Брой 11/2022
Д-р В. Яначкова1, Проф. З. Каменов1, д.м.н.
1 Медицински комплекс „ Д-р Щерев“, София
2 Клиника по ендокринология и болести на обмяната,
УМБАЛ “Александровска“, МУ-София
Въведение:
Физиологични промени в тиреоидната функция – майчини аспекти
Физиологията на щитовидната жлеза на майката се променя по време на бременност. Наблюдават се хиперплазия и нарастване на обема на жлезата, което обаче не се отразява на нейната структура. Продукцията на тироксин (T4) и трийодтиронин (T3) се повишава с 50%, успоредно с 50% повишение на нуждата от йод. Наблюдава се общо нарастване на тиреоидната активност, поради което здравите индивиди остават в еутиреоидно състояние. При жени с ограничен резерв или живеещи в райони на йоден дефицит, бременността може да доведе до изява на хипотиреоидизъм, до постпартален тиреоидит при подлежащ тиреоидит на Хашимото, независимо от това, че са били еутиреоидни преди забременяването[1-8].
Редица фактори оказват влияние и водят до промени в нивата на тиреоидните хормони в хода на бременността. Такива са: йодните нива, плацентарните дейодинази (Д3 дейодиназна активност), нивата на естрогените, промените в нивата на тироксин-свързващия глобулин, нивата на човешкия хорионгонадотропин (hGT), индексът на телесна маса на пациентката (ИТМ), тютюнопушенето. [1-9].
В хода на бременността съществено въздействие върху функцията на майчината тиреоидея имат два главни хормона – естрогени и човешки хорионгонадотропин (hGT). Повишената синтеза на естрогени води до повишаване нивата на т.нар. тироксин-свързващ глобулин (ТСГ). Серумните концентрации на този глобулин нарастват няколко дни след забременяването и достигат плато към средата на бременността. Причината за това увеличение е повишената чернодробна синтеза на ТСГ и на естроген-индуцираното нарастване в сиализацията, което удължава полуживота на ТСГ. Неговото повишение се свързва с нарастване в нивата на тоталните тиреоидни хормони (ТТХ). Концентрацията на ТТ4 и ТТ3 е с 30-100% по-висока в сравнение с тази, наблюдавана преди бременността. Освен на повишения ТСГ, това се дължи и на активността на дейодиназите (Д1, Д2 и Д3), особено на тип ІІІ дейодиназа (Д3), произвеждана от плацентата. Този ензим конвертира Т4 до обратен-оТ3 или rT3 и Т3 до дийодотирозин и има изключително висока активност по време на бременност. Всички тези промени водят до намаляване концентрацията на ФТ4 [1-13].
Плацентата произвежда голямо количество хорионни продукти с тиреоидстимулираща активност, като с особена важност е hCG. Човешкият хорионгонадотропин показва 87% хомоложност с молекулата на ТСХ, което му дава възможност да изпълнява ролята на агонист на тиреотропина чрез припокриване на естествената му функция. По време на една нормално протичаща бременност директният стимулиращ ефект на hCG върху тиреоцитите предизвиква малки и транзиторни покачвания на ФТ4, обикновено до към края на 1-ви триместър, което води до частична ТСХ супресия [4-5; 12-13].
От друга страна за адекватния отговор на тиреоидеята към ефекта на hCG има значение отсъствието на тиреоиден автоимунитет, липса на антимирозомални (МАТ, anti-ТРО) и антитиреоглобулинови антитела (ТАТ). Наличието на автоимунно тиреоидно заболяване намалява отговора на щитовидната жлеза по отношение на необходимото и очаквано от физиологична гледна точка повишаване в нивото на ФТ4.[9-10]
Съществен фактор, повлияващ функцията на майчината тиреоидея, е повишеният бъбречен клирънс за йод. Бъбречната хиперфилтрация с повишеният клирънс започват в ранните седмици на бременността и персистират до раждането. Йодната загуба води до намаляване на циркулиращите нива на неорганичен йод и индуцира компенсаторно повишение на тиреоидния йоден клирънс, който достига 60 мл/мин. Това се съпровожда от абсолютно повишение на йодния приток към жлезата, следователно тиреоидната активност се повишава по време на бременност.
Механизъм, свързан с намаляване на йодните нива в хода на бременността е и самата фето-плацентарната единица. В средата на бременността феталната тиреоидея започва да произвежда тиреоидни хормони, за което ѝ е необходим йод. По такъв начин развиващият се фетус се обезпечава допълнително. Йодният дефицит нарушава нормалната хормоносинтеза. Поради това съществуващият йоден дефицит в първите месеци на бременността се задълбочава към края. При небременни жени адекватният йоден прием се равнява на 100-150 мкг/дневно. Свързаните с бременността нужди и промени водят до повишена необходимост от йод, поради което препоръките на Световната здравна организация (СЗО) за йоден прием при бременни са 200 мкг/дневно[1-13].
България е от малкото Европейски страни обявени за йод-достатъчни, благодарение на суплементацията на солта с йод. През 2018 г. се навършиха 60 години от стартирането на йодната профилактика в България [1].
Значение на майчината тиреоидна функция за фетуса
Синтезата на тиреоидни хормони във фетуса е активна след 18-20 г.с., поради което преди този период циркулиращите нива на ФТ3 и ФТ4 в плода зависят от нивата на майчните тиреодини хормони. Промените във функцията на майчината тиреоидея могат да нарушат фината регулация, постигаща физиологични нива на свободни тиреоидни хормони към плода. Това може да доведе до нарушения във феталния растеж и развитие [14-16-18]. Нивата на тиреоидните хормони към плода се регулират от плацентата. Нейната роля за доставяне на Т4 към фетуса е изключително важна. Плацентата директно модулира концентрацията на тиреоидните хормони във фетуса чрез повлияване на транспортните системи за тиреоидни хормони, намиращи се в нея и чрез метаболизма на тиреоидните хормони, посредством плацентарните дейодинази. По такъв начин в крайна сметка тиреоидните хормони на майката достигат до плода. Плацентата се явява активен пропускателен пункт, благодарение на който до плода достига точно необходимото количество тиреоидни хормони [3;8;14-16].
Плацентата е непропусклива за молекулата на ТСХ. През нея преминават свободните тиреоидни хормони, а също и рекомбинантните синтетични хормони, използвани при заместително лечение в хода на субклиничен и клиничен хипотиреоидизъм. Освен това трябва да се има предвид, че през плацентата преминават и стимулиращите тиреоидеята антитела (TSH-R-Ab), които могат да стимулират развиващата се тиреоидея на фетуса и да повлияят нейната функция, респективно развитието на плода. Тиреостатични медикаменти също преминават плацентарната бариера и могат да потиснат функцията на феталната щитовидна жлеза. Приеманият допълнително йод, независимо че е есенциален за работата на щитовидната жлеза, също преминава плацентата. При определени условия и в излишни количества йодът може да блокира или перпетуализира йодната помпа във феталната тиреоидея, откъдето отново да се стигне до негативни промени в развитието на плода [16-19]
При по-голямата част от бременните жени всички тези механизми са балансирани, като така се наблюдава адекватна адаптация и компенсация на щитовидната функция, с което се обезпечават нуждите от тиреоидни хормони и за майката, и за плода. При част от пациентките тези адаптационни механизми са недостатъчни, което води до отклонения в нивата на тиреоидните хормони, т.е. тиреоидна дисфункция.
Скрининг за тиреоидна дисфункция в хода на бременност.
Универсиален скрининг за щитовидна дисфункция не се провежда, но е уместно активно да се търси такава, поради потенциалните усложнения за бременността. В последните години все повече се препоръчват тиреоидни хормонални тестове в ранна бременност, с цел избягване на усложненията – майчини и фетални, както и за нормалното нервно-психично развитие на детето [2-8].
Кои бременни подлежат на скрининг за щитовидна дисфункция:
1) Анамнеза за тиреоидна дисфункция или оперативна тиреоидна интервенция.
2) Фамилна анамнеза за щитовидно заболяване.
3) Гуша.
4) Наличие на положителни антитела
5) Симптоми или клинични белези за хипотиреоидизъм.
6) Захарен диабет тип 1.
7) Анамнеза за спонтанни аборти или мъртвораждания.
8) Други автоимунни заболявания – витилиго, болест на Адисон, хипопаратиреоидизъм, атрофичен гастрит, пернициозна анемия, системен лупус, с -м на Сьогрен.
9) Инфертилитет – 2% от жените, подлагащи се на лечение за инфертилитет, са хипотиреоидни.
10) Лъчелечение в шийната област.
11) Затлъстяване и ИТМ 40kg/m2 (повишена честота на хипотиреоидизъм).
12) Възраст над 30 г. (процентът на хипотиреоидизма се повишава с напредване на възрастта)
13) Употреба на Амиодарон, литий, йод-контрастни вещества.
14) Йод-дефицитни райони [2-8].
Диагнозата на тиреоидната дисфункция се поставя на базата на съответна клинична, лабораторна и инструментална констелация. Основни са лабораторните методи – изследване на ТСХ; ФТ4, ФТ3, като и съответни антитела – антитиреоглобулинови (ТАТ), антимикрозомални (анти-ТРО) и антителата, стимулиращи тиреоидния рецептор (TSH-R-Ab), поради значителна честота на субклиничните форми на тиреоидните заболявания.
Бременността е свързана с наличието на интерфериращи фактори, които освен, че са различни като нива при отделните бременни, могат да засегнат и измерването на хормоналните нива. Поради свързаните с бременността промени в тиреоидната физиология са създадени и т.нар. триместър специфични норми за ТСХ. В съображение влизат препоръките на ЕТА (European Thyroid Association), заимствани и от Българското дружество по ендокринология, според които при липса на триместър специфични норми за съответната популация се използват както следва фиксирани такива – първи триместър: 0,1 – 2,5 mIU/L; втори триместър: 0,2 – 3,0 mIU/L; трети триместър: 0,3 – 3,0 mIU/L. Приложими са и препоръките на АТА (American Thyroid Association), модифицирани през 2017 година, според които референтните граници за ТСХ по време на бременност са както следва – първи триместър- 0,1-4,0 mlU/L (анти-ТРО-негативни пациентки) това 0,4 ми се вижда доста високо; втори триместър- 0,3-3,0 mIU/L; трети триместър 0.3-3.0 mIU/L Често обаче следването на фиксирани граници за нива на ТСХ по време на бременност води до поставяне на неадекватна диагноза и лечение, което не се налага, и от своя страна също може да доведе до усложнения. [2-8;20-23].
Отделните ендокринни общности имат различия по отношение скрининга за тиреоидна дисфункция при бременни – AACE (American Association of Сlinical Еnocrinologist), ATA, Endocrine society, American college of Obstetricians and Gynecologist (ACOG). Ако първите три препоръчват скрининг, включващ изследване на ТСХ и ФТ4 и преди забременяване и/или веднага след кoнцепция, то ACOG не подкрепя скрининга при асимптомни пациентки [2-8;20-23] (таб. 1)
Честота на тиреоидната дисфункция по време на бременност
При използване на популационни норми за ТСХ при бременните честотата на тиреоидна дисфункция не се отличава от тази сред общото население. Когато се прилагат триместър-специфичните норми за нивата на ТСХ обаче, субклиничен хипотиреоидизъм се наблюдава при 4,8-18 % от всички бременни, а изявен хипотиреоидизъм – 0,2 – 1,0 %. Най-честа причина за хипотиреоидизъм е автоимунният тиреоидит на Хашимото (честотата на антитяло-позитивни бременни 5-15%). Автоимунен тиреодит се наблюдава при 55% от жените със субклиничен хипотиреоидизъм и над 80% от жените с клиничен хипотиреоидизъм. Приблизително 18 % от жените с нормална тиреоидна функция могат да имат положителни титри на антитела, анти-ТРО и ТАТ. Около 16% от антитяло позитивните, но еутиреоидни в първи триместър бременни, имат ТСХ>4,0 mIU/l в трети триместър, а около 0,4% от бременните имат серумна концентрация на ТСХ>10 mIU/l между 15-18 г.с.
С особено внимание трябва да се анализира и състоянието, познато като Изолирана майчина хипотироксинемия (ИМХ). Характеризира се с нормално ниво на ТСХ при ниски нива на ФТ4. По-често се наблюдава от субклиничния хипотиреоидизъм, клиничния хипотиреоидизъм и/или автоинунния тиреоидит. Нивото на ФТ4 в 12 г.с. е силен предиктор за менталното развитие на плода, поради което се препоръчва изследване на ФТ4 в първи триместър [19;24].
В последните две десетилетия се натрупаха доказателства за негативните последствия от субклиничния хипотиреоидизъм, изолираната майчина хипотироксинемия и тиреоидния автоимунитет върху изхода на бременността и феталното развитие [19;24].
Усложнения, свързани с тиреоидната дисфункция
Тиреоидната дисфункция в хода на бременността може да се свърже с възникване на редица усложнения както при майката, така и при плода. Такива са – микроцитна анемия, сърдечна дисфункция, спонтанен аборт, преждевременно раждане, интраутеринна ретардация на плода, гестационна хипертония и прееклампсия, постпартални кръвоизливи, ниско тегло на новороденото, вродени аномалии, мъртво раждане, забавено развитие, смутено неврологично развитие (мозъчна матурация и коефициент на интелигентност); преходен конгенитален хипотиреоидизъм (дължи се на блокиращи тиреоидеята антитела). Изолираната майчина хипотироксинемия може да доведе преждевременно раждане; abrubtio placentae, когнитивни нарушения. Субклиничният хипотиреоидизъм и изолираната майчина хипотироксинемия, както и хипертиреоидизмът, могат да се свържат с повишен риск за изява nа Гестационен захарен диабет [6;18-19;24-26].
Нормалната тиреоидна функция на майката е от изключително значение за развитието на феталния мозък. Тиреоидните хормони упражняват важни ефекти върху крайните стадии на мозъчната диференциация, включително синаптогенезата, растежа на дендритите и аксоните, миелинизацията и неврогенната миграция. Рецептори за щитовидни хормони са широко разпространени във феталния мозък. Феталното мозъчно развитие зависи от доставянето на тиреоидни хормони до феталните неврони [6;18-19;24-26].
Поради това субклиничният хипотиреоидизъм при майката се свързва с нарушения в невро-поведенческото развитие на детето [25]. В проучвания се доказва, че ИМХ се свързва с 1,8 пъти по-висок риск за изява на говорни проблеми при децата. Наблюдават се по-често проблеми с невербалното развитие. С намаляване нивата на ФТ4 под 10-ти персентил, което е характерно за ИМХ, се приема и че с 1,5-1,8 пъти намалява и коефициентът на интелигентност на децата. Изолираната майчина хипотиреоксинемия води до сериозни нарушения в неврокогнитивното развитие, а също се свързва и с 2,6 пъти по-висок риск за изява на аутизъм сред децата на тези жени. Приблизително 1,7 пъти е по-висок рискът от изява на шизофрения след 19-годишна възраст на деца, родени от майки с ИМХ. От друга страна, високите нива на ФТ4 също могат да се свързват с намален коефициент на интелигентност (1,4-3,7 пъти по-нисък), намаляване на сивото мозъчно вещество и намален кортикален обем [19;25].
Лечение
Адекватната заместителна терапия на пациентките с хипотиреоидизъм трябва да започне още преди забременяването, с цел повишаване на фертилитета. Лечението на тиреоидната дисфункция в хода на бременността е сериозно предизвикателство. От една страна това се дължи на непрекъснато променящите се нива на тиреоидните хормони, свързани със състоянието. От друга е необходима внимателна преценка за необходимостта от терапия, с оглед благоприятния изход на бременността и ограничаване възникването на усложнения както за майката, така и за плода. Отговорна задача е да се класифицират внимателно жените на такива с нарушения в тиреоидната функция и еутиреоидни пациентки, което по време на бременност се прави не въз основа на популационните норми за нива на ТСХ, а на базата на утвърдените триместър-специфични референтни интервали. Предизвикателство за иницииране на терапия са субклиничната форма на хипотиреоидизма, както и провеждането на лечение при изолираната майчина хипотироксинемия. Въпреки че редица направени проучвания показват данни за неблагоприятните ефекти на субклиничния хипотиреоидизъм и изолираната майчина хипотироксинемия върху протичането на бременността и развитието на плода, има ограничени доказателства за ползата от заместителната терапия с тиреоидни хормони при тези състояния. Съществуват различни становища за това при какви стойности на ТСХ да се включи терапия с тироксин или да се промени дозата на вече приемания медикамент.
Голямо значение се отдава на анти-тиреоидните антитела. При антитяло-позитивните бременни жени се препоръчва добавяне на терапия с тироксин при нива на ТСХ>2,5 mU/L. Терапия при антитяло-негативните пациентки с нива на ТСХ между 2,5 и 4 mU/L се започва обикновено при наличие на рискови фактори и по усмотрение на лекуващия лекар. Пациентките с клиничен хипотиреоидизъм задължително се лекуват, като терапия се стартира веднага, без титриране на дозата, с оглед максимално бърза компенсация. Уместно е бременните да проследяват тиреоидни хормони на интервал 4-6 седмици поне до средата на бременността. Трябва да се има в предвид, че в хода на бременността, нуждите от тиреоидни хормони значително се повишават, което може да доведе до увеличение на изходната доза тироксин с 25 до 80%. След раждането пациентките с хипотиреоидизъм възстановяват дозата на тироксин отпреди бременността. При пациентките със субклиничен хипотиреоидизъм обикновено терапията се преустановява при контрол на показателите шест седмици след раждането. Приблизително 39% от пациентките със субклиничен хипотиреоидизъм, регистриран в хода на бременността, остават с такъв и след раждането, като рискът е по-висок при антитяло позитивните жени.[1-8;27].
В заключение, основно значение в клиничната практика имат своевременната диагноза и адекватното проследяване и лечение на жените със субклиничен и клиничен хипотиреоидизъм. Това дава възможност за нормалното протичане на бременността и избягване на усложнения както за майката, така и за плода и новороденото.
Библиографска справка
1. Българско дружество по ендокринология. Препоръки за добра практика по Тиреоидни заболявания, София, 2019
2. Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum, 2017, ATA
3. Glinoer D. Thyroid regulation and dysfunction in the pregnant patient, 2008 clin. Review
4. Lazarus J., Thyroid function in pregnancy- British Medical Bulletin, 2011 ; 1; 137-148
5. De Groot, Marcos Abalovich, Erik K. Alexanderet al: Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum, An Endocrine society clinical practice guideline. Journal of endocrinology and Metabolism 2012, 97 2543-2565
6. Lazarus J, Rosalind S., Brown Chantal, Daumerie D et al, European Thyroid Association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children, European thyroid Journal 2014 3 76-94
7. Poppe K., Alicja Hubalewska-DydejczykB, Peter Laurberg Cet al – Management of hyperthyroidism in pregnancy. Result of a survey among members of the European Thyroid Association ,2012, Eur. Thyroid, 1; 34-40
8. Onyebuchi Okosieme, Jackie Gilbert, Prakash Abraham, et.al. Management of primary hypothyroidism: statement by the British Thyroid Association Executive Committee, Clinical Endocrinology (2015), 0, 1–10
9. MarcoMedici, Tim I.M. Korevaar, W. Edward Visseret al. Thyroid function in pregnancy:What is normal?, Clinical Chemistry, 61:5, 2015
10. Veltri Flora, Poppe Kriss. 2018. Variables contributing to thyroid (dys)function in pregnant woman: More than thyroid antibodies? Eur. Thyroid J, 2018
11. Korevaar T., Marco Medici , Theo J Visser et al. Thyroid disease in pregnancy: new insights in diagnosis and clinical management. Nat Rev. Endocrinol. 2017 Oct; 13(10);610-622
12. Rodien P, Jordan N, Lefevre A et al. Abnormal stimulation of thyrotropin receptor during gestation, 2004, Hum Reprod Update 10,95-105
13. Hershman JM. Physiological and patological aspects of the effect of human chorionic gonadotropin on the thyroid.2004, Best Pract Rse Clin Endocrinol Metab, 18,249-265
14. Kilby M. D, K Barber, E Hobbs, et al. 2005. Thyroid hormone action in the placenta. Placenta 26, 105-113.
15. James S.R, Jayne A Franklyn, Mark D Kilby. 2007. Placental transport of thyroid hormones. Best Practice Res. Clin Endocrinol Metab, 21, 253-264
16. Shiao Y Chan , Elisavet Vasilopoulou, Mark D Kilby, 2009. The role of the placenta in thyroid hormone delivery to the fetus. Nat. Clin. Pract Endocrinol Metab, 5,45-54.
17. Oguz A, Tuzum D. , Sahin Met al. Frequency of isolated maternal hypothyroxinemia in women with gestational diabetes mellitus in a moderately iodine-defficient area. Gynecol Endocrinol, 2015: 31; 792-795
18. Poppe K et al. 2000. Maternal thyroid function during early pregnancy and neurodevelopment of the offspring. Proceedings of the 82nd Annual Meeting of the Endocrine Society 2000, p 163.
19. Gabriella Morreale De Escobar. 2000. Is neuropsychological development related to maternal hypothyroidism or to maternal hypothyroxinemia? The J Clin Endocrinol Metab. Vol 85, p 3975-3987
20. Yonghong Sheng , Dongping Huang, Shun Li et al. Reference Intervals of Thyroid Hormones and Correlation of BMI with Thyroid Function in Healthy Zhuang Ethnic Pregnant Women; lBioMed Research International;Volume 2018, Article ID 2032413
21. Jonklaas J; Razvi S. Reference intervals in the diagnosis of thyroid dysfunction: treating patients not numbers. The Lancet Diabetes & Endocrinology, vol, 7, June 2019.
22. Lican Han, Wei Zheng,Yanhong Zhai et.al. Reference intervals of trimester-specific thyroid stimulating hormone and free thyroxine in Chinese women established by experimental and statistical methods. J Clin Lab Anal. 2018;32:e22344.
23. Carmen Castillo, Nicole Lustig, Paula Margozzini et al., Thyroid-Stimulating Hormone Reference Range in the First Trimester of Pregnancy in an Iodine-Sufficient Country. Endocrinol Metab 2018;33:466-472
24. Zhang Y, Dai X, Yang S et al. Maternal low thyroxin levels are associated with adverse pregnancy outcomes in a Chinese population. PLoS One. 2017;12(5):e0178100.
25. Minghan Jia, Janxin Wu, BoLin et al. Subclinical hypothyroidism increases the risk of gestational diabetes mellitus. Int. J Gynecol Obstet, 2019,Mar, 144(3):239-247
26. Morreale DE, Obregon MJ, Escobar DR. Is neuropsychological development related to maternal hypothyroidism or to maternal hypothyroxinemia? J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3975-3987
27. Elizabeth N. Pearce. Management of hypothyroidism and hypothyroxnemia during pregnancy. Endocrine practice, vol.28, p711-718, 2022
Адрес за кореспонденция:
Д-р Веселина Яначкова
Медицински комплекс „ Д-р Щерев“, София
София 1330,
ул. „ Христо Благоев“ 25
e-mail: v_ess@abv.bg
GSM: 0886 436 963
