакет от изследвания, необходим за свикване на комисия от лъчетерапевти).
Облъчване на орбитата не е извършено, поради интеркурентна инфекция на детето. И само 40 дни след енуклеацията (25.10.2009), детето дойде при нас с оплакване от главоболие и подуване в лява орбита. При прегледа установихме, че се касае за рецидив на ретинобластом в орбитата и го насочихме за повторна консултация и лъчелечение към УМБАЛ „ Царица Йоанна”.
След извършване на поредния (пети) ЯМР, отново бе свикана комисия между радиолози и детски онколог, която е взела решение да се проведе химиотерапия: 3 курса с Винкристин, Вепезид и Карбоплатина през периода 25.11 – 20.12.2009 г. След подобряване на общото състояние е извършена екзантерация на лява орбита в Клиника по неврохирургия към УМБАЛ „Св. Иван Рилски” на 04.01.2010г.
От неврохирургията отново насочват детето за лъчетерапия. Облъчване не е извършено, с мотив: липса на показания от патоанатомичния резултат взет по време на екзантерацията – ретинобластомни клетки и съединителна тъкан, резекционни линии в здраво.
След три месеца в неврохирургия е извършен контролен (шести) ЯМР и е установен нов рецидив на тумора с прорастване към етмоидалния синус.
Предприета е нова ексцизия на тумора с изрязване латералните стени на етмоидален синус (06.06.2010), като детето е насочено за лъчетерапия към друга болница, поради значително отлагане на лъчелечението в УМБАЛ „ Царица Йоанна” (назначаване на нови изследвания, свикване на комисия и т.н.). На 10.08.2010, 11 месеца след енуклеацията е извършено лъчелечение на лява орбита, зрителен нерв и хипофиза с обща доза 40 Gy в Националния онкологичен център.
Оттогава детето се проследява от нас 3 години, за щастие независимо от значителното забавяне на енуклеацията, лъчетерапията, проведените сериозни неврохирургични операции и курсове на химиотерапия, то е в добро общо състояние.
Клиничен случай 2: По време на лечението на Б.П. в клиниката се яви за „второ мнение” негов братовчед, диагностициран с ретинобластом. Представяме В. И. на 2 години и 9 месеца, от Пловдив, роден от 2-ра нормално протекла бременност (фигура 2). През месец февруари 2010 г. родителите забелязали „бяла” зеница на ляво око, без оплаквания от страна на детето. Първият очен преглед е извършен в Пловдив, където е предложена енуклеация, (която е била отказана от родителите) поради типична клинична картина и данни за ретинобластом от ЯМР. Детето е прегледано в нашата клиника, 6 месеца по-късно, по настояване на роднини на детето описано в клиничен случай 1. От проведените изследвания се установи тумор с нехомогенна структура и хиперехогенни зони на вероятни калцификати в туморната маса на ляво око (патогномоничен белег за ретинобластом).
По наш съвет енуклеацията на ляво око е извършена незабавно в Очна клиника по местоживеене.
От патохистологичното изследване е установен смесен вариант на ретинобластом с микрометастази в периферията на зрителния нерв. Детето е насочено за лъчетерапия, която е извършена в срок и детето е диспансеризирано в Районен онкологичен център. Подлежи на проследяване от офталмолози и онколози.
Заключение: Представените от нас случаи са показателни за забавяне в поставяне на диагнозата и късно извършване на хирургично и лъчелечение при животозастрашаващ тумор в детска възраст. При детето описано като клиничен случай 1, първото хирургично лечение е извършено 6 месеца след поставяне на диагнозата, поради неангажираност на лекуващите офталмолози. Необходимата лъчетерапията е забавена и лечението е извършено 1 година по-късно.
Поставяме въпроса за отговорността на всеки лекар при изследването и лечението на пациенти с ретинобластом. Точната диагноза, навременното лечение, личното ангажиране с проблема и правилната колаборация между различните институции са от критично значение за прогнозата и спасяването на живота. При представения случай 1 извършването на химиотерапия, неврохирургичната намеса, както и осигуряването на лъчелечение, беше постигнато едва след установяване на личен контакт с колегите от детска онкологична клиника и лъчетерапевти. Действието или бездействието, както и формалното отношение при подобни казуси в България все още не водят до юридически последици, но причиняват страдание и инвалидизиране на болните (като в случая с 3 годишното дете), а в подобни случаи може да се стигне до летален край.
