Брой 9/2022
Д-р Р. Несторова
Доц. д-р Цв. Петранова, д.м.
Доц. д-р И. Шейтанов , д.м.
В началото на 19 век Уилям Хеберден за първи път описва разликата между „възлите на пръстите“, подагрените и ревматоидните възли. По-късно типичните деформации на дисталните интерфалангеални стави на ръцете са наречени в негова чест „възли на Хеберден“. (1,2)
Терминът „остеоартроза” е въведен от ортопеда Ричард фон Волкман в средата на XIX век, който ясно диференцира лезиите при остеоартроза от тези при ревматоиден артрит, като доказва че при ревматоиден артрит началните промени са в синовиалната мембрана и хрущялното покритие се засяга вторично.(2,3)
Остеоартрозната болест (ОА) е дегенеративно ставно заболяване, дължащо се на структурни нарушения на ставния хрущял с последващо разрастване на костната тъкан (остеофити, субхондрална остеосклероза). (4-7)
OA е най-честото ставно заболяване и едно от най-инвалидизиращите хронични дегенеративни заболявания сред човешката популация, чиято честота се очаква да се увеличи 7 пъти до 2030 г. Засегнати са над 250 млн. човека в световен мащаб, като по-често страда женският пол. (1,8)
С възрастта хиалинното хрущялно покритие се изхабява, пожълтява, нацепва (разрушава се, деструктира). Губи качеството си на амортисьор и става неефективен като абсорбер на физическите натоварвания. Загубата на хиалинен хрущял води до влошаване състоянието на субхондралната кост, в резултат на което се образуват остеофити. (4-7)
Около 80% от пациентите с ОА имат ограничен обем движения на засегнатите стави, а 25% от болните са с влошено качество на живот поради намалената физическа активност, дължаща се на болката, ставния и околоставен оток, а по-късно и на ставния деформитет. (9)
Ролята на цитокините в патогенезата на ОА
Различни имунни медиатори и метаболитни фактори засягат хомеостазата на ставните структури, дисбалансирайки анаболните и катаболни процеси, което създава условия за развитие и прогресия на ОА. (9,13)
Един от факторите, водещи до развитие на дегенеративния процес при ОА, е възпалителната реакция. Медиаторите на възпаление са във всяка ставна тъкан-синовиална течност, синовиална мембрана, субхондрална кост и хрущял. Критичните фактори за развитие на ОА са увредата на клетъчния и извънклетъчен (екстрацелуларен) матрикс (ЕЦМ) от ставни травми, хронични механични увреди и възрастови промени. (9)
Инициацията и поддръжката на възпалителния процес при ОА се управлява от различни про- и анти-инфламаторни цитокини.
Интерлевкин 1β (IL-1β) и Тумор некрозис фактор-α (TNF-α) са ключовите про-инфламаторни цитокини, които са със синергичен ефект и са в повишени количества в синовиалната течност, синовиалната мембрана, субхондралната кост и хиалинния хрущял на ОА стави. (9,14)
IL-1β
Важен механизъм в патогенезата на ОА е IL-1β-индуцираната дисрегулация на матриксните металопротеинази (MMPs), представляващи група ензими, водещи до деградация на колаген и други протеини на ЕЦМ. Интерстициалната колагеназа (MMP-1), стромелизин-1 (MMP-3), и колагеназа-3 (MMP-13) водят до деструкция на компонентите на хрущяла. Тип А дезинтегрин и агрекан деградационните молекули също са въвлечени в IL-1β-индуцираната хрущялна матриксна дегенерация. IL-1 β се асоциира още с регулация на апоптозата на култивирани човешки ОА хондроцити, активация и продукция на простагландин, а също и на азотен окис (NO), участващ в оксидативния стрес. IL-1 β потиска анаболните механизми на хрущялната тъкан чрез репресия на генната експресия на съдържащите се в ЕЦМ агрекан и тип II колаген (9,14-19).
TNF-α
TNF-α е друг важен плейотропен цитокин в патогенезата на ОА, който е с двойна роля в регулацията на имунния отговор, действайки както като проинфламаторен регулатор в инициацията на възпалителния отговор, така и като имуносупресивен медиатор, регулиращ продължителността на възпалителния отговор с цел ограничаване на тъканната увреда. (9,20)
Подобно на IL-1 β, TNF-α индуцира експресията на матриксните ремоделиращи ензими в хондроцитите и неговата свръхпродукция също се асоциира с повишен оксидативен стрес.(9,18-20)
Интерлевкин-6
IL-6 също е повишен при ОА. Играе комплексна роля в патогенезата на ОА като модулатор на възпалителната реакция. Каскадната активация на Янус киназите (сигнални предаватели и активатори на транскрипцията, известна като JAK/STAT сигнален път), позволява на STAT протеините да действат като транскрипционни фактори на възпалителната реакция. Продукцията на IL-6 се регулира от IL-1 β и MMPs. Повишената концентрация на IL-6 и високият индекс на телесна маса се асоциират с развитие на гонартроза. От друга страна, при кохорта пациенти със затлъстяване са открити повишени нива на IL-6 в синовиалната течност, сравнено с контролна група участници с нормално телесно тегло. Високите нива на IL-6 в синовиалните тъкани се асоциират с изразена инфилтрация на Т-клетки в тези тъкани, увеличена продукция на разрушаващи матрикса ензими и инхибиция синтеза на структурите на ЕЦМ. (9,21,22)
Интерлевкин-17
Доказана е асоциация между IL-17 и ОА. Пациентите с напреднала фаза на ОА имат повишени нива на IL-17 както в серума, така и в синовиалната течност, сравнено със здрави контроли. IL-17 улеснява хрущялната дегенерация и синовиалната инфилтрация чрез стимулиране синтезата на IL-1 β от хондроцитите.
IL-6 и IL-17 действат синергично с IL-1β и TNF- α в отделянето на възпалителни медиатори от засегнатите от ОА ставни тъкани.(9)
Проучванията на патогенезата на ОА продължават и изследователите непрекъснато публикуват интересни нови данни. Въпреки че някои от резултатите са противоречиви, проучванията продължават и в близко бъдеще ще се открият нови хоризонти, които ще разкрият и различни възможности за лечение.
Симптоми на ОА
Началният стадий на болестта протича безсимптомно.
Първи признаци, които пациентът обикновено не забелязва, са „изпукването“ на ставите, незначително „схващане“ на коляното, леки болки след физически натоварвания. Често е затруднено клякането. Симптомите са малко или липсват, защото в началото изхабяването на ставния хрущял е повърхностно. При увреждането му липсва болка, тъй като той не съдържа нерви. (4,5,7)
В напредналите стадии разрушаването на ставния хрущял върви към подлежащата (субхондрална) кост. Активираната остеоартроза се характеризира с оток, затопляне, болка и ограничени движения в засегнатата става. Възпалението ангажира синовиалната мембрана и капсулата, а също и околоставните тъкани (мускули, сухожилия, лигаменти, бурси). Всички тези тъкани са богато инервирани, което е причина за болковия синдром.(4-7)
Най-често засегнатите стави при ОА са: ръцете (ерозивна форма на ОА, възли на Хеберден и Бушар), коленете (гонартроза), тазобедрените стави (коксартроза) и гръбнака (спондилартроза). ОА на рамото (омартроза), лакътната и глезенната става са по-редки. (4-7)
Клинични симптоми на ОА
Водещ симптом е болката в увредената става. Тя се усилва при физическо натоварване и намалява при покой (механична болка).
В напредналите стадии болката е постоянен симптом. Пациентите се оплакват от скованост, продължаваща до 15-30 минути след събуждане сутрин и след периоди на обездвижване. Болката по ставите се усилва и преди промяна във времето (метеопатия). Освен болката, при остеоартрозата може да се появи и спазъм на мускулатурата около засегнатата става. (4-7, 26)
Отокът на ставата е симптом, който се появява, когато остеоартрозната болест е във фаза на активиране. Активираната остеоартрозна болест е понятие, включващо оток, болка, затопляне и силно ограничен обем движения в засегнатата става. (4-7)
Диагноза на остеоартрозната болест
Налице е несъответствие между симптомите и рентгенографските промени. Много често пациентът съобщава, че оплакванията му са отскоро (2-3 месеца), а рентгеновата картина показва напреднал стадий на болестта. (4-7)
2. Мускулоскелетен ултразвук (ставна ехография)
Този образен метод е приложим във всички стадии на болестта. Чрез него установяваме наличието на вътреставен и околоставен оток, оценяваме синовията, но също и наличието, големината и активността на остеофитите, както и състоянието на околоставните тъкани.
За разлика от рентгеновото изследване, ставната ехография е важна за ранната диагноза на остеоартрозата. Идентифицират се дори дискретни количества оток в ставата, в бурсите, също се оценява наличието на лезии на лигаменти, сухожилия, инсерции и други околоставни структури.
В областта на колянната става може да се оцени хрущялното покритие на феморалните кондили и да се определи сонографски стадий на увреда. С този метод не може да се визуализира цялостното хрущялно покритие на феморалните кондили, а само най-външната му част. Същото се отнася и за менискусите. (28-34)
Доплер сонографията помага в различаването на неактивната от активната остеоартрозна болест. (28-30)
Ставната ехография е подходящ метод за мониториране хода на болестта и терапията.(28-34)
(сонографски образи 1-5)
Сонографски образи:
1. ОА на дистална интерфалангеална става/инфламирани възли на Хеберден (лонгитудинален скен)
2. Панорамен изглед на сливащ се оток на супрапателарната бурса и парапателарните рецесуси при активирана гонартроза.
3. Напреднала редукция на хрущялно покритие на феморалните кондили при гонартроза (преден трасверзален скен)
4. Протрузия на предния рог на медиалния менискус и изразени остеофити при гонартроза (медиален лонгитудинален скен)
5. Синовит на тазобедрена става при коксартроза. (преден лонгитудинален скен)
3. Магнитно-резонансна томография (MРТ)
Оценява всяка ставна структура. В областта на колянната става се визуализират всички елементи на ставата, вкл. за състоянието на менискусите, ретропателарното хрущялно покритие и кръстосаните лигаменти. MРТ дава ценна информация за всяка става, но приложението му е твърде ограничено в рутинната диагностика поради високата цена на изследването.
Композиционният или функционален МРТ е модерен многоизмерен вариант, който дава ценна информация за съдържанието на глюкозаминогликани и организацията на колаген в ставните структури, както и възможност за обемни измервания на тези структури с последваща обработка и анализ на данни от изображенията. (35)
4. Лабораторни изследвания
Oбикновено са в норма. В стадия на активирана гонартроза и коксартроза може да има ускорена СУЕ до 35-40 мм. Понастоящем лабораторните изследвания не могат да бъдат използвани за диагностика на заболяването. В бъдеще се очаква да работим с нива на метаболити на хрущялната деструкция, установими в серума и урината. Понастоящем същите се използват само в научни изследвания и разработки. (4,5,7)
Лечение
На този етап няма доказано ефективна болесто-променяща терапия на това заболяване, която да се препоръчва от световните и европейски ръководства.
Разчита се на комплексен терапевтичен подход, който повлиява симптоматиката, подобрява ставната функция и намалява честотата на активиране на ОА. Базира се на следните основни компоненти:
1.Обучение на болния (редуцирано натоварване на увредените стави чрез коригиране на факторите, водещи до екстремно натоварване на ставите, ползване на помощни средства и др.).(4,5,7,36-39)
2.Симптоматично лечение (обезболяващи медикаменти, нестероидни противовъзпалителни средства, кортикостероиди за локално приложение, миорелаксанти, успокоителни средства и др.). (4-7,36-39)
НСПВС водят до диспепсия, гадене, повръщане, парене зад гръдната кост, ентеропатия и колонопатия, но също така те могат да причинят животозастрашаващи състояния като пептична язва, перфорация, обструкция, кървене, язви на червата. (34,39)
FDA разпореди на всички производители на НСПВС, изписвани с рецепта, а и за тези, които се продават без рецепта (OTC) да включат предупреждение към лекарите за потенциалния повишен риск от сърдечносъдови нежелани реакции и кървене от гастро-интестиналния тракт. Подобни предупреждения е задължително да има и в лекарствените упътвания за пациентите. (35)
На този етап се препоръчва използването на най-ниската ефективна доза на НСПВС за възможно най-краткия оптимален период от време. (36,39)
Препоръчва се употребата на НСПВС да върви успоредно с инхибитори на протонната помпа с цел намаляване на риска от гастроинтестинални нежелани лекарствени събития. (36)
Усилията на изследователите и фармацевтичните компании са насочени към откриване на по-малко токсични и агресивни НСПВС.
Голям напредък в това отношение са COX 2 инхибиторите, които доказано имат добър гастро-интестинален профил (Etoricoxib, Celecoxib, Meloxicam, Nimesulide) и отдавна се използват в клиничната практика. (36,39,40)
Препоръките са НСПВС да се използват локално (предимно като гел), а при липса на дотатъчен ефект и перорално. (36,37)
Що се отнася до аналгетиците (напр. парацетамол), в миналото се препоръчваха като първо средство на избор при възникване на болков синдром и/или симптоми на активирана ОА. Последните гайдлайни обаче препоръчват въздържане от използването им, вкл. и на опиоидни аналгетици. (37,38)
*Кортикостероидите се прилагат само вътреставно или околоставно при наличие на активирана артроза. Перорално лечение с кортикостероиди при това заболяване се избягва. (36, 37)
*Миорелаксантите също са широко използвани, защото премахват спазъма на околоставните мускули и по този начин намаляват степента на болката. (36,37)
3.Хондропротекция
Това е модерна концепция в ревматологията и ортопедията, която непрекъснато се развива. Хондропротекторите са продукти, имащи за цел изграждане и предпазване на ставния хрущял, но също и забавяне на изхабяването му. Хондропротекторите могат да се използват както за превенция, така и за лечение на остеоартрозната болест. Фармацевтичният пазар предлага огромно разнообразие на хондропротектори, като най-прилагани в практиката през последните 20 години са глюкозамин сулфат, хондроитин сулфат, лубриканти (хиалуронова киселина) и колагенови продукти.
3.1. Лечение с хондроитинсулфат (ХС)
ХС се синтезира в организма от глюкозамин и представлява най-изобилният глюкозаминогликан в хиалинния хрущял. Стимулира производството на протеогликани от хондроцитите , инхибира ензимите, разграждащи хрущяла и намалява риска от тромбообразуване в околоставните тъкани. EULAR препоръчва ХС при остеоартроза на ръцете с цел повлияване на болката и подобряване на ставната функция. (37)
3.2. Лечение с глюкозамин сулфат
Глюкозамин е необходим за синтеза на всички елементи на извънклетъчния матрикс на хрущялното покритие и представлява 50% от хиалуроновата киселина. Стимулира производството на синовиална течност, инхибира ензимите, които участват в разградните процеси на хрущялната тъкан, проявява антиоксидантни свойства, като блокира вътреставното генериране на супероксидни радикали.
Клинично изследвани ефекти на глюкозамина са болкоуспокояващ (при продължителна употреба), противовъзпалителен – дължи се на способността му да синтезира протеогликани, необходими за стабилизиране на клетъчната мембрана. Дневният допълнителен прием на глюкозамин е 1500 мг. 4-7)
Глюкозамин и хондроитин действат синергично в механизма на ставната хондропротекция, поради което се предлагат в комбинация под формата на хранителни добавки.
3.3. Лечение с колаген
През последните две години в редица държави (Италия, Великобритания, Чехия, САЩ, Канада и др.) в комплексния терапевтичен план на остеоартрозната болест се наложи Физиологичната регулативна медицина (ФРМ), чийто привърженик е лауреатът на Нобелова награда Люк Монтание. Препаратите, базирани на принципите на ФРМ, съдържат различни активни вещества, като например колаген, който е основната изграждаща единица на ставните и околоставни тъкани . С възрастта обаче той започва да намалява и не може да изпълнява функциите си. Лечението с колаген, изработен съобразно принципите на ФРМ е подходящо за всички локализации и стадии на остеоартрозната болест, прилага се инжекционно (вътреставно, околоставно). Отсъстват странични (нежелани) ефекти от приложението му. (41)
Има и перорален колаген, хидролизиран, който се прилага отдавна. През последните години в практиката навлезе нехидролизиран (неденатуриран) вариант, при който колагеновата молекула е неразградена, напълно непокътната, т.е. тройната спирална молекула е със свободни биоактивни зони (епитопи).
Епитопите взаимодействат с Пайеровите плаки в тънките черва. Това води до активиране на наивни Т-клетки, които се превръщат в Т-регулаторни клетки (Treg), които от своя страна произвеждат цитокини с хондропротективен и противовъзпалителен ефект. (42)
3.4. Лечение с хиалуронова киселина
Хиалуроновата киселина е специален мукополизахарид или несулфатиран глюкозаминогликан, който присъства естествено навсякъде в човешкото тяло.
Това е една от най-хидрофилните молекули в природата и може да се нарече с право „природен овлажнител“. Функцията ѝ е да свързва водата и да осъществява ролята на лубрикант в подвижните части на тялото, като ставите и мускулите (роля на смазка за ставния хрущял и за поддържане вискозитета на синовиалната течност).
Хиалуроновата киселина се намира в екстрацелуларния матрикс на ставния хрущял, като го поддържа гъвкав и еластичен, а също и в синовиална течност, където основната функция е на лубрикант.
С възрастта в организма се произвежда все по- малко хиалуронова киселина и това води до увреждането на ставния хрущял. В тези случаи се препоръчва вътреставно приложение на хиалуронова киселина в съчетание с перорален прием на глюкозамин и хондроитин.
Хиалуроновата киселина се прилага вътреставно с добър успех, поради което се препоръчва при гонартроза и коксартроза. (43)
Този метод на лечение е широко разпространен в Европа и света.
3.5. Вътреставно лечение с плазма, обогатена с тромбоцити
Центрофугира се кръвта на болния в специална центрофуга с точно определена скорост и продължителност, отделят се еритроцитите от така получената плазма и се концентрират тромбоцитите, които са богати на растежни фактори. Точно този слой на плазмата се отделя и се инжектира в ставата. Благодарение на растежните фактори се очаква възстановяване на нормалната тъкан на хрущялното покритие. Този метод е особено предпочитан при ранни увреди на покритието. Метаанализ от последните години сравнява ефикасността на плазма-терапията и хиалуроновата киселина при гонартроза. Резултатите са в полза на лечението с плазма. (44)
4.Физикална медицина и рехабилитация
Налице са определени възможности за лечение на остеоартрозната болест във всички стадии. Специалистите по физикална медицина, кинезитерапевти и рехабилитатори разполагат с различни схеми на поведение според локализацията и активността на заболяването.
5.Хирургично (ортопедично) лечение
То се прилага с голям успех през последната декада. Специалистите ортопеди- травматолози използват артроскопския метод във II и III рентгенологичен стадий, а в IV стадий се извършва ендопротезиране на засегнатата става, с което се възстановява двигателната способност на пациента и се възстановява до голяма степен качеството му на живот.
Понастоящем се провеждат многобройни клинични проучвания с различни биологични молекули, стволови клетки, извлеци от природни продукти и др. за лечение на ОА.
Човечеството с нетърпение очаква болесто-променящи заболяването лечебни средства, които да повлияват ефективно не само болката и функционалния капацитет, но и трайно да възстановяват уникалната структура на хиалинния хрущял, с което да се подобрява дефинитивно качеството на живот на пациентите с това толкова тежко и инвалидизиращо социалнозначимо заболяване.
Библиография:
1. Dobson GP, et al. Osteoarthritis and Cartilage 2018;26:1003-1007
2. Dequeker J, Luyten FP. The history of osteoarthritis-osteoarthrosis. Ann Rheum Dis 2008;67:5-10.
3. Willy C, et al. Richard von Volkmann: surgeon and Renaissance man. ClinOrthop Relat Res 2008;466:500-506 .
4. Шейтанов Й. Остеоартроза Медицина и физкултура 1990
5. Шейтанов Й, И. Шейтанов Остеоартроза 2006
6. Рашков Р., Й. Шейтанов Практическо ръководство по ревматология Център за информация по медицина 2002
7. Шейтанов Й. Ревматични болести Кратък курс Център за информация по медицина 1998
8. Martel-Pelletier J, et al. Osteoarthritis. Nat Rev Dis Primers 2016;13:16072 .
9. Bosn J. Basic Med Sci. 2021;21(2):155-162
10. Loeser RF, et al. Osteoarthritis: a disease of the joint as an organ. Arthritis Rheum 2012;64:1697-1707 .
11. Kalaitzoglou E, Griffin TM, Humphrey MB. Innate immune responses and osteoarthritis. Curr Rheumatol Rep 2017;19:45.
12. Warner SC, Valdes AM. Genetic association studies in osteo-arthritis: is it fairytale? Curr Opin Rheumatol 2017;29:103-109 .
13. Hunter DJ, Bierma-Zeinstra S. Osteoarthritis. Lancet 2019;393(10182):1745-59.
14. Wojdasiewicz P, Poniatowski ŁA, Szukiewicz D. The role of inflam-matory and anti-inflammatory cytokines in the pathogenesis of osteoarthritis. Mediators Inflamm 2014;https://doi.org/10.1155/2014/561459.
15. Fan Z, et al. Freshly isolated osteo-arthritic chondrocytes are catabolically more active than normal chondrocytes, but less responsive to catabolic stimulation with interleukin-1 β. Arthritis Rheum 2005;52(1):136-43.
16. Pérez-García S, et al. Healthy and osteoarthritic synovial fibro-blasts produce a disintegrin and metalloproteinase with thrombos-pondin motifs 4, 5, 7, and 12. Am J Pathol 2016;186(9):2449-61.
17. Lopez-Armada MJ, et al. Cytokines, tumor necrosis fac-tor- α and interleukin-1β, differentially regulate apoptosis in osteoarthritis cultured human chondrocytes. Osteoarthritis Cart 2006;14(7):660-9.
18. Afonso V, et al. Reactive oxy-gen species and superoxide dismutases: Role in joint diseases. Joint Bone Spine 2007;74(4):324-9.
19. Goldring MB, et al. Interleukin 1 suppresses expression of cartilage-specific Types II and IX collagens and increases Types I and III collagens in human chondrocytes. J Clin Invest 1988;82(6):2026-37.
20. Kapoor M, et al. Role of proinflammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol 2010;7:33-42.
21. Livshits G, et al. Interleukin-6 is a significant predictor of radio graphic knee osteoarthritis: The Chingford study. Arthritis Rheumatol 2009;60(7):2037-45.
22. Pearson MJ, et al. IL-6 secretion in osteoarthritis patients is mediated by chondrocyte-synovial fibroblast cross-talk and is enhanced by obesity. Sci Rep 2017;7:3451.
23. Livshits G, et al. Interleukin-6 is a significant predictor of radio graphic knee osteoarthritis: The Chingford study. Arthritis Rheumatol 2009;60(7):2037-45.
24. Pearson MJ, et al. IL-6 secretion in osteoarthritis patients is mediated by chondrocyte-synovial fibroblast cross-talk and is enhanced by obesity. Sci Rep 2017;7:3451.
25. Hashizume M, Mihara M. The roles of interleukin-6 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Arthritis 2011;765624
26. Коларов Зл., Ревматична болка МЛН ООД София 2003
27. Kohn M, Sassoon A, Fernando N. Classifications in Brief. Kellgren-Lawrence Classification of Osteoarthritis. Clin Orthop Relat Res (2016) 474:1886–1893
28. Несторова Р. Ставната ехография. GP News. 2007;12(92):10-11
29. Р. Несторова, П. Тодоров, Цв. Петранова. Сонографска оценка на извънставнa патология в ревматологията. GP News 2020; 9 (244);5-11.
30. Möller I, Janta I, Backhaus M, Ohrndorf S, Bong D, Martinoli C, Filippucci E, Sconfienza L, Terslev L, Damjanov N, Hammer H, Sudol-Szopinska I, Grassi W, Balin Pt, Bruyn G, D’Agostino M, Hollander D, Siddle H, Supp G, Schmidt W, Iagnocco A, Koski J, Kane D, Fodor D, Bruns A, Mandl P, Kaeley G, Micu M, Ho C, Vlad V, Chávez-López M, Filippou G, Cerón C, Nestorova R, Quintero M, Wakefield R, Carmona L, Naredo E. The 2017 EULAR standardised procedures for ultrasound imaging in rheumatology.Ann Rheum Dis 2017;0:1-6.doi:10.1136/annrheumdis-2017-211585
31. R. Nestorova, V. Vlad, T. Petranova, F. Porta, G. Radunovic, M.C. Micu, A. Iagnocco; Ultrasonography of the hip; Medical Ultrasononography, 09/2012; 14(3):217-24
32. R. Nestorova, R. Rashkov, V. Reshkova, N. Kapandjieva; Efficiency of collagen injections of GUNA MD in patients with gonarthritis, assessed clinically and by ultrasound; International Journal of Integrative and Bio-Regulatory Medicine 2012;1:37-39
33. Несторова Р, Р. Рашков, В. Решкова; Ефективност на инжекционния колаген GUNA MDs при болни с гонартроза, проследени клинично и ехографски; 2011; Сп. Диагностичен и терапевтичен ултразвук;19;2;57-63
34. Несторова Р, Р. Рашков, В. Решкова; 2011; Клинична и ехографска оценка на ефективността на инжекционния колаген GUNA MDs при болни с гонартроза; Сп. Rp/ Ортопедия ISSN 1312-3440; 4,14-16
35. Jurasa V, Changa G, Regattea R. Current status of functional MRI of osteoarthritis for diagnosis and prognosis. Curr Opin Rheumatol. 2020 January ; 32(1): 102–109.
36. Bannuru RR, et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage 2019;27:1578-89
37. Kloppenburg M, et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of hand osteoarthritis
Annals of the Rheumatic Disease 2018; 10.1136/annrheumdis-2018-213826
38. Geenen R, et al . EULAR recommendations for the health professional’s approach to pain management in inflammatory arthritis and osteoarthritis Ann Rheum Dis 2018; 77:797–807.
39. Несторова Р. Нестероидни противовъзпалителни средства-рискът и ползата. GP News. 12(92)/8 2007:13-15
40. Nestorova R., Z. Kolarov, R. Rashkov;2010; Sonographic assessment of analgesic and anti-inflammatory effects of Celecoxib in patients with acute calcifying tendinitis of the rotator cuff of the shoulder; Annals of the Rheumatic Diseases P. 708(AB0792)
41. R. Nestorova, R. Rashkov, V. Reshkova, N. Kapandjieva. Efficiency of collagen injections of GUNA MD in patients with gonarthritis, assessed clinically and by ultrasound; International Journal of Integrative and Bio-Regulatory Medicine 2012;1:37-39
42. Honvo G. et al. Role of Collagen Derivatives in Osteoarthritis and Cartilage Repair: A Systematic Scoping Review With Evidence Mapping. Rheumatol Ther (2020) 7:703–740
43. S. Monov, R. Rashkov, D. Monova, R. Nestorova, I. Sheytanov, Tz. Petranova, R. Shumnalieva. Ultrasound-guided intraarticular application of hyaluronic acid in patients with osteoarthritis of the hip joints. P 601 Osteoporosis Int(2013) 24 (suppl 1);S 87-384(316);
44. Belk J. et al. Platelet-Rich Plasma Versus Hyaluronic Acid for Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Sports Med 2021 Jan;49(1):249-260.
Адрес за кореспонденция:
Д-р Р. Несторова
Ревматологичен център „Света Ирина“ – София
ж.к. Полигона бл. 43, вх. 1, офис 2
1750, София
тел.: 0888 813 435
