Метаболитен Синдром и новостите, които могат да променят играта

Брой 11/2022

Д-р И. Богомилов2, Д-р В. Михнева1, Проф. И. Даскалова1, д.м., д.м.н.
1 Клиника „Ендокринология и болести на обмяната“, ВМА – София
2 Катедра „Фармакология
и токсикология“,
Медицински университет – София

1. Въведение

1.1. История
През 1988 г. Reaven изказва предположение, че инсулиновата резистентност (IR) може да участва не само в етиологията на захарен диабет тип 2 (ЗД тип 2), но и в тази на сърдечносъдовите заболявания (ССЗ) [1]. Reaven отбелязва, че IR често се проявява във връзка с набор от аномалии и ги описва като синдром X. Уточняващият термин „метаболитен“ е добавен към синдрома X на Reaven, за да се разграничи от съществуващия синдром X в кардиологията [2]. В обобщение, метаболитният синдром X е рисков фактор за сърдечносъдови заболявания (ССЗ), дори без съпътстващ ЗД тип 2 и включва IR, хиперинсулинемия, дисгликемия, дислипидемия и хипертония. Разстройствата съответно се оценяват с помощта на шест показателя за поставяне на диагнозата метаболитен синдром (МС): обиколка на талията, нива на глюкоза на гладно, нива на триглицериди, нива на липопротеини с висока плътност (HDL), нива на холестерол и кръвно налягане (Таблица1) [2,3]

Плазменият инсулин не е част от петте критерия, тъй като измерването на този параметър за глобален скрининг е тромаво и в някой случаи невъзможно за рутинната клиничната практика. Вместо това се използва обиколката на талията, тъй като е доказана силната корелация между IR и обиколката на талията [9]. Общото телесно тегло и процентът мазнини първоначално не са участвали в дефинирането на МС на Reaven, тъй като той установява много случаи, показващи обратна връзка между общата т.т., процентът мазнина и IR. Анализите на подгрупите по-късно разкриват обаче, че разпределението на телесните мазнини е липсващият елемент в уравнението, обясняващо хетерогенността в резултатите [10]. „Ябълковидния“ тип затлъстяване, още наречено централно, абдоминално или висцерално затлъстяване, носи по-голям риск от развитие на IR, отколкото „крушовидния“ тип затлъстяване с натрупване на подкожна мазнина [11,12]. Въпреки това, обиколката на талията сама по себе си остава неубедителна величина за висцералното затлъстяване и трябва да се тълкува заедно с индекса на телесна маса (ИТМ), за да се направи своевременна оценка за високорисковия абдоминален тип затлъстяване [9]. В допълнение, излишъкът от висцерална мастна тъкан често е придружен от мастна инфилтрация на хепатоцитите, състояние, известно като неалкохолен мастен черен дроб; неалкохолен стеато хепатит: неалкохолната чернодробна болест (NAFLD)- заболяването, което е възможно да прогресира до цироза или рак на черния дроб [13].

МС не е заболяване само по себе си, а термин, който служи като сбор от на рисковите фактори за индивидите да бъдат изложени на повишен риск от заболяване. МС се появява за първи път в PubMed през 1940 г. Alberti et al., но международно призната дефиниция за МС е предложена през 2009 г., където наличие на поне три критерия измежду – повишено кръвно налягане и/или лекувана АХ, дислипидемия (повишени нива на триглицериди и понижен липопротеини с висока плътност), повишена глюкоза на гладно и/или лекуван ЗД тип 2 и централен тип затлъстяване, обективизиранo с обиколката на талията, могат да поставят диагнозата МС.

1.2. Епидемиология

Според Центъра за контрол и превенция на заболяванията (CDC), Съединените щати са свидетели на 35% увеличение на разпространението на МС от появата на термина през 80-те години до 2012 г. [16]. Честотата на МС съответства на тази на затлъстяването и ЗД тип 2. Около 85% от пациентите със ЗД тип 2 също имат МС и следователно са изложени на по-висок риск от ССЗ [14]. През 2017 г. около 12,2% от възрастното население на САЩ има ЗД тип 2 . Около една четвърт от тях не знаят за заболяването си. Не е изненадващо, че разпространението на МС е високо, като около една трета от възрастното американско население е с МС. [4]. Интересни обаче са данните от Националното изследване на здравето и храненето в САЩ (NHANES), публикувано преди около година, показващо намаляващ брой на хората със заболяването с 24% при мъжете и 22% при жените [17].

2. Патофизиология

2.1. Утвърдени идеи

Патофизиологията на МС обхваща няколко сложни механизма, които все още предстои да бъдат напълно изяснени. Все още се обсъжда дали различните компоненти на МС се разбират самостоятелно по различни патологични механизми или попадат в общ, по-широк патогенен процес. В допълнение към генетичните и епигенетичните фактори [18], начинът на живот и околната среда, като преяждане и липса на физическа активност, са идентифицирани като основни фактори, допринасящи за развитието на МС. Може да се изведе на преден план водещата роля на високия калориен прием, тъй като е доказано, че висцералното затлъстяване е важен тригер, който активира повечето от патологични пътищата на МС [19,20]. Сред предложените механизми, инсулиновата резистентност, хроничното възпаление и неврохормоналното активиране изглежда са основни играчи в прогресията на МС и развитие на обусловените от него ССЗ и ЗД тип 2.

2.1.1. Инсулинова резистентност

Инсулинът е пептиден хормон, секретиран от бета-клетките на панкреаса в отговор на висока кръвна глюкоза и упражнява своите анаболни ефекти чрез инхибиране на липолизата и чернодробната глюконеогенеза, като същевременно увеличава усвояването на глюкоза в черния дроб, мускулите и мастната тъкан. При развита инсулинова резистентност в мастната тъкан, медиираното от инсулин инхибиране на липолизата е нарушено. Полученото увеличение на циркулиращите свободни мастни киселини (FFA) на свой ред влошава инсулиновата резистентност като причинява промени в инсулиновата сигнална каскада в различни органи, като по този начин създава порочен кръг [21,22]. В мускулите свободните мастни киселини влияят на свързания с инсулин рецепторен субстрат (IRS-1)- активност на PI3K, което води до намалена транслокация на GLUT-4 към повърхността на клетката и следователно намалено усвояване на глюкоза [22]. Успоредно с това FFAs действат върху черния дроб като увеличават глюконеогенезата и липогенезата. Крайният резултат е хиперинсулинемично състояние, необходимо за поддържане на нормални нива на глюкоза. Въпреки тези промени, компенсаторните механизми не успяват да компенсират, което води до намаляване нивата на инсулин, което допълнително се влошава от липотоксичния ефект на FFAs върху бета клетките на панкреаса [21,23]. Важно е да се отбележи, че висцералната липолиза увеличава доставката на свободни мастни киселини директно в черния дроб чрез спланхничната циркулация като по този начин прави висцералните мастни натрупвания по-важен фактор, допринасящи за инсулиновата резистентност, отколкото подкожните мазнини [24].

В допълнение, високите концентрации на свободни мастни киселини увеличават синтеза на холестеролови естери и триглицериди (TG) и впоследствие производството на липопротеини с много ниска плътност (VLDLs), богати на TGs. Те от своя страна активират протеина за пренасяне на холестеролови естери (CETP), който насърчава трасфера на TGs от VLDL към HDL-холестерола, повишавайки клирънса на HDL- холестерола и намалявайки неговите концентрации [25]. Освен това богатият на триглицериди LDL-холесерол, образуван след обмен с LDL холестеролови естери, се хидролизира от чернодробната липаза, което води до образуване на обедени LDL частици с много малка плътност (Sd-LDL) [26]. Всички тези промени в концентрациите на липопротеините представляват отличителен белег на атерогенната дислипидемия, причинена от инсулинова резистентност при МС.

Друг ефект на инсулиновата резистентност при МС е развитието на хипертония, причинена отчасти от загуба на вазодилататорния ефект на инсулина и от индуцирана от FFA вазоконстрикция, дължаща се на производството на реактивни кислородни радикали и последващо намаление на азотен оксид [27]. Други механизми включват повишена симпатикова стимулация и индуцирана от ренина реабсорбция на натрий в бъбреците [28]. Нещо повече, инсулиновата резистентност води до по-висок серумен вискозитет, което създава протромботично състояние и увеличава освобождаването на провъзпалителни цитокини от мастната тъкан, като всички те играят важна роля в увеличаването на рисковете от ССЗ и ЗД тип 2 [29].

Известно е, че най-добрият начин за диагностициране на инсулинова резистентност е еугликемичната хиперинсулинемия или провеждането на стандартизиран орален глюкозо толерантен тест (ОГГТ); Въпреки това, във времето се създадоха лесни, рентабилни и минимално инвазивни техники за оценка на това състояние [30–33]. Използвайки нивата на кръвната захар и инсулина на гладно, може да се изчисли индекса за оценка на хомеостатичен модел на инсулинова резистентност (HOMA-IR) и индекса за количествена проверка на инсулиновата чувствителност (QUICKI). Според Hrebicek et al. (2002) и Singh и Saxena (2010) тези два индекса са показали, че са ценни и много полезни инструменти за оценка на инсулиновата резистентност в епидемиологични проучвания и в клиничната практика.

На таблица по-долу се демонстрира площта под кривата (AUC) на индексите на инсулинова резистентност и техните оптимални гранични точки (стойности) за диагностициране на МС по пол. Според резултатите на Motamed et al. [34], оптималните гранични точки за HOMA-IR при диагностицирането на МС при мъжете са 2,0 (YI= 0,312), а при жените са 2,5 (YI = 0,255). Оптималните гранични точки за диагностика на МС при QUICKI са 0,343 (YI = 0,315) при мъжете и 0,331 (YI = 0,264) при жените.

2.1.2. Мастна тъкан като ендокринен орган

Освен че е терморегулатор и място за съхранение на липиди, наскоро откритата ендокринна функция на мастната тъкан осигурява допълнително разбиране за механизма на развитие на МС [35]. Различните освободени адипокини от мастната тъкан, които включват хормони (напр. лептин, адипонектин), пептиди (напр. ангиотензиноген, апелин, резистин и инхибитор на плазминогенния активатор (PAI)-1) и възпалителни цитокини (напр. интерлевкин (IL)-6, туморна некроза фактор α (TNFα), висфатин, оментин и хемерин), всички от които играят основна роля в патофизиологията на инсулиновата резистентност и МС[36] (Таблица2). Сред освободените хормони, интересен факт е че нивата на лептин са правопропорционални на нивата на затлъстяването и телесните мазнини [37]. Когато запасите от енергия в тялото са достатъчни, лептинът потиска приема на храна и стимулира разхода на енергия, като същевременно контролира глюкозната хомеостаза и инсулиновата чувствителност [38]. Въпреки това, неуспехът на високите нива на лептин да коригират метаболитния дисбаланс, наблюдаван при затлъстяването, доведе до концепцията за „лептинова резистентност“, при която тъканите имат намалена чувствителност към лептин [39]. Освен това е известно, че лептинът насърчава провъзпалителен имунен отговор, тъй като е доказано, че активира Th1 пътя и обръща имуносупресията, предизвикана от глад [40]. Тъй като по-високите нива на лептин корелират с повишен сърдечносъдов риск и ниско степенно възпаление, се предполага, че лептинът е важен фактор, свързващ затлъстяването, МС и ССЗ [41].

За разлика от това, ефектите на адипонектина противодействат на тези на лептина, тъй като е установено, че е антиатерогенен, противовъзпалителен и антидиабетичен адипокин [42,43]. Тези свойства се дължат на факта, че адипонектинът влияе на ядрения фактор капа част от леката верига на активирани В клетки (kappa-light-chain enhancer of activated B cells (NF-kB)) важен за пътя на възпалението [44], което води до повишаване на инсулиновата чувствителност [45], инхибира пролиферацията на васкуларни гладкомускулни клетки (VSMC) и стабилизира образуването на плака [46]. Няколко проучвания показват намалени нива на адипонектин при пациенти с коронарна болест на сърцето [47,48], диабет [49] и хипертония [50] в сравнение с контролната група, като по този начин придават защитна роля на адипонектина срещу развитието и прогресирането на инсулинова резистентност, високо кръвно налягане и ССЗ. Всъщност хора с докладвана генетична хипоадипонектинемия, причинена от миссенс мутация, демонстрират по-висока склонност към развитие на МС [51].
В допълнение към неадекваните нива и съотношенията на лептина и адипонектина при МС, хемеринът, хемоатрактант, изобилно произвеждан от адипоцитите, наскоро привлече вниманието като потенциален биомаркер за МС заради предполагаемото му участие във възпалението, глюкозения метаболизъм, адипогенеза и ангиогенеза при животински модели и клетъчни култури [ 52,53].

При хората, в няколко малки кохортни проучвания, се разкрива значително увеличение на нивата на циркулиращия хемерин при хора, отговарящи на критериите за МС [54–56] и това съотношение се запазва дори след коригиране на обиколката на талията или ИТМ, тъй като е известно, че самото затлъстяване повишава нивата на хемерин [57]. Въпреки че Chu et al. [58] съобщават, че високият хемерин с нисък адипонектин повишава риска от МС с коефициент на вероятност 5,8, скорошен доклад на Shafer-Eggleton et al. [59] предполага, че хермилин/HDL-холестерол съотношението може да бъде превъзходен биомаркер и по-добър предиктор за зараждащ се МС от hsCRP, като съотношението хемерин/адипонектин не е значимо след намаление на обиколката на талията [59]. По-големи проучвания трябва да потвърдят тези открития и да установят истинската връзка между нивата на хемерин и МС.

Друг важен неврохормонален път в развитието на МС е участието на системата ренин-ангиотензиноген (RAS). Както бе споменато по-рано, мастната тъкан произвежда пептида ангиотензин II (Ang II) след активиране на ангиотензин-конвертиращия ензим. Доказано е, че плазмените нива на Ang II са повишени при затлъстяване и инсулинова резистентност [60]. Пептидът упражнява своите патогенни ефекти чрез активиране на никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADPH) оксидаза, което увеличава производството на реактивни кислородни видове (ROS) [61,62]. ROS има множество плейотропни ефекти, включително ендотелно увреждане, експресия на NF-kB, тромбоцитна агрегация, окисление на LDL и експресия на липопротеинов рецептор-1 (LOX-1) върху VSMCs и ендотел. Заедно RAS, LOX-1 и ROS образуват положителна обратна връзка и предизвикват порочен кръг от ендотелна дисфункция, възпаление и пролиферация на фибробласти, което води до прогресия на дислипидемия, ЗД тип 2, хипертония, васкулопатии и ССЗ [63–65].

2.1.3. Хронично възпаление

Различните патогенни пътища, допринасящи за развитието на МС, кулминират в провъзпалително състояние, което обяснява повишаването на различни възпалителни маркери като IL-6, C-реактивен протеин (CRP) и TNFα, наблюдавани при хора с МС [66]. Както бе споменато по-рано, инсулиновата резистентност и индуцираният от затлъстяване системен оксидантен стрес активира възпалителни каскади надолу по веригата, водещи до тъканна фиброза, атерогенеза и впоследствие ССЗ [67].

IL-6 е един от цитокините, освобождавани както от макрофагите, така и от адипоцитите [68] и е доказано, че нивата му се повишават при инсулинова резистентност и затлъстяване. Всъщност е известно, че IL-6 регулира метаболизма на мазнините и глюкозата, като медиира инсулиновата резистентност чрез различни сложни механизми [69].Този цитокин действа върху различни тъкани, което води до метаболитните ефекти на затлъстяването. В черния дроб IL-6 увеличава производството на реагенти на острата фаза на възпалението, включително CRP. В няколко проучвания е доказано, че високите нива на CRP имат най-силна корелация със сърдечносъдовите събития, ЗД тип 2 и МС [70]. IL-6 също благоприятства протромботично състояние чрез повишаване нивата на фибриноген, друг реагент на острата фаза на възпалението [71].

Освен това, IL-6 е насочен към други тъкани, като VSMCs и ендотелни клетки, като насърчава експресията на васкуларни клетъчни адхезионни молекули (VCAMs) и локално активиране на RAS, което води до атеросклероза на съдовата стена, възпаление и дисфункция [72].

TNFα е друг цитокин, произвеждан в мастната тъкан, главно от локалните макрофаги и производството му също варира пропорционално на масата на мастната тъкан, и корелира с инсулиновата резистентност, като и двете са основни характеристики на МС [68,73]. TNFα упражнява своите патогенни ефекти чрез нарушаване на инсулиновата сигнализация в адипоцитите и хепатоцитите чрез сериново фосфорилиране и инактивиране на инсулинови рецептори и сигнални молекули надолу по веригата, което води до намалени метаболитни ефекти на инсулина [74]. TNFα също допринася за инсулиновата резистентност чрез индуциране на чернодробна липолиза, като по този начин повишава нивата на FFA в кръвообращението [75].

Други играчи, допринасящи за хроничното възпалително състояние, наблюдавано при МС, са рецепторите на вродената имунна система, като Toll-подобни рецептори (TLR). TLR участват в разпознаването на патогени и модулират вродения имунен отговор чрез активиране на възпалителни сигнални пътища надолу по веригата, които водят до освобождаване на различни цитокини (TNFα, IL-6, IL-1β и моноцит хемоатрактант протеин-1 (MCP-1)) [76]. Имунният отговор се инициира след TLR разпознаване на лиганди като свързани с патогена молекулярни модели (PAMPs), произлизащи от патогени (напр. LPS) и свързани с увреждане молекулярни модели (DAMPs), получени от увредена възпалена тъкан на гостоприемника. Сред DAMP много ендогенни лиганди като наситени мастни киселини (SFAs), модифицирани LDLs, крайните продукти на гликиране, продуктите на деградация на извънклетъчния матрикс и протеини на топлинен шок, се разпознават от TLRs, особено TLR2 и TLR4, активирайки провъзпалително каскада [76,77].

Няколко проучвания върху животни и хора подчертаха ролята на TLRs в МС. При миши модели с индуциран от диета МС е показано, че експресията и активността на TLR4 са повишени. При хора е доказано повишаване на нивата на иРНК и значително увеличение на експресията както на TLR2, така и на TLR4 на повърхността на моноцитите при хора с МС [80]. Подобни открития са наблюдавани от Hardy et al. [81] при юноши с МС в сравнение с контроли. Това повишаване на активирането на вродени имунни рецептори е свързано с нарастващо ниво както на ендогенни (мастни киселини, Ox-LDL, липополизахарид-свързващ протеин и др.), така и на екзогенни (LPS) активатори при пациенти с МС [80,82]. Последните открития за по-високи нива на ендотоксини (LPS) при MС буди внимание, тъй като подкрепя хипотезата за смущение на чревната микробиота при МС, което води до повишена чревна пропускливост [83] и по-високи нива на LPS, класически лиганд на TLR4 [80]. По този начин пълното разбиране на участието на TLR в МС би помогнало до установяването на нова селективна терапевтична цел, която може да облекчи тежестта на хроничното възпаление, присъщо за МС.

2.2. Нови изследвания

Сложното взаимодействие на фактори на околната среда, начин на живот и генетични/ епигенетични фактори в патофизиологията на МС доведе до появата на нови проучвания, които оценяват нови перспективи в ранната диагностика, класификация на нови биомаркери и откриване на потенциални цели за терапевтични интервенции.

2.2.1. Фетуин-А

Фетиун-A, наричан още α2-Heremans–Schmid гликопротеин (AHSG), е протеин с плейотропни метаболитни ефекти, секретиран от черния дроб. Освен че е хепатокин, фетун-A наскоро беше описан като потенциален адипокин, тъй като е доказано, че нивата му на експресия и секреция също са повишени във висцералната мастна тъкан на животински модели със затлъстяване [84] и хора с МС [85]. Връзката на неговите циркулиращи нива с МС в момента придобива все по-голямо значение в литературата като нов биомаркер и възможен рисков фактор за развитието на MС [86]. Наскоро публикуван мета-анализ на 14 проучвания показа, че нивата на циркулиращия фетуин-А са значително по-високи при пациенти с MС в сравнение с контролите, с възможна тенденция към увеличаване на риска от MС с повишаването на концентрациите на циркулиращия фетуин-A [87]. Приносът на фетуин-А към инсулиновата резистентност се демонстрира при няколко проучвания с животни [88,89] и хора [90]. Всъщност фетуин-А инхибира активността на тирозин киназата на инсулиновия рецептор, както и IRS-1 фосфорилирането и няколко молекулярни механизми надолу по веригата в пътя на PI3k/akt [88]. Тези ефекти са обърнати при фетуин-А нокаут мишки, които показват повишена инсулинова чувствителност, глюкозен клирънс и по-малко серумни FFAs и триглицериди [91]. Освен това, фетуин-А медиира миграцията на макрофагите и инфилтрацията в мастната тъкан чрез хемоатрактанти, като по този начин индуцира възпалително освобождаване на цитокини и впоследствие допринася за развитието на МС, както беше демонстрирано по-рано [92].

По отношение регулацията, повишените концентрации на FFAs, наблюдавани при пациенти с МС, индуцират свързването на възпалителния протеин NF-κB с промотора на фетуин-А, като по този начин увеличават циркулиращата експресия на мРНК на фетуин-А, протеиновия синтез и секрецията [93]. За разлика от това, наскоро беше доказано, че адипонектинът има инхибиторен ефект върху експресията на фетуин-А, което може частично да обясни повишените концентрации на циркулиращия фетуин-А при хипоадипонектинемия, наблюдавана при МС [94].

Освен че е подкрепена от експериментални и клинични проучвания, връзката между циркулиращия фетуин-А и МСе предположена и от генетични изследвания. Човешкият фетуин-А или генът AHSG се намира на хромозома 3q27, която е идентифицирана като локус на чувствителност към ЗД тип 2[95] и е картографиран като локус на количествен признак за МС [96]. Освен това, еднонуклеотидни полиморфизми (SNPs) на AHSG гена и тяхната връзка с характеристиките на МС като ИТМ са докладвани в няколко проучвания [97]. Всичко това взето заедно показва връзката между циркулиращия фетуин-А и МС и обусловените от тях генетични корелации.

2.2.2. Митохондриална дисфункция при МС

Освен съществената си роля в производството на АТФ, митохондриите са основен източник на генериране на ROS поради производството на високоенергийни електрони от електротранспортната верига (ETC) и тяхната директна реакция с кислород [98]. Въпреки това митохондриите са оборудвани с много ефективен антиоксидантен механизъм, който активира супероксид дисмутаза и други ензими, за да почистят ROS, произведени локално или от други органели като пероксизомите [99,100]. По този начин митохондриалната дисфункция може да доведе до свръхпроизводство на ROS, причиняващо увреждане на клетките, отличителният белег на „оксидативния стрес“, който допринася за развитието на много болестни процеси, включително МС [ 101].

На свой ред, няколко компонента на MС могат да бъдат отговорни за прекомерното производство на ROS, което преодолява митохондриалния антиоксидантен капацитет и води до неговата дисфункция. От една страна, излишъкът на хранителни вещества в адипоцитите, наблюдаван при индивиди с MС, води до компенсаторна регулация на окислението на мастни киселини, което увеличава натоварването на NADH и FADH2 от цикъла на трикарбоксилната киселина, осигурявайки повече доставка на електрони към ETC. Излизането на някои от тези високоенергийни електрони извън веригата произвежда прекомерно ROS и впоследствие изтощава и уврежда митохондриалните антиоксидантни защитни механизми [102,103].

Освен това, излишъкът от FFA в адипоцитите активира NADPH оксидазата, което увеличава генерирането на ROS [104]. От друга страна, инсулиновата резистентност може също да допринесе за намаляване на митохондриалната функция. Инсулин-резистентните клетки показват повишена чувствителност към оксидативен стрес и намалено окислително фосфорилиране и производство на енергия [105]. В допълнение, намалените енергийни нужди, дължащи се на заседналия начин на живот, наблюдавани при МС, намаляват нивата на гама коактиватора на рецептора, активиран от пероксизомен пролифератор-1α (PGC-1α) и по този начин намалява митохондриалната биогенеза. PGC-1α е описан като съществен транскрипционен активатор и главен регулатор на митохондриалната биогенеза и функция, особено окислителното фосфорилиране и ROS детоксикацията [106]. Пътищата на митохондриалната биогенеза се активират в отговор на високоенергийни изисквания, чрез повишено съотношение AMP:ADP/ATP и NAD+:NADH, които се медиират съответно от AMP активирана протеин киназа (AMPK) и пътищата на Сиртурин-1 [107].

Повишената експресия на PGC-1α в изискващи енергия тъкани води до активиране на транскрипционните фактори, свързани с естроген рецептори (ERRs) и ядрени респираторни фактори 1 и 2 (NRF-1 и NRF-2), които от своя страна индуцират митохондриалния транскрипционен фактор A (TFAM) [108]. TFAM, заедно с митохондриалния транскрипционен фактор B2 (TFB2M), активират транскрипцията на митохондриални гени, което води до увеличаване на митохондриалната маса [109]. В допълнение, PGC-1α подобрява окисляването на мастни киселини, тъй като ко-активира пероксизомен пролифератор-активиран рецептор α и δ (PPARα и PPARδ), отговорен за експресията на гени, регулиращи митохондриалната маса. [110]. PGC-1α също повишава експресията на антиоксидантни ензими в митохондриите като каталаза, манганова супероксиддисмутаза и хемоксигеназа, което води до намаляване на оксидативния стрес и митохондриалната дисфункция [111,112]. Следователно, всяка дисрегулация в активността на PGC-1α може да промени метаболитната функция на тъканите, което води до развитието на различни метаболитни заболявания. Всъщност SNPs в човешкия PGC-1α ген е доказано, че е свързан с диабет, затлъстяване и хипертония, основни компоненти на MС [113]. Изследователският интерес към PGC-1α и неговата корелация с MС нараства значително, тъй като PGC-1α може да бъде потенциална терапевтична цел при лица с МС [114,115], тъй като свързва митохондриалния метаболизъм с редокс хомеостазата, за която е установено, че е дисфункционална при метаболитни заболявания.

Както бе споменато по-горе, NADPH оксидазата играе съществена роля в генерирането на ROS. Доказано е, че активирането на NADPH оксидазната система увеличава производството на ROS, което допринася за патогенезата на атеросклерозата, диабета и сърдечносъдовите заболявания [116]. Jialal и др. изследва разликата в експресията на две субединици на NADPH оксидаза (p22 phox и p47 phox) между участници с и без MС и заключава, че и двете субединици са значително увеличени при участниците с MС в сравнение с контролите [117]. Докато предишни проучвания показват увеличение само на p22 phox субединицата, това е първото проучване, което показва увеличение и на двете субединици [117,118]. Това вероятно е така, защото това проучване включва пациенти с новооткрит MС, а участниците със захарен диабет тип 2 или на терапия със статини са изключени [117,118].

2.2.3. Цирколищи МикроРНКи

МикроРНК (миРНК/с-miRNK) са малки еволюционно запазени некодиращи РНК с различни биологични функции, главно негативно регулиращи посттранскрипционната генна експресия [119]. При бозайниците миРНК контролират около 60% от всички гени, кодиращи протеини [120]. Циркулаторните микроРНК (c-miRNAs) придобиват огромен изследователски интерес поради подчертаното значение на техните регулаторни функции при много заболявания, както и предполагаемата им употреба като биомаркери за диагностика, прогресия и прогноза на заболяването [121,122]. Ролята на c-miRNAs в регулирането на метаболизма и развитието на сърдечно-метаболитно разстройство е проучена наскоро в животински и човешки модели. Всъщност е доказано, че дисрегулацията в профила на експресия на c-miRNA е свързана с различни компоненти на MС [123,124]. Например, miR-17-5p и miR-519d са свързани със затлъстяването и липогенезата [125,126], miR-375 контролира секрецията на инсулин от панкреаса [127], докато семейството let-7 влияе върху инсулиновата чувствителност и регулира различни играчи в метаболизма на глюкозата [128]. Освен това се съобщава за диференциална експресия на miRNA между половете и това може да помогне да се обяснят половите различия, приписвани на прогресията към MС и неговите усложнения [129,130].

Скорошно проучване на Ramzan et al. анализира плазмената експресия в участниците на 26 miR-NAs, избрани въз основа на доказателства от множество проучвания, като съществени в регулирането на основните компоненти на сърдечно-метаболитни заболявания. Авторите характеризират различната експресия на панелите и изследват връзката им с ранния стадий на MС преди прогресията до ЗД тип 2 или ССЗ [131]. Сред тези 26 miPHK, 16 miPHK са специфични за пола, а 10 miPHK са променили циркулиращите нива при участниците с MС в сравнение със здрави контроли. Две от тях – miR-17-5p и miR-15a-5p, се оказаха най-силните предиктори за наличието на MС в сравнение със здрави контроли, тъй като техният експресионен панел е намален при индивиди с MС, независимо от пола [131]. След предполагаем анализ на целеви ген [132], двете c-miRNAs имат стабилна регулаторна комуникация с клетъчните пътища (метаболизъм на мастни киселини, AMPK, wnt-пътя, инсулин и TGF-β сигнализирането), участващи в развитието на кардиометаболични заболявания [133].

В допълнение към регулирането на секрецията на инсулин и пролиферацията на β-клетките на панкреаса и адаптирането към метаболитен стрес [134], miR-17-5p е докладван от Ramzan et al. да има отрицателна връзка с ИТМ и обиколката на талията, което е в съответствие с предишни проучвания [125], като по този начин потвърждава потенциалната корелация между miR-17-5p и централния тип затлъстяване, важна характеристика на MС. По подобен начин специфичната за панкреаса miR-15a-5p по-рано беше идентифицирана, че взаимодейства с различни сигнални пътища сред, които са инсулинова секреция и глюкозния метаболизъм [135], възпалението на панкреаса [136], ангиогенеза и ендотелна дисфункция [137]. Понижаването на miR-15a-5p при МС в проучването на Ramzan et al. е свързано най-вече с повишени общи циркулиращи триглицериди и висцерална мазнина както при мъжете, така и при жените [131]. Що се отнася до диференциалната експресия на miPHK на базата на пола, това проучване показва еднакво понижено регулиране в let-7 miPHK семейството (let-7a-5p, miR-7c-5p, miR-7d-5p и miR-7e-5p) при мъже с MС в сравнение със здрави контроли [131]. Тази разлика не е така изразена при жени с MС, което прави семейството let-7 специфичен за пола биомаркер за MС при мъжете и следователно може да бъде допълнително проучено, за да се очертаят половите разлики, приписвани при развитието и прогресията на MС.

Важно е да се отбележи, че модифицираната експресия на miRNA не е свързана само със самото заболяване, но също така може да се предизвикана от диетични промени [138]. В скорошно рандомизирано клинично изпитване, Marsetti et al. анализира на miR-NAs на белите кръвни клетки (WBCs) след прилагане на всяка от групите участници с MС на две хипокалорични диети (традиционна средиземноморска диета (MD) и диетични препоръки на Американската сърдечна асоциация (AHA)) в продължение на 8 седмици [139]. Като беше по рано доказано MD намалява провъзпалителните маркери и води до загуба на тегло [140]. По подобен начин е доказано, че диетичните препоръки на AHA имат важно значение за подобряване на здравето, намаляване на телесните мазнини и подобряване някои характеристики на МС при пациенти на този диетичен режим [141]. В своето изследване Marsetti et al. съобщават за значителна промяна в експресията на общо 49 miRNAs след 8 седмици от диетичен режим за отслабване.

По-специално, най-важните промени са понижената експресия miR-214 и miR-190 и повишената експресия на miR-410 и miR-637. Освен това, miR-2115, miR-587 и miR-96 показват диференцирана експресия след 8 седмици приложена препоръчителната AHA диета или МD [139]. Интересното е, че проучването подчертава връзката между модификациите на експресията на miPHK с биохимични и антропометрични параметри като ИТМ и лептин (особено с miR-410) и VCAM-1 (особено с miR-587). Тази връзка предполага, че тези miPHK могат да бъдат пряко или косвено включени в индуцирането на ефектите от хипокалорични диети с различен състав на макронутриенти, които впоследствие регулират прогресията на метаболитното заболяване. Следователно, освен че са лесни за измерване биомаркери на заболяване [142], панелите за експресия на miPHK могат потенциално да се използват като хранителни биомаркери за наблюдение на реакцията към диетичен режим при различни пациенти.

2.2.4. IDEFICS/ I.Family

Тъй като разпространението на MetS при деца и подрастващи нараства [143,144], разбирането на генетиката зад MС е от съществено значение за ранното откриване на хора с висок генетичен риск от развитие на заболяване през целия им живот. Това осигурява представа за етиологията на заболяването и може да насърчи хората с висок риск да предприемат промени в начина на живот, за да намалят този риск. Nagrani и др. наскоро проучи връзката между често срещаните генетични варианти и рецидивиращия MС при деца и юноши, включени в кохортното проучване IDEFICS/I.Family с мета-анализ [145]. IDEFICS (Идентифициране и превенция на здравните ефекти, опосредствани от диетата и начина на живот при деца и кърмачета) е голямо многоцентрово популационно базирано европейско кохортно проучване, което има за цел да изследва причините и повторното развитие на заболявания, свързани с диетата и начина на живот при деца и юноши със специален акцент върху наднорменото тегло и затлъстяването [146]. Изходните параметри за проучването са събрани от 16 224 деца на възраст 2–9 години. Проследяването и измервания се извършва след шест години от проучването I.Family, създавайки база данни за участниците и техните семейства [147].

Различни проучвания съобщават за често срещани генетични локуси, свързани с MС [148,149]. Въпреки това, Nagrani et al. са първите, които изследват асоциацията на 350 предварително избрани генетични локуса, свързани с MС, изчисляван непрекъснато през целия преход от детството към юношеството в кохортата от деца IDEFICS/I.Family.]. Значителна асоциация, засягаща рецидивирация МС , се наблюдава в пет SNPs на гена, свързан с мастната маса и затлъстяването (FTO) на хромозомна област 16q12., най-силният от които е във варианта rs80540136. Това се подкрепя от други проучвания, според които вариациите на FTO гените са докладвани като допринасящи за затлъстяването в детска възраст и при възрастни [150], както и за ЗД тип 2[151], като и двете са характеристики на MС. Ядреният протеин, кодиран от FTO гена, принадлежи към суперсемейството на нехем желязото и 2-оксоглутарат-зависими оксигенази и се експресира главно в хипоталамуса, където играе основна роля в регулирането на приема на храна и енергийната хомеостаза [152]. Експресията му в черния дроб наскоро привлече вниманието и беше установено, че модифицира генната експресия, важна за метаболизма на липидите и глюкозата [153].

В заключение можем да заключим, че гените на затлъстяването и липидният метаболизъм управляват генетичното предразположение към развитие на MС и някои варианти допринасят за „по-тежък фенотип“ на MС (по-висок скор за MС) от други. Съответно, разработването на полигенни рискови скали за MС, които включват свързаните генетични варианти, може да бъде ценно за идентифициране на високорискови групи при деца и впоследствие възрастни, като по този начин позволява превенция и по-ранни целеви интервенции.

2.2.5. МС при родителите и епигенетични ефекти върху потомството

Въпреки че патофизиологията и последствията от MС върху пациентите са обстойно проучени в литературата, малко се знае за въздействието на MS на майката и/или бащата върху модификацията на риска от заболяване при потомството. Интересно е, че се предполага, че родителските епигенетични промени могат да бъдат прехвърлени към следващото поколение и по този начин да препрограмират чернодробния липиден метаболизъм на потомството, допринасяйки по-специално за развитието на неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) [162,163].

Използват се животински модели за тестване на тази хипотеза, свързваща родителския MS с праймирането на NAFLD. Например, De Jesus et al. използва миши модел с нокаут на чернодробния инсулинов рецептор (LIKRO), който проявява три отличителни белега на MС: дислипидемия, хипергликемия и инсулинова резистентност [164,165]. Техните резултати показват, че майчиният и бащиният MS засягат статуса на чернодробно метилиране на членовете на суперсемейството на TGF-β, особено свързания с NREP и фактора на диференциация на растежа 15 (GDF15), които от своя страна променят експресията на много гени, регулиращи чернодробен липиден метаболизъм [166]. В действителност, потомството на LIKRO мишки по майчина и по бащина линия показва забележително превалиране на чернодробната стеатоза след приложение на диета с високо съдържание на мазнини [166].

Едно механично обяснение за праймирането на NAFLD от De Jesus et al. предполага, че down регулацията на NREP повишава протеиновата експресия на ATP-цитрат лиаза (ACLY) и 3-хидрокси-3-метилглутарил-CoA редуктаза (HMGCR) [166] – два ензима, участващи в биосинтезата на холестерола и мастните киселини [167]. Доказано е, че това активиране на ACLY и HMGCR е зависимо от Akt (протеинкиназа B) в отговор на TGF-p сигнализиране. В допълнение към предишни проучвания, които съобщават, че NREP упражнява действието си чрез инхибиране на рецепторните нива на TGF-β1 и TGF-β2 и намаляване на автоиндукцията на TGF-β чрез свързване към свързания с латентността протеин (LAP) на TGF-β1 и TGF-β2 [168], можем да заключим, че NREP намалява нивата на HMGCR и ACLY чрез промяна на сигнализирането на Akt чрез TGF-β зависим път. De Jesus et al. екстраполират своите резултати върху хора, като съобщават за намалена чернодробна експресия на NREP при пациенти с NAFLD, значителна отрицателна корелация между нивата на чернодробна иРНК на NREP и ACLY и важна връзка между ниските серумни концентрации на NREP със степента на стеатоза и оценката за активност на NAFL [166].
Като цяло, резултатите от това ново проучване подчертават приноса на родителския МС към епигенома на следващото поколение чрез широко разпространена модификация на ДНК метилиране и хвърлят светлина върху потенциалните терапевтични цели за предотвратяване прогресирането на заболяването и неговите последващи усложнения в клиниката.

2.2.6. Метаболомика

Ролята на различни метаболити в патогенезата на MС също беше оценена наскоро [169]. Всъщност биогенните амини, които обикновено се намират в червата, включително холин, L-карнитин и триметиламин-N-оксид, са показали, че са свързани с неблагоприятен кардиометаболитен профил и инсулинова резистентност [169–172]. Освен това е доказано, че няколко аминокиселини, включително аланин, глутамат, глутамин, аспартат и аспарагин, аргинин, хистидин, метионин, цистеин и лизин играят роля в патогенезата на MС [169]. Например е доказано, че аминокиселините с разклонена верига и аланинът участват в развитието на инсулинова резистентност [173]. В допълнение, заедно с ароматните амини (фенилаланин, триптофан, тирозин и фосфолипиди), аминокиселините с разклонена верига могат дори да служат като биомаркери за прогнозиране началото на MС при пациенти, които все още не са развили диабет [174–176]. От друга страна е доказано, че хистидинът и лизинът имат антиоксидантни свойства, намалявайки възпалителния товар и оксидативния стрес [169,177,178].

Библиография:

1. Reaven, G.M. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Nutrition 1997, 13, 65. [CrossRef]
2. Cheng, T.O. Cardiac syndrome X versus metabolic syndrome X. Int. J. Cardiol. 2006, 119, 137–138. [CrossRef] [PubMed]
3. Manach, C.; Scalbert, A.; Morand, C.; Rémésy, C.; Jiménez, L. Polyphenols: Food sources and bioavailability. Am. J. Clin. Nutr. 2004, 79, 727–747. [CrossRef] [PubMed]
4. Saklayen, M.G. The global epidemic of the metabolic syndrome. Curr. Hypertens. Rep. 2018, 20, 1–8. [CrossRef]
5. Eckel, R.H.; Alberti, K.G.; Grundy, S.M.; Zimmet, P.Z. The metabolic syndrome. Lancet 2010, 375, 181–183. [CrossRef]
6. McCracken, E.; Monaghan, M.; Sreenivasan, S. Pathophysiology of the metabolic syndrome. Clin. Dermatol. 2018, 36, 14–20. [CrossRef] [PubMed]
7. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III). JAMA 2001, 285, 2486–2497. [CrossRef]
8. Balkau, B.; Charles, M.-A. Comment on the provisional report from the WHO consultation. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Diabet. Med. A J. Br. Diabet. Assoc. 1999, 16, 442–443.
9. Ross, R.; Neeland, I.J.; Yamashita, S.; Shai, I.; Seidell, J.; Magni, P.; Santos, R.D.; Arsenault, B.; Cuevas, A.; Hu, F.B.; et al. Waist circumference as a vital sign in clinical practice: A Consensus Statement from the IAS and ICCR Working Group on Visceral Obesity. Nat. Rev. Endocrinol. 2020, 16, 177–189. [CrossRef]
10. Neeland, I.J.; Poirier, P.; Després, J.-P. Cardiovascular and metabolic heterogeneity of obesity: Clinical challenges and implications for management. Circulation 2018, 137, 1391–1406. [CrossRef]
11. Neeland, I.J.; Ross, R.; Després, J.-P.; Matsuzawa, Y.; Yamashita, S.; Shai, I.; Seidell, J.; Magni, P.; Santos, R.D.; Arsenault, B. Visceral and ectopic fat, atherosclerosis, and cardiometabolic disease: A position statement. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019, 7, 715–725. [CrossRef]
12. Nauli, A.M.; Matin, S. Why do men accumulate abdominal visceral fat? Front. Physiol. 2019, 10, 1486. [CrossRef] [PubMed]
13. Liu, J.; Fox, C.S.; Hickson, D.; Bidulescu, A.; Carr, J.J.; Taylor, H.A. Fatty liver, abdominal visceral fat, and cardiometabolic risk factors: The Jackson Heart Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011, 31, 2715–2722. [CrossRef]
14. Alberti, K.G.; Eckel, R.H.; Grundy, S.M.; Zimmet, P.Z.; Cleeman, J.I.; Donato, K.A.; Fruchart, J.-C.; James, W.P.T.; Loria, C.M.Smith, S.C., Jr. Harmonizing the metabolic syndrome: A joint interim statement of the international diabetes federation task forceon epidemiology and prevention; national heart, lung, and blood institute; American heart association; world heart federation;international atherosclerosis society; and international association for the study of obesity. Circulation 2009, 120, 1640–1645.[PubMed]
15. Ashwell, M.; Gunn, P.; Gibson, S. Waist-to-height ratio is a better screening tool than waist circumference and BMI for adult cardiometabolic risk factors: Systematic review and meta-analysis. Obes. Rev. 2012, 13, 275–286. [CrossRef]
16. Moore, J.X.; Chaudhary, N.; Akinyemiju, T. Peer reviewed: Metabolic syndrome prevalence by race/ethnicity and sex in the United States, National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–2012. Prev. Chronic Dis. 2017, 14, E24. [CrossRef]
17. Swarup, S.; Goyal, A.; Grigorova, Y.; Zeltser, R. Metabolic Syndrome; StatPearls: Treasure Island, FL, USA, 2020.
18. Fathi Dizaji, B. The investigations of genetic determinants of the metabolic syndrome. Diabetes Metab. Syndr. 2018, 12, 783–789.
[CrossRef] [PubMed]
19. Matsuzawa, Y.; Funahashi, T.; Nakamura, T. The concept of metabolic syndrome: Contribution of visceral fat accumulation and its molecular mechanism. J. Atheroscler. Thromb. 2011, 18, 629–639. [CrossRef]
20. Pekgor, S.; Duran, C.; Berberoglu, U.; Eryilmaz, M.A. The Role of Visceral Adiposity Index Levels in Predicting the Presence of Metabolic Syndrome and Insulin Resistance in Overweight and Obese Patients. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2019, 17, 296–302.[CrossRef]
21. Boden, G.; Shulman, G.I. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: Defining their role in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction. Eur. J. Clin. Investig. 2002, 32, 14–23. [CrossRef]
22. Griffin, M.E.; Marcucci, M.J.; Cline, G.W.; Bell, K.; Barucci, N.; Lee, D.; Goodyear, L.J.; Kraegen, E.W.; White, M.F.; Shulman, G.I.Free fatty acid-induced insulin resistance is associated with activation of protein kinase C theta and alterations in the insulin signaling cascade. Diabetes 1999, 48, 1270–1274. [CrossRef] [PubMed]
23. Unger, R.H.; Zhou, Y.T. Lipotoxicity of beta-cells in obesity and in other causes of fatty acid spillover. Diabetes 2001, 50 (Suppl. 1), S118–S121. [CrossRef]
24. Patel, P.; Abate, N. Body fat distribution and insulin resistance. Nutrients 2013, 5, 2019–2027. [CrossRef]
25. Murakami, T.; Michelagnoli, S.; Longhi, R.; Gianfranceschi, G.; Pazzucconi, F.; Calabresi, L.; Sirtori, C.R.; Franceschini, G.Triglycerides are major determinants of cholesterol esterification/transfer and HDL remodeling in human plasma. Arter. Thromb.Vasc. Biol. 1995, 15, 1819–1828. [CrossRef] [PubMed]
26. Eisenberg, S.; Gavish, D.; Oschry, Y.; Fainaru, M.; Deckelbaum, R.J. Abnormalities in very low, low and high density lipoproteins in hypertriglyceridemia. Reversal toward normal with bezafibrate treatment. J. Clin. Investig. 1984, 74, 470–482. [CrossRef][PubMed]
27. Tripathy, D.; Mohanty, P.; Dhindsa, S.; Syed, T.; Ghanim, H.; Aljada, A.; Dandona, P. Elevation of free fatty acids induces inflammation and impairs vascular reactivity in healthy subjects. Diabetes 2003, 52, 2882–2887. [CrossRef]
28. Esler, M.; Rumantir, M.; Wiesner, G.; Kaye, D.; Hastings, J.; Lambert, G. Sympathetic nervous system and insulin resistance: From obesity to diabetes. Am. J. Hypertens. 2001, 14, 304S–309S. [CrossRef]
29. Juhan-Vague, I.; Alessi, M.C.; Mavri, A.; Morange, P.E. Plasminogen activator inhibitor-1, inflammation, obesity, insulin resistance and vascular risk. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 1575–1579. [CrossRef]
30. Duncan, M.; Singh, B.;Wise, P.H.; Carter, G.; Alaghband-Zadeh, J. A simple measure of insulin resistance. Lancet (Lond. Engl.)1995, 346, 120–121. [CrossRef]
31. Hˇrebíˇcek, J.i.; Janout, V.r.; Malinˇcíková, J.; Horáková, D.; ˇCízžek, L.k. Detection of insulin resistance by simple quantitative insulin sensitivity check index QUICKI for epidemiological assessment and prevention. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87, 144–147. [CrossRef]
32. Matthews, D.R.; Hosker, J.; Rudenski, A.; Naylor, B.; Treacher, D.; Turner, R. Homeostasis model assessment: Insulin resistance And -cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985, 28, 412–419. [CrossRef]
33. Mondal, N.; Singh, V.; Saxena, V. Determining the interaction between groundwater and saline water through groundwater major ions chemistry. J. Hydrol. 2010, 388, 100–111. [CrossRef]
34. Motamed, N.; Miresmail, S.J.H.; Rabiee, B.; Keyvani, H.; Farahani, B.; Maadi, M.; Zamani, F. Optimal cutoff points for HOMA-IR and QUICKI in the diagnosis of metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease: A population based study. J. Diabetes Complicat. 2016, 30, 269–274. [CrossRef]
35. Mohamed-Ali, V.; Pinkney, J.H.; Coppack, S.W. Adipose tissue as an endocrine and paracrine organ. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1998, 22, 1145–1158. [CrossRef]
36. Trayhurn, P.; Wood, I.S. Adipokines: Inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br. J. Nutr. 2004, 92, 347–355.[CrossRef] [PubMed]
37. Considine, R.V.; Sinha, M.K.; Heiman, M.L.; Kriauciunas, A.; Stephens, T.W.; Nyce, M.R.; Ohannesian, J.P.; Marco, C.C.; McKee, L.J.; Bauer, T.L.; et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N. Engl. J. Med.1996, 334, 292–295. [CrossRef]
38. Berglund, E.D.; Vianna, C.R.; Donato, J., Jr.; Kim, M.H.; Chuang, J.C.; Lee, C.E.; Lauzon, D.A.; Lin, P.; Brule, L.J.; Scott, M.M.; et al. Direct leptin action on POMC neurons regulates glucose homeostasis and hepatic insulin sensitivity in mice. J. Clin. Investig. 2012, 122, 1000–1009. [CrossRef] [PubMed]
39. Obradovic, M.; Sudar-Milovanovic, E.; Soskic, S.; Essack, M.; Arya, S.; Stewart, A.J.; Gojobori, T.; Isenovic, E.R. Leptin and Obesity: Role and Clinical Implication. Front. Endocrinol. (Lausanne) 2021, 12, 585887. [CrossRef] [PubMed]
40. Lord, G.M.; Matarese, G.; Howard, J.K.; Baker, R.J.; Bloom, S.R.; Lechler, R.I. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression. Nature 1998, 394, 897–901. [CrossRef]
41. Patel, S.B.; Reams, G.P.; Spear, R.M.; Freeman, R.H.; Villarreal, D. Leptin: Linking obesity, the metabolic syndrome, and cardiovascular disease. Curr. Hypertens. Rep. 2008, 10, 131–137. [CrossRef]
42. Yamauchi, T.; Kamon, J.; Waki, H.; Imai, Y.; Shimozawa, N.; Hioki, K.; Uchida, S.; Ito, Y.; Takakuwa, K.; Matsui, J.; et al. Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and ApoE-deficient mice from atherosclerosis. J. Biol. Chem. 2003, 278, 2461–2468.[CrossRef] [PubMed]
43. Esteve, E.; Ricart, W.; Fernandez-Real, J.M. Adipocytokines and insulin resistance: The possible role of lipocalin-2, retinol binding protein-4, and adiponectin. Diabetes Care 2009, 32, S362–S367. [CrossRef] [PubMed]
44. Wulster-Radcliffe, M.C.; Ajuwon, K.M.; Wang, J.; Christian, J.A.; Spurlock, M.E. Adiponectin differentially regulates cytokines in porcine macrophages. BioChem Biophys. Res. Commun. 2004, 316, 924–929. [CrossRef]
45. Yamauchi, T.; Kamon, J.;Waki, H.; Terauchi, Y.; Kubota, N.; Hara, K.; Mori, Y.; Ide, T.; Murakami, K.; Tsuboyama-Kasaoka, N.; et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat. Med. 2001, 7, 941–946. [CrossRef] [PubMed]
46. Ouchi, N.; Kihara, S.; Arita, Y.; Nishida, M.; Matsuyama, A.; Okamoto, Y.; Ishigami, M.; Kuriyama, H.; Kishida, K.; Nishizawa, H.; et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation 2001, 103, 1057–1063. [CrossRef]
47. Ouchi, N.; Kihara, S.; Arita, Y.; Maeda, K.; Kuriyama, H.; Okamoto, Y.; Hotta, K.; Nishida, M.; Takahashi, M.; Nakamura, T.; et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: Adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation 1999, 100, 2473–2476. [CrossRef]
48. Pischon, T.; Girman, C.J.; Hotamisligil, G.S.; Rifai, N.; Hu, F.B.; Rimm, E.B. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA 2004, 291, 1730–1737. [CrossRef] [PubMed]
49. Hotta, K.; Funahashi, T.; Arita, Y.; Takahashi, M.; Matsuda, M.; Okamoto, Y.; Iwahashi, H.; Kuriyama, H.; Ouchi, N.; Maeda, K.; et al. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20, 1595–1599. [CrossRef]
50. Chow,W.S.; Cheung, B.M.; Tso, A.W.; Xu, A.;Wat, N.M.; Fong, C.H.; Ong, L.H.; Tam, S.; Tan, K.C.; Janus, E.D.; et al. Hypoadiponectinemia as a predictor for the development of hypertension: A 5-year prospective study. Hypertension 2007, 49, 1455–1461. [CrossRef]
51. Kondo, H.; Shimomura, I.; Matsukawa, Y.; Kumada, M.; Takahashi, M.; Matsuda, M.; Ouchi, N.; Kihara, S.; Kawamoto, T.; Sumitsuji, S.; et al. Association of adiponectin mutation with type 2 diabetes: A candidate gene for the insulin resistance syndrome. Diabetes 2002, 51, 2325–2328. [CrossRef]
52. Buechler, C.; Feder, S.; Haberl, E.M.; Aslanidis, C. Chemerin Isoforms and Activity in Obesity. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1128. [CrossRef] [PubMed]
53. Helfer, G.; Wu, Q.F. Chemerin: A multifaceted adipokine involved in metabolic disorders. J. Endocrinol. 2018, 238, R79–R94. [CrossRef]
54. Jialal, I.; Devaraj, S.; Kaur, H.; Adams-Huet, B.; Bremer, A.A. Increased chemerin and decreased omentin-1 in both adipose tissue and plasma in nascent metabolic syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013, 98, E514–E517. [CrossRef] [PubMed]
55. Wang, D.; Yuan, G.Y.; Wang, X.Z.; Jia, J.; Di, L.L.; Yang, L.; Chen, X.; Qian, F.F.; Chen, J.J. Plasma chemerin level in metabolic syndrome. Genet. Mol. Res. 2013, 12, 5986–5991. [CrossRef] [PubMed]
56. Dong, B.; Ji, W.; Zhang, Y. Elevated serum chemerin levels are associated with the presence of coronary artery disease in patients with metabolic syndrome. Intern. Med. 2011, 50, 1093–1097. [CrossRef]
57. Bozaoglu, K.; Bolton, K.; McMillan, J.; Zimmet, P.; Jowett, J.; Collier, G.; Walder, K.; Segal, D. Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome. Endocrinology 2007, 148, 4687–4694. [CrossRef]
58. Chu, S.H.; Lee, M.K.; Ahn, K.Y.; Im, J.A.; Park, M.S.; Lee, D.C.; Jeon, J.Y.; Lee, J.W. Chemerin and adiponectin contribute reciprocally to metabolic syndrome. PLoS ONE 2012, 7, e34710. [CrossRef]
59. Shafer-Eggleton, J.; Adams-Huet, B.; Jialal, I. Chemerin Ratios to HDL-cholesterol and Adiponectin as Biomarkers of Metabolic Syndrome. Endocr. Res. 2020, 45, 241–245. [CrossRef]
60. Saiki, A.; Ohira, M.; Endo, K.; Koide, N.; Oyama, T.; Murano, T.; Watanabe, H.; Miyashita, Y.; Shirai, K. Circulating angiotensin II is associated with body fat accumulation and insulin resistance in obese subjects with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2009, 58, 708–713. [CrossRef]
61. Rajagopalan, S.; Kurz, S.; Munzel, T.; Tarpey, M.; Freeman, B.A.; Griendling, K.K.; Harrison, D.G. Angiotensin II-mediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation. Contribution to alterations of vasomotor tone. J. Clin. Investig. 1996, 97, 1916–1923. [CrossRef]
62. Lassegue, B.; Sorescu, D.; Szocs, K.; Yin, Q.; Akers, M.; Zhang, Y.; Grant, S.L.; Lambeth, J.D.; Griendling, K.K. Novel gp91(phox) homologues in vascular smooth muscle cells: Nox1 mediates angiotensin II-induced superoxide formation and redox-sensitive signaling pathways. Circ. Res. 2001, 88, 888–894. [CrossRef]
63. Li, D.Y.; Zhang, Y.C.; Philips, M.I.; Sawamura, T.; Mehta, J.L. Upregulation of endothelial receptor for oxidized low-density lipoprotein (LOX-1) in cultured human coronary artery endothelial cells by angiotensin II type 1 receptor activation. Circ. Res. 1999, 84, 1043–1049. [CrossRef] [PubMed]
64. Zafari, A.M.; Ushio-Fukai, M.; Akers, M.; Yin, Q.; Shah, A.; Harrison, D.G.; Taylor,W.R.; Griendling, K.K. Role of NADH/NADPH oxidase-derived H2O2 in angiotensin II-induced vascular hypertrophy. Hypertension 1998, 32, 488–495. [CrossRef]
65. Mehta, P.K.; Griendling, K.K. Angiotensin II cell signaling: Physiological and pathological effects in the cardiovascular system. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2007, 292, C82–C97. [CrossRef]
66. Kopp, H.P.; Kopp, C.W.; Festa, A.; Krzyzanowska, K.; Kriwanek, S.; Minar, E.; Roka, R.; Schernthaner, G. Impact of weight loss on inflammatory proteins and their association with the insulin resistance syndrome in morbidly obese patients. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23, 1042–1047. [CrossRef]
67. Hotamisligil, G.S. Inflammation and metabolic disorders. Nature 2006, 444, 860–867. [CrossRef] [PubMed]
68. Weisberg, S.P.; McCann, D.; Desai, M.; Rosenbaum, M.; Leibel, R.L.; Ferrante, A.W., Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J. Clin. Investig. 2003, 112, 1796–1808. [CrossRef] [PubMed]
69. Kanemaki, T.; Kitade, H.; Kaibori, M.; Sakitani, K.; Hiramatsu, Y.; Kamiyama, Y.; Ito, S.; Okumura, T. Interleukin 1beta and interleukin 6, but not tumor necrosis factor alpha, inhibit insulin-stimulated glycogen synthesis in rat hepatocytes. Hepatology 1998, 27, 1296–1303. [CrossRef]
70. Ridker, P.M.; Hennekens, C.H.; Buring, J.E.; Rifai, N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N. Engl. J. Med. 2000, 342, 836–843. [CrossRef] [PubMed]
71. Burstein, S.A.; Peng, J.; Friese, P.; Wolf, R.F.; Harrison, P.; Downs, T.; Hamilton, K.; Comp, P.; Dale, G.L. Cytokine-induced alteration of platelet and hemostatic function. Stem Cells 1996, 14, 154–162. [CrossRef]
72. Wassmann, S.; Stumpf, M.; Strehlow, K.; Schmid, A.; Schieffer, B.; Bohm, M.; Nickenig, G. Interleukin-6 induces oxidative stress and endothelial dysfunction by overexpression of the angiotensin II type 1 receptor. Circ. Res. 2004, 94, 534–541. [CrossRef]
73. Hotamisligil, G.S.; Arner, P.; Caro, J.F.; Atkinson, R.L.; Spiegelman, B.M. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance. J. Clin. Investig. 1995, 95, 2409–2415. [CrossRef]
74. Hotamisligil, G.S.; Murray, D.L.; Choy, L.N.; Spiegelman, B.M. Tumor necrosis factor alpha inhibits signaling from the insulin receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 4854–4858. [CrossRef]
75. Zhang, H.H.; Halbleib, M.; Ahmad, F.; Manganiello, V.C.; Greenberg, A.S. Tumor necrosis factor-alpha stimulates lipolysis in differentiated human adipocytes through activation of extracellular signal-related kinase and elevation of intracellular cAMP. Diabetes 2002, 51, 2929–2935. [CrossRef] [PubMed]
76. Kawai, T.; Akira, S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: Update on Toll-like receptors. Nat. Immunol. 2010, 11, 373–384. [CrossRef] [PubMed]
77. Akira, S.; Takeda, K.; Kaisho, T. Toll-like receptors: Critical proteins linking innate and acquired immunity. Nat. Immunol. 2001, 2, 675–680. [CrossRef] [PubMed]
78. Shi, H.; Kokoeva, M.V.; Inouye, K.; Tzameli, I.; Yin, H.; Flier, J.S. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J. Clin. Investig. 2006, 116, 3015–3025. [CrossRef] [PubMed]
79. Himes, R.W.; Smith, C.W. Tlr2 is critical for diet-induced metabolic syndrome in a murine model. FASEB J. 2010, 24, 731–739. [CrossRef]
80. Jialal, I.; Huet, B.A.; Kaur, H.; Chien, A.; Devaraj, S. Increased toll-like receptor activity in patients with metabolic syndrome. Diabetes Care 2012, 35, 900–904. [CrossRef]
81. Hardy, O.T.; Kim, A.; Ciccarelli, C.; Hayman, L.L.; Wiecha, J. Increased Toll-like receptor (TLR) mRNA expression in monocytes is a feature of metabolic syndrome in adolescents. Pediatr. Obes. 2013, 8, e19–e23. [CrossRef]
82. Lim, P.S.; Chang, Y.K.; Wu, T.K. Serum Lipopolysaccharide-Binding Protein is Associated with Chronic Inflammation and Metabolic Syndrome in Hemodialysis Patients. Blood Purif. 2019, 47, 28–36. [CrossRef] [PubMed]
83. Leber, B.; Tripolt, N.J.; Blattl, D.; Eder, M.; Wascher, T.C.; Pieber, T.R.; Stauber, R.; Sourij, H.; Oettl, K.; Stadlbauer, V. The influence of probiotic supplementation on gut permeability in patients with metabolic syndrome: An open label, randomized pilot study. Eur. J. Clin. Nutr. 2012, 66, 1110–1115. [CrossRef] [PubMed]
84. Perez-Sotelo, D.; Roca-Rivada, A.; Larrosa-Garcia, M.; Castelao, C.; Baamonde, I.; Baltar, J.; Crujeiras, A.B.; Seoane, L.M.; Casanueva, F.F.; Pardo, M. Visceral and subcutaneous adipose tissue express and secrete functional alpha2hsglycoprotein (fetuin a) especially in obesity. Endocrine 2017, 55, 435–446. [CrossRef]
85. Jialal, I.; Devaraj, S.; Bettaieb, A.; Haj, F.; Adams-Huet, B. Increased adipose tissue secretion of Fetuin-A, lipopolysaccharidebinding protein and high-mobility group box protein 1 in metabolic syndrome. Atherosclerosis 2015, 241, 130–137. [CrossRef][PubMed]
86. Ix, J.H.; Shlipak, M.G.; Brandenburg, V.M.; Ali, S.; Ketteler, M.; Whooley, M.A. Association between human fetuin-A and the metabolic syndrome: Data from the Heart and Soul Study. Circulation 2006, 113, 1760–1767. [CrossRef]
87. Pan, X.; Wen, S.W.; Bestman, P.L.; Kaminga, A.C.; Acheampong, K.; Liu, A. Fetuin-A in Metabolic syndrome: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2020, 15, e0229776. [CrossRef]
88. Kalabay, L.; Chavin, K.; Lebreton, J.P.; Robinson, K.A.; Buse, M.G.; Arnaud, P. Human recombinant alpha 2-HS glycoprotein is produced in insect cells as a full length inhibitor of the insulin receptor tyrosine kinase. Horm. Metab. Res. 1998, 30, 1–6. [CrossRef]
89. Auberger, P.; Falquerho, L.; Contreres, J.O.; Pages, G.; Le Cam, G.; Rossi, B.; Le Cam, A. Characterization of a natural inhibitor of the insulin receptor tyrosine kinase: cDNA cloning, purification, and anti-mitogenic activity. Cell 1989, 58, 631–640. [CrossRef]
90. Srinivas, P.R.;Wagner, A.S.; Reddy, L.V.; Deutsch, D.D.; Leon, M.A.; Goustin, A.S.; Grunberger, G. Serum alpha 2-HS-glycoprotein is an inhibitor of the human insulin receptor at the tyrosine kinase level. Mol. Endocrinol. 1993, 7, 1445–1455. [CrossRef]
91. Mathews, S.T.; Singh, G.P.; Ranalletta, M.; Cintron, V.J.; Qiang, X.; Goustin, A.S.; Jen, K.L.; Charron, M.J.; Jahnen-Dechent,W.; Grunberger, G. Improved insulin sensitivity and resistance to weight gain in mice null for the Ahsg gene. Diabetes 2002, 51, 2450–2458. [CrossRef]
92. Siegel-Axel, D.I.; Ullrich, S.; Stefan, N.; Rittig, K.; Gerst, F.; Klingler, C.; Schmidt, U.; Schreiner, B.; Randrianarisoa, E.; Schaller, H.E.; et al. Fetuin-A influences vascular cell growth and production of proinflammatory and angiogenic proteins by human perivascular fat cells. Diabetologia 2014, 57, 1057–1066. [CrossRef]
93. Dasgupta, S.; Bhattacharya, S.; Biswas, A.; Majumdar, S.S.; Mukhopadhyay, S.; Ray, S.; Bhattacharya, S. NF-kappaB mediates lipid-induced fetuin-A expression in hepatocytes that impairs adipocyte function effecting insulin resistance. BioChem. J. 2010,429, 451–462. [CrossRef] [PubMed]
94. Stefan, N.; Sun, Q.; Fritsche, A.; Machann, J.; Schick, F.; Gerst, F.; Jeppesen, C.; Joost, H.G.; Hu, F.B.; Boeing, H.; et al. Impact of the adipokine adiponectin and the hepatokine fetuin-A on the development of type 2 diabetes: Prospective cohort- and cross-sectional phenotyping studies. PLoS ONE 2014, 9, e92238. [CrossRef] [PubMed]
95. Vionnet, N.; Hani, E.H.; Dupont, S.; Gallina, S.; Francke, S.; Dotte, S.; De Matos, F.; Durand, E.; Lepretre, F.; Lecoeur, C.; et al.Genomewide search for type 2 diabetes-susceptibility genes in French whites: Evidence for a novel susceptibility locus for early-onset diabetes on chromosome 3q27-qter and independent replication of a type 2-diabetes locus on chromosome 1q21-q24. Am. J. Hum. Genet. 2000, 67, 1470–1480. [CrossRef]
96. Kissebah, A.H.; Sonnenberg, G.E.; Myklebust, J.; Goldstein, M.; Broman, K.; James, R.G.; Marks, J.A.; Krakower, G.R.; Jacob, H.J.; Weber, J.; et al. Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 14478–14483. [CrossRef] [PubMed]
97. Thakkinstian, A.; Chailurkit, L.;Warodomwichit, D.; Ratanachaiwong,W.; Yamwong, S.; Chanprasertyothin, S.; Attia, J.; Sritara, P.; Ongphiphadhanakul, B. Causal relationship between body mass index and fetuin-A level in the asian population: A bidirectional Mendelian randomization study. Clin. Endocrinol. (Oxf) 2014, 81, 197–203. [CrossRef] [PubMed]
98. Brookes, P.S. Mitochondrial H(+) leak and ROS generation: An odd couple. Free Radic. Biol. Med. 2005, 38, 12–23. [CrossRef]
99. Wang, B.; Van Veldhoven, P.P.; Brees, C.; Rubio, N.; Nordgren, M.; Apanasets, O.; Kunze, M.; Baes, M.; Agostinis, P.; Fransen, M. Mitochondria are targets for peroxisome-derived oxidative stress in cultured mammalian cells. Free Radic. Biol. Med. 2013, 65 882–894. [CrossRef]
100. Andreyev, A.Y.; Kushnareva, Y.E.; Starkov, A.A. Mitochondrial metabolism of reactive oxygen species. Biochemistry (Moscow) 2005, 70, 200–214. [CrossRef]
101. Bhatti, J.S.; Bhatti, G.K.; Reddy, P.H. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in metabolic disorders—A step towards mitochondria based therapeutic strategies. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2017, 1863, 1066–1077. [CrossRef]
102. Masschelin, P.M.; Cox, A.R.; Chernis, N.; Hartig, S.M. The Impact of Oxidative Stress on Adipose Tissue Energy Balance. Front. Physiol. 2019, 10, 1638. [CrossRef] [PubMed]
103. Kowaltowski, A.J.; Vercesi, A.E. Mitochondrial damage induced by conditions of oxidative stress. Free Radic. Biol. Med. 1999, 26, 463–471. [CrossRef]
104. Furukawa, S.; Fujita, T.; Shimabukuro, M.; Iwaki, M.; Yamada, Y.; Nakajima, Y.; Nakayama, O.; Makishima, M.; Matsuda, M.; Shimomura, I. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J. Clin. Investig. 2004, 114, 1752–1761. [CrossRef] [PubMed]
105. Burkart, A.M.; Tan, K.; Warren, L.; Iovino, S.; Hughes, K.J.; Kahn, C.R.; Patti, M.E. Insulin Resistance in Human iPS Cells Reduces Mitochondrial Size and Function. Sci. Rep. 2016, 6, 22788. [CrossRef]
106. Handschin, C.; Spiegelman, B.M. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 coactivators, energy homeostasis, and metabolism. Endocr. Rev. 2006, 27, 728–735. [CrossRef]
107. Canto, C.; Auwerx, J. PGC-1alpha, SIRT1 and AMPK, an energy sensing network that controls energy expenditure. Curr. Opin. Lipidol. 2009, 20, 98–105. [CrossRef]
108. Scarpulla, R.C.; Vega, R.B.; Kelly, D.P. Transcriptional integration of mitochondrial biogenesis. Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23, 459–466. [CrossRef]
109. Barshad, G.; Marom, S.; Cohen, T.; Mishmar, D. Mitochondrial DNA Transcription and Its Regulation: An Evolutionary Perspective. Trends Genet. 2018, 34, 682–692. [CrossRef]
110. Vega, R.B.; Huss, J.M.; Kelly, D.P. The coactivator PGC-1 cooperates with peroxisome proliferator-activated receptor alpha in transcriptional control of nuclear genes encoding mitochondrial fatty acid oxidation enzymes. Mol. Cell Biol. 2000, 20, 1868–1876. [CrossRef]
111. Olmos, Y.; Valle, I.; Borniquel, S.; Tierrez, A.; Soria, E.; Lamas, S.; Monsalve, M. Mutual dependence of Foxo3a and PGC-1alpha in the induction of oxidative stress genes. J. Biol. Chem. 2009, 284, 14476–14484. [CrossRef]
112. Valle, I.; Alvarez-Barrientos, A.; Arza, E.; Lamas, S.; Monsalve, M. PGC-1alpha regulates the mitochondrial antioxidant defense system in vascular endothelial cells. Cardiovasc. Res. 2005, 66, 562–573. [CrossRef]
113. Vandenbeek, R.; Khan, N.P.; Estall, J.L. Linking Metabolic Disease With the PGC-1alpha Gly482Ser Polymorphism. Endocrinology 2018, 159, 853–865. [CrossRef]
114. Komen, J.C.; Thorburn, D.R. Turn up the power—Pharmacological activation of mitochondrial biogenesis in mouse models. Br. J. Pharmacol. 2014, 171, 1818–1836. [CrossRef] [PubMed]
115. Wu, Z.; Boss, O. Targeting PGC-1 alpha to control energy homeostasis. Expert Opin. Targets 2007, 11, 1329–1338. [CrossRef] [PubMed]
116. Fortuño, A.; San José, G.; Moreno, M.U.; Beloqui, O.; Díez, J.; Zalba, G. Phagocytic NADPH oxidase overactivity underlies oxidative stress in metabolic syndrome. Diabetes 2006, 55, 209–215. [CrossRef]
117. Jialal, I.; Devaraj, S.; Adams-Huet, B.; Chen, X.; Kaur, H. Increased cellular and circulating biomarkers of oxidative stress i nascent metabolic syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012, 97, E1844–E1850. [CrossRef]
118. Avogaro, A.; Pagnin, E.; Calò, L. Monocyte NADPH oxidase subunit p22phox and inducible hemeoxygenase-1 gene expressions are increased in type II diabetic patients: Relationship with oxidative stress. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 1753–1759.[CrossRef]
119. Friedman, R.C.; Farh, K.K.; Burge, C.B.; Bartel, D.P. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs. Genome Res. 2009, 19, 92–105. [CrossRef]
120. Selbach, M.; Schwanhausser, B.; Thierfelder, N.; Fang, Z.; Khanin, R.; Rajewsky, N. Widespread changes in protein synthesis induced by microRNAs. Nature 2008, 455, 58–63. [CrossRef]
121. Li, M.; Zhang, J. Circulating MicroRNAs: Potential and Emerging Biomarkers for Diagnosis of Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases. BioMed Res. Int. 2015, 2015, 730535. [CrossRef] [PubMed]
122. Zhao, Y.; Song, Y.; Yao, L.; Song, G.; Teng, C. Circulating microRNAs: Promising Biomarkers Involved in Several Cancers and Other Diseases. DNA Cell Biol. 2017, 36, 77–94. [CrossRef] [PubMed]
123. Deiuliis, J.A. MicroRNAs as regulators of metabolic disease: Pathophysiologic significance and emerging role as biomarkers and therapeutics. Int. J. Obes. 2016, 40, 88–101. [CrossRef]
124. Calderari, S.; Diawara, M.R.; Garaud, A.; Gauguier, D. Biological roles of microRNAs in the control of insulin secretion and action. Physiol. Genom. 2017, 49, 1–10. [CrossRef]
125. Heneghan, H.M.; Miller, N.; McAnena, O.J.; O’Brien, T.; Kerin, M.J. Differential miRNA expression in omental adipose tissue and in the circulation of obese patients identifies novel metabolic biomarkers. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96, E846–E850. [CrossRef]
126. Martinelli, R.; Nardelli, C.; Pilone, V.; Buonomo, T.; Liguori, R.; Castano, I.; Buono, P.; Masone, S.; Persico, G.; Forestieri, P.; et al. miR-519d overexpression is associated with human obesity. Obesity (Silver Spring) 2010, 18, 2170–2176. [CrossRef] [PubMed]
127. Poy, M.N.; Eliasson, L.; Krutzfeldt, J.; Kuwajima, S.; Ma, X.; Macdonald, P.E.; Pfeffer, S.; Tuschl, T.; Rajewsky, N.; Rorsman, P.; et al. A pancreatic islet-specific microRNA regulates insulin secretion. Nature 2004, 432, 226–230. [CrossRef]
128. Frost, R.J.; Olson, E.N. Control of glucose homeostasis and insulin sensitivity by the Let-7 family of microRNAs. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 21075–21080. [CrossRef] [PubMed]
129. Wang, Y.T.; Tsai, P.C.; Liao, Y.C.; Hsu, C.Y.; Juo, S.H. Circulating microRNAs have a sex-specific association with metabolic syndrome. J. BioMed Sci. 2013, 20, 72. [CrossRef]
130. Sharma, S.; Eghbali, M. Influence of sex differences on microRNA gene regulation in disease. Biol. Sex Differ. 2014, 5, 3. [CrossRef]
131. Ramzan, F.; D’Souza, R.F.; Durainayagam, B.R.; Milan, A.M.; Markworth, J.F.; Miranda-Soberanis, V.; Sequeira, I.R.; Roy, N.C. Poppitt, S.D.; Mitchell, C.J.; et al. Circulatory miRNA biomarkers of metabolic syndrome. Acta Diabetol. 2020, 57, 203–214.[CrossRef]
132. Backes, C.; Kehl, T.; Stockel, D.; Fehlmann, T.; Schneider, L.; Meese, E.; Lenhof, H.P.; Keller, A. miRPathDB: A new dictionary on microRNAs and target pathways. Nucleic. Acids Res. 2017, 45, D90–D96. [CrossRef]
133. Sliwinska, A.; Kasinska, M.A.; Drzewoski, J. MicroRNAs and metabolic disorders—Where are we heading? Arch. Med. Sci. 2017, 13, 885–896. [CrossRef]
134. Chen, Y.; Tian, L.; Wan, S.; Xie, Y.; Chen, X.; Ji, X.; Zhao, Q.; Wang, C.; Zhang, K.; Hock, J.M.; et al. MicroRNA-17-92 cluster regulates pancreatic beta-cell proliferation and adaptation. Mol. Cell Endocrinol. 2016, 437, 213–223. [CrossRef] [PubMed]
135. Sun, L.L.; Jiang, B.G.; Li,W.T.; Zou, J.J.; Shi, Y.Q.; Liu, Z.M. MicroRNA-15a positively regulates insulin synthesis by inhibiting uncoupling protein-2 expression. Diabetes Res. Clin. Pract. 2011, 91, 94–100. [CrossRef]
136. Kamalden, T.A.; Macgregor-Das, A.M.; Kannan, S.M.; Dunkerly-Eyring, B.; Khaliddin, N.; Xu, Z.; Fusco, A.P.; Yazib, S.A.; Chow, R.C.; Duh, E.J.; et al. Exosomal MicroRNA-15a Transfer from the Pancreas Augments Diabetic Complications by Inducing Oxidative Stress. Antioxid. Redox Signal. 2017, 27, 913–930. [CrossRef]
137. Rawal, S.; Munasinghe, P.E.; Nagesh, P.T.; Lew, J.K.S.; Jones, G.T.; Williams, M.J.A.; Davis, P.; Bunton, D.; Galvin, I.F.; Manning, P.; et al. Down-regulation of miR-15a/b accelerates fibrotic remodelling in the Type 2 diabetic human and mouse heart. Clin. Sci. (Lond.) 2017, 131, 847–863. [CrossRef] [PubMed]
138. Banikazemi, Z.; Haji, H.A.; Mohammadi, M.; Taheripak, G.; Iranifar, E.; Poursadeghiyan, M.; Moridikia, A.; Rashidi, B.; Taghizadeh, M.; Mirzaei, H. Diet and cancer prevention: Dietary compounds, dietary MicroRNAs, and dietary exosomes. J. Cell BioChem 2018, 119, 185–196. [CrossRef]
139. Marsetti, P.S.; Milagro, F.I.; Zulet, M.A.; Martinez, J.A.; Lorente-Cebrian, S. Changes in miRNA expression with two weight-loss dietary strategies in a population with metabolic syndrome. Nutrition 2021, 83, 111085. [CrossRef] [PubMed]
140. Hermsdorff, H.H.; Zulet, M.A.; Abete, I.; Martinez, J.A. Discriminated benefits of a Mediterranean dietary pattern within a hypocaloric diet program on plasma RBP4 concentrations and other inflammatory markers in obese subjects. Endocrine 2009, 36445–451. [CrossRef]
141. Van Horn, L.; Carson, J.A.; Appel, L.J.; Burke, L.E.; Economos, C.; Karmally, W.; Lancaster, K.; Lichtenstein, A.H.; Johnson, R.K.; Thomas, R.J.; et al. Recommended Dietary Pattern to Achieve Adherence to the American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) Guidelines: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2016, 134, e505–e529. [CrossRef]
142. Rome, S. Use of miRNAs in biofluids as biomarkers in dietary and lifestyle intervention studies. Genes Nutr. 2015, 10, 483. [CrossRef]
143. Cook, S.; Weitzman, M.; Auinger, P.; Nguyen, M.; Dietz, W.H. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents: Findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2003, 157,821–827. [CrossRef]
144. Reinehr, T.; de Sousa, G.; Toschke, A.M.; Andler, W. Comparison of metabolic syndrome prevalence using eight different definitions: A critical approach. Arch. Dis. Child. 2007, 92, 1067–1072. [CrossRef]
145. Nagrani, R.; Foraita, R.; Gianfagna, F.; Iacoviello, L.; Marild, S.; Michels, N.; Molnar, D.; Moreno, L.; Russo, P.; Veidebaum, T.; et al. Common genetic variation in obesity, lipid transfer genes and risk of Metabolic Syndrome: Results from IDEFICS/I.Family study and meta-analysis. Sci. Rep. 2020, 10, 7189. [CrossRef]
146. Ahrens, W.; Bammann, K.; Siani, A.; Buchecker, K.; De Henauw, S.; Iacoviello, L.; Hebestreit, A.; Krogh, V.; Lissner, L.; Marild, S.; et al. The IDEFICS cohort: Design, characteristics and participation in the baseline survey. Int. J. Obes. 2011, 35, S3–S15. [CrossRef]
147. Ahrens, W.; Siani, A.; Adan, R.; De Henauw, S.; Eiben, G.; Gwozdz, W.; Hebestreit, A.; Hunsberger, M.; Kaprio, J.; Krogh, V.; et al. Cohort Profile: The transition from childhood to adolescence in European children-how I. Family extends the IDEFICS cohort. Int. J. Epidemiol. 2017, 46, 1394–1395j. [CrossRef] [PubMed]
148. Zhu, Y.; Zhang, D.; Zhou, D.; Li, Z.; Li, Z.; Fang, L.; Yang, M.; Shan, Z.; Li, H.; Chen, J.; et al. Susceptibility loci for metabolic syndrome and metabolic components identified in Han Chinese: A multi-stage genome-wide association study. J. Cell Mol. Med.
2017, 21, 1106–1116. [CrossRef] [PubMed]
149. Khella, M.S.; Hamdy, N.M.; Amin, A.I.; El-Mesallamy, H.O. The (FTO) gene polymorphism is associated with metabolic syndrome risk in Egyptian females: A case- control study. BMC Med. Genet. 2017, 18, 101. [CrossRef] [PubMed]
150. Dina, C.; Meyre, D.; Gallina, S.; Durand, E.; Korner, A.; Jacobson, P.; Carlsson, L.M.; Kiess, W.; Vatin, V.; Lecoeur, C.; et al.Variation in FTO contributes to childhood obesity and severe adult obesity. Nat. Genet. 2007, 39, 724–726. [CrossRef]
151. Zeggini, E.; Weedon, M.N.; Lindgren, C.M.; Frayling, T.M.; Elliott, K.S.; Lango, H.; Timpson, N.J.; Perry, J.R.; Rayner, N.W.; Freathy, R.M.; et al. Replication of genome-wide association signals in UK samples reveals risk loci for type 2 diabetes. Science 2007, 316, 1336–1341. [CrossRef]
152. Gerken, T.; Girard, C.A.; Tung, Y.C.; Webby, C.J.; Saudek, V.; Hewitson, K.S.; Yeo, G.S.; McDonough, M.A.; Cunliffe, S.; McNeill, L.A.; et al. The obesity-associated FTO gene encodes a 2-oxoglutarate-dependent nucleic acid demethylase. Science 2007, 318, 1469–1472. [CrossRef]
153. Mizuno, T.M. Fat Mass and Obesity Associated (FTO) Gene and Hepatic Glucose and Lipid Metabolism. Nutrients 2018, 10, 1600. [CrossRef] [PubMed]
154. Romero-Nava, R.; Garcia, N.; Aguayo-Ceron, K.A.; Sanchez Munoz, F.; Huang, F.; Hong, E.; Villafana, S. Modifications in GPR21 and GPR82 genes expression as a consequence of metabolic syndrome etiology. J. Recept. Signal Transduct. Res. 2021, 41, 38–44. [CrossRef] [PubMed]
155. Ruiz-Hernandez, A.; Sanchez-Munoz, F.; Rodriguez, J.; Calderon-Zamora, L.; Romero-Nava, R.; Huang, F.; Hong, E.; Villafana, S. Expression of orphan receptors GPR22 and GPR162 in streptozotocin-induced diabetic rats. J. Recept. Signal Transduct. Res. 2015, 35, 46–53. [CrossRef] [PubMed]
156. Uhlenbrock, K.; Gassenhuber, H.; Kostenis, E. Sphingosine 1-phosphate is a ligand of the human gpr3, gpr6 and gpr12 family of constitutively active G protein-coupled receptors. Cell Signal. 2002, 14, 941–953. [CrossRef]
157. Osborn, O.; Oh, D.Y.; McNelis, J.; Sanchez-Alavez, M.; Talukdar, S.; Lu, M.; Li, P.; Thiede, L.; Morinaga, H.; Kim, J.J.; et al. G protein-coupled receptor 21 deletion improves insulin sensitivity in diet-induced obese mice. J. Clin. Investig. 2012, 122, 2444–2453. [CrossRef]
158. Bresnick, J.N.; Skynner, H.A.; Chapman, K.L.; Jack, A.D.; Zamiara, E.; Negulescu, P.; Beaumont, K.; Patel, S.; McAllister, G. Identification of signal transduction pathways used by orphan g protein-coupled receptors. Assay Drug Dev. Technol. 2003, 1,239–249. [CrossRef]
159. Molkentin, J.D.; Dorn, G.W., 2nd. Cytoplasmic signaling pathways that regulate cardiac hypertrophy. Annu. Rev. Physiol. 2001, 63, 391–426. [CrossRef]
160. Edwards, R.M.; Trizna,W.; Kinter, L.B. Renal microvascular effects of vasopressin and vasopressin antagonists. Am. J. Physiol. 1989, 256, F274–F278. [CrossRef]
161. Engel, K.M.; Schrock, K.; Teupser, D.; Holdt, L.M.; Tonjes, A.; Kern, M.; Dietrich, K.; Kovacs, P.; Krugel, U.; Scheidt, H.A.; et al. Reduced food intake and body weight in mice deficient for the G protein-coupled receptor GPR82. PLoS ONE 2011, 6, e29400. [CrossRef]
162. Lee, J.H.; Friso, S.; Choi, S.W. Epigenetic mechanisms underlying the link between non-alcoholic fatty liver diseases and nutrition. Nutrients 2014, 6, 3303–3325. [CrossRef] [PubMed]
163. Del Campo, J.A.; Gallego-Duran, R.; Gallego, P.; Grande, L. Genetic and Epigenetic Regulation in Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 911. [CrossRef] [PubMed]
164. Michael, M.D.; Kulkarni, R.N.; Postic, C.; Previs, S.F.; Shulman, G.I.; Magnuson, M.A.; Kahn, C.R. Loss of insulin signaling in hepatocytes leads to severe insulin resistance and progressive hepatic dysfunction. Mol. Cell 2000, 6, 87–97. [CrossRef]
165. Cohen, S.E.; Kokkotou, E.; Biddinger, S.B.; Kondo, T.; Gebhardt, R.; Kratzsch, J.; Mantzoros, C.S.; Kahn, C.R. High circulating leptin receptors with normal leptin sensitivity in liver-specific insulin receptor knock-out (LIRKO) mice. J. Biol. Chem. 2007, 282, 23672–23678. [CrossRef]
166. De Jesus, D.F.; Orime, K.; Kaminska, D.; Kimura, T.; Basile, G.;Wang, C.H.; Haertle, L.; Riemens, R.; Brown, N.K.; Hu, J.; et al. Parental metabolic syndrome epigenetically reprograms offspring hepatic lipid metabolism in mice. J. Clin. Investig. 2020, 130, 2391–2407. [CrossRef]
167. Wang, Q.; Jiang, L.; Wang, J.; Li, S.; Yu, Y.; You, J.; Zeng, R.; Gao, X.; Rui, L.; Li, W.; et al. Abrogation of hepatic ATP-citrate lyase protects against fatty liver and ameliorates hyperglycemia in leptin receptor-deficient mice. Hepatology 2009, 49, 1166–1175. [CrossRef] [PubMed]
168. Paliwal, S.; Shi, J.; Dhru, U.; Zhou, Y.; Schuger, L. P311 binds to the latency associated protein and downregulates the expression of TGF-beta1 and TGF-beta2. BioChem Biophys Res. Commun. 2004, 315, 1104–1109. [CrossRef] [PubMed]
169. Lent-Schochet, D.; McLaughlin, M.; Ramakrishnan, N.; Jialal, I. Exploratory metabolomics of metabolic syndrome: A status report. World J. Diabetes 2019, 10, 23–36. [CrossRef] [PubMed]
170. Yamada, J.; Tomiyama, H.; Yambe, M.; Koji, Y.; Motobe, K.; Shiina, K.; Yamamoto, Y.; Yamashina, A. Elevated serum levels of alanine aminotransferase and gamma glutamyltransferase are markers of inflammation and oxidative stress independent of the metabolic syndrome. Atherosclerosis 2006, 189, 198–205. [CrossRef]
171. Velasquez, M.T.; Ramezani, A.; Manal, A.; Raj, D.S. Trimethylamine N-Oxide: The Good, the Bad and the Unknown. Toxins 2016, 8, 326. [CrossRef]
172. Tang, W.H.; Hazen, S.L. Microbiome, trimethylamine N-oxide, and cardiometabolic disease. Transl. Res. 2017, 179, 108–115. [CrossRef]
173. Hart, L.M.; Vogelzangs, N.; Mook-Kanamori, D.O.; Brahimaj, A.; Nano, J.; van der Heijden, A.; Willems van Dijk, K.; Slieker, R.C.; Steyerberg, E.W.; Ikram, M.A.; et al. Blood Metabolomic Measures Associate With Present and Future Glycemic Control in Type 2 Diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018, 103, 4569–4579. [CrossRef] [PubMed]
174. Adams, S.H. Emerging perspectives on essential amino acid metabolism in obesity and the insulin-resistant state. Adv. Nutr. 2011, 2, 445–456. [CrossRef] [PubMed]
175. Chen, T.; Zheng, X.; Ma, X.; Bao, Y.; Ni, Y.; Hu, C.; Rajani, C.; Huang, F.; Zhao, A.; Jia,W.; et al. Tryptophan Predicts the Risk for Future Type 2 Diabetes. PLoS ONE 2016, 11, e0162192. [CrossRef] [PubMed]
176. Oxenkrug, G.; van der Hart, M.; Summergrad, P. Elevated anthranilic acid plasma concentrations in type 1 but not type 2 diabetes mellitus. Integr. Mol. Med. 2015, 2, 365–368. [CrossRef] [PubMed]
177. Feng, R.N.; Niu, Y.C.; Sun, X.W.; Li, Q.; Zhao, C.; Wang, C.; Guo, F.C.; Sun, C.H.; Li, Y. Histidine supplementation improves insulin resistance through suppressed inflammation in obese women with the metabolic syndrome: A randomised controlled trial. Diabetologia 2013, 56, 985–994. [CrossRef]
178. Iida, M.; Harada, S.; Kurihara, A.; Fukai, K.; Kuwabara, K.; Sugiyama, D.; Takeuchi, A.; Okamura, T.; Akiyama, M.; Nishiwaki, Y.; et al. Profiling of plasma metabolites in postmenopausal women with metabolic syndrome. Menopause 2016, 23, 749–758. [CrossRef]
179. Kennedy, A.J.; Ellacott, K.L.; King, V.L.; Hasty, A.H. Mouse models of the metabolic syndrome. Dis. Model. Mech. 2010, 3, 156–166. [CrossRef]

Адрес за кореспонденция:
Проф. Ивона Даскалова
Д-р Ивайло Богомилов
Клиника „Ендокринология и болести на обмяната“,
Военномедицинска академия – София,
ул.“Св. Георги Софийски“ № 3,
1606 София, fax: + 359 2 9225860,
тел.: + 359 2 9225305,
GSM: + 359 895730076
e-mail: bda.bg@abv.bg
e-mail: dr.bogomilov@gmail.com

КупиАбонамент