Брой 11/2022
Д-р И. Модева, Доц. д-р Р. Савова, д.м., Доц. д-р М. Гайдарова, д.м.
СБАЛДБ „Пр. Иван Митев“,
отделение по Диабет
Захарният диабет (ЗД) е хронично прогресиращо, дегенеративно, нелечимо ендокринно и метаболитно заболяване, едно от водещите социалнозначими заболявания с епидемичен модел на разпространение, засягащо до 8-10% от възрастното население в урбанизираните райони и нарастващо с 3-5% годишно сред детското население в световен мащаб. И при двата основни типа диабет – тип 2 (Т2ЗД) – инсулинонезависим, свързан с инсулинова резистентност и затлъстяване и тип 1 (Т1ЗД) – автоимунно заболяване при децата и младите хора с абсолютен инсулинов дефицит, се развиват с еднакъв риск класическите микроваскуларни усложнения, водещи до хронична бъбречна увреда, слепота и исхемични поражения на кожата, както и макроангиопатия със съдови оклузии на големи артерии и повишен до 4 пъти сърдечносъдов риск. ЗД е носител и на повишена честота на онколгични и инфекциозни заболявания спрямо общата популация [1].
Диабетната нефропатия (ДН) е водеща причина за хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) на популационно ниво и макар и да отстъпва като причина за смърт след сърдечносъдовите усложнения, остава актуална поради нарастване честотата на захарния диабет. Изследвания показват, че 25–40% от пациентите с диабет тип 1 (Т1ЗД) и 5–40% от пациентите с диабет тип 2 (T2ЗД) в крайна сметка развиват ХБЗ [2]. Въпреки че диабетната нефропатия е отдавна познато хронично усложнение и са провеждани множество изследвания в тази насока, патогенезата й все още не е напълно изяснена, като съществуват различни хипотези. През 2010 г. Tervaert и др. представят нова класификация на ДН въз основа на патогенетични критерии: според засягане на тубулите, интерстициума и/или съдовете, различаваща се от класическия модел на нодуларна или глобална гломерулосклероза [3]. Предполага се, че няколко патогенетични нарушения са замесени в ДН, включващи повишено отлагане на извънклетъчен матрикс, което води до разширяване на мезангиалния матрикс, удебеляване на гломерулната базална мембрана и тубулоинтерстициална фиброза. Хипергликемията се счита за основен патогенетичен фактор, който задейства и поддържа няколко молекулярни сигнални пътища, водещи до повишен оксидативен стрес, висока продукция на проинфламаторни цитокини, увеличаване експресията на бъбречния трансформиращ фактор бета-1 (TGF-b1), и активиране на локални фибробласти и ренин-ангиотензин-алдостеронова система (RAAS). С прогресията на ДН са свързани няколко рискови фактора като повишено интрагломерулно налягане, протеинурия, хиперлипидемия и генетично предразположение [4].
Въпреки, че през последните няколко десетилетия се отчита голям напредък в диагностицирането и лечението на пациенти с ДН, все още смъртността сред тази популация е значителна. Като маркери за широката клинична практика и предиктори на ДН и нейното преминаване в хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) и хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) се считат персистиращата микро- и прерастваща в макроалбуминурия и динамиката на гломерулната филтрация (Glomerular filtration rate, GFR).
Албуминурията е явление, свързано с отделяне на различни по големина микро- и макро- албуминови молекули в урината, които могат да бъдат количествено оценени. Традиционно се използва изследване на 24-часова уринна колекция. За наличие на микроалбуминурия (МАУ) се приема скоростта на екскреция на албумин 20–200 µg/min или 30–300 mg/24 часа, при стойности над 300 mg/24 часа се приема преход към макроалбуминурия. МАУ може да бъде транзиторна, интермитентна и персистираща (когато бъде потвърдена поне два пъти, в рамките на 3–6 месеца). МАУ предшества макроалбуминурията (наричана още протеинурия) и хроничното бъбречно заболяване [6]. Скринингът за албуминурия може да се извърши и като се изследва съотношението микроалбумин-креатинин в единична проба урина, където за микроабуминурия се счита съотношение по-голямо от 30 mg/g [7] или по-голямо от 2.5 mg/mmol [ISPAD]. Международното дружество за детски и юношески диабет (ISPAD) препоръчва скринингът за микроалбуминурия да се извършва ежегодно от 11-годишна възраст при пациенти с 2-годишна давност на диабета и от 9-годишна възраст след 5-годишна давност на заболяването. Американската диабетна асоциация (ADA) препоръчва да се започне ежегоден скрининг, след като детето навърши 10 години, ако диабетът има продължителност над 5 години [8]. Съобщава се, че 60–90% от пациентите с T1ЗД с данни за МАУ при проследяване в продължение на седем до четиринадесет години, развиват хронично бъбречно заболяване [9].
Въпреки, че МАУ е маркер, наложен в клиничната практика, съществуват редица несъвършенства в специфичността и предсказващата му стойност. Съществуват фактори, които могат да доведат до фалшиво позитивни резултати: физически упражнения през последните 24 часа, инфекция, повишена телесна температура, застойна сърдечна недостатъчност, продължителна хипергликемия през предходните дни, менструация и артериална хипертония могат да доведат до повишени нива на микроалбумин в урината [7]. Множество проучвания доказват, че в момента на регистриране на МАУ пациентите вече имат данни за леко до умерено нарушение на бъбречната функция. От друга страна естествената еволюция на микроалбуминурията невинаги се характеризира с прогресиране към по-напреднали стадии на диабетна нефропатия. Много от случаите на МАУ могат да регресират до нормоалбуминурия при проследяване (при 40-50% от възрастните с Т1ЗД) [10].
Тъй като патофизиологичният процес на увреда при ДН може да бъде прекъснат или забавен значително, ако лечението започне в ранните му стадии, важно и необходимо е проучването на нови по-ранни и по-чувствителни маркери за бъбречно увреждане [5]. Използвани в комбинация с конвенционалните, новите добре валидирани биомаркери биха могли да подобрят разбирането за патофизиологията на заболяването; да подпомогнат по-точното категоризиране на пациентите въз основа на стадия на заболяването им; да дадат възможност за насочена персонализирана терапия и да послужат като индикатор за отговор към лечението [5].
Несъвършенствата в специфичността на МАУ през последните години доведоха до множество проучвания, търсещи именно по-ранни и специфични маркери. Едни от най-обещаващите такива са уринарен нефрин (маркер за подоцитно увреждане), уринарен трансферин (маркер за повишено интрагломерулно налягане), уринарен тумор некротизиращ фактор – алфа (ТНФ-алфа) (инфламаторен маркер) уринарен колаген тип IV (маркер за хипергликемично увреждане).
Нефринът е трансмембранен гликопротеин. Участва в състава на подоцитите, играе съществена роля в структурата на филтрационната диафрагма и осигурява последната физическа бариера за плазмените протеини. Проучвания показват прогресивен спад в броя на подоцитите и изчезване на израстъците на подоцитните крачета в ранните стадии на ДН поради апоптоза или отлепяне на тези клетки. По тази причина подоцитите в урината и техни специфични протеини (като нефрина) могат да се разглеждат като потенциални биомаркери за гломерулно увреждане [11]. Някои проучвания доказват наличието на нефрин в урината преди появата на МАУ [12].
Трансферинът е протеин с ниско молекулно тегло, който лесно се филтрира през гломерулната мембрана. Според някои проучвания повишеното отделяне на трансферин с урината може да се обясни с повишено интрагломерулно налягане или с понижена реабсорбция на трансферин в бъбречните тубули. Съществуват данни, че повишен трансферин в урината може да се регистрира преди появата на микроалбуминурия при нормоалбуминурични пациенти с тип 1 и тип 2 ЗД [13].
ТНФ-алфа е цитокин с разнообразни биоактивности, предполагащи участието му в патогенетични механизми, отговорни за развитието на диабетни микросъдови увреждания. ТНФ-алфа участва в баланса между вазодилататорните и вазоконстрикторните медиатори, което може да доведе до промени в гломерулния кръвен ток и скоростта на гломерулната филтрация. Установено е, че този цитокин е цитотоксичен за гломерулните, мезангиални и епителни клетки и може да предизвика директно увреждане чрез генериране на свободни радикали. Няколко проучвания доказват корелация между наличието на ТНФ-алфа в урината и бъбречното увреждане при пациенти с диабет [14].
Колаген тип IV е съставна част на мезангиалния матрикс, проксималните тубулни клетки и подоцитите. Високите кръвно-захарни нива стимулират синтеза на колаген тип IV в мезангиума и намаляват разграждането му. Анализи съобщават, че отделянето на колаген тип IV с урината е свързано с наличието на повишена екскреция на албумин и структурни лезии дори при пациенти, които не са албуминурични. Екскрецията на колаген тип IV се увеличава прогресивно с напредването на ДН [15, 16].
С изследването на тези нови високоперспективни уринарни маркери има опит и в България. В проект, финансиран от Медицински университет София по програмата ГРАНТ 2021, екипът на отделение по Диабет и отделение по Нефрология с водещ изследовател доц. М. Гайдарова изследват корелацията на гликемичния контрол и наличието на МАУ с нивото на уринарен нефрин, уринарен трансферин, уринарен ТНФ-алфа и колаген тип IV при 85 юноши с тип 1 захарен диабет. Пациентите са разделени в 3 групи според гликемичния контрол: група 1- HbA1c<7%; група 2- HbA1c 7-9%, група 3- HbA1c>9%. В зависимост от наличието на микроалбуминурия пациентите са разделени на 2 групи: група с МАУ и група без МАУ. Средните стойности на съотношенията: нефрин/креатинин, трансферин/креатинин, ТНФ-алфа/креатинин и колаген тип IV/креатинин при различните групи са сравнени чрез непараметричен анализ.
При сравняването на групите, разделени според гликемичния контрол, се открива статистически значима разлика между групите при съотношенията нефрин/креатинин (р=0.013), ТНФ-алфа/креатинин (р=0.006), колаген тип IV/креатинин (р=0.024). Като стойностите на коефициентите са толкова по-високи, колкото е по-лош гликемичният контрол. При отношението трансферин/креатинин отново има по-високи стойности на коефициента в групите с висок HbA1c, но не се открива статистически значима разлика (р=0.325).
Съпоставката на средните стойности между двете основни групи с или без МАУ открива статистически значима разлика между групите при съотношенията трансферин/креатинин (р=0.002), колаген тип IV/креатинин (р=0.002), ТНФ-алфа/креатинин (р=0.019). При пациентите с микроалбуминурия стойността на съотношенията на посочените маркери е по-висока. При отношението нефрин/креатинин (р=0.351) не се открива статистически значима разлика между групите.
Посочените резултати потвърждават наличните в литературата до момента данни за корелацията на нивото на проучваните маркери в урината и нивото на гликемичен контрол и МАУ. Необходими са допълнителни изследвания, включително и при здрави контроли, за да се потвърди значимостта на тези маркери и приложението им в практиката, но посоченото проучване потвърждава тяхната висока перспективност в ранното откриване на ДН [17].
В заключение: диабетната нефропатия е една от водещите причини за развитие на ХБЗ. Утвърден биомаркер за диагностика на ДН е МАУ. Съществуват множество ограничения в диагностичната и прогностична специфичност на МАУ. В последните години се провеждат множество проучвания за откриване на нови по-ранни и по-специфични маркери за диагностика на ДН, като обещаващи такива са уринарен нефрин (маркер за подоцитно увреждане), уринарен трансферин (маркер за повишено интрагломерулно налягане), уринарен тумор некротизиращ фактор-алфа (ТНФ-алфа) (инфламаторен маркер) уринарен колаген тип IV (маркер за хипергликемично увреждане). Въпреки че тези биомаркери са потенциално полезни за оценка на диабетното бъбречно засягане, настоящите данни все още изключват рутинната им клинична употреба. Необходими са допълнителни изследвания.
Признателност: Научното изследване е осъществено като част от проект „Грант 2021“ на МУ-София: изследователски ПРОЕКТ с вх. № 7930/19.11.2020 г.
Библиография:
[1] J. ZhanG, J. Liu, and X. Qin, “Advances in early biomarkers of diabetic nephropathy,” vol. 64, no. 1, pp. 85–92, 2018.
[2] N. Papadopoulou-marketou, C. Kanaka-gantenbein, G. P. Chrousos, and I. Papassotiriou, “Biomarkers of diabetic nephropathy : A 2017 update,” Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., vol. 0, no. 0, pp. 326–342, 2017.
[3] T. W. C. Tervaert et al., “Pathologic Classification of Diabetic Nephropathy,” pp. 556–563, 2010.
[4] N. P. Marketou, G. P. Chrousos, and C. Kanaka-gantenbein, “Diabetic Nephropathy in Type 1 Diabetes: A Review of Early Natural History, Pathogenesis and Diagnosis,” vol. 1.
[5] C. G. Campion, O. Sanchez-ferras, and S. N. Batchu, “Potential Role of Serum and Urinary Biomarkers in Diagnosis and Prognosis of Diabetic Nephropathy,” 2017.
[6] M. E. Williams, “Diabetic Nephropathy : The Proteinuria Hypothesis,” vol. 02215, pp. 77–94, 2005.
[7] American Diabetes Association, “Standards of Medical Care in Diabetes d 2017,” vol. 40, no. January, 2017.
[8] M. L. Marcovecchio and D. B. Dunger, “Comorbidities and complications : when , how and who to screen and when to treat ? Microalbuminuria in adolescents with Type 1 diabetes,” vol. 2, no. 2012, pp. 1–9, 2012.
[9] B. A. Perkins, L. H. Ficociello, B. Roshan, J. H. Warram, and A. S. Krolewski, “In patients with type 1 diabetes and new-onset microalbuminuria the development of advanced chronic kidney disease may not require progression to proteinuria,” Kidney Int., vol. 77, no. 1, pp. 57–64, 2009.
[10] C. G. Campion, O. Sanchez-Ferras, and S. N. Batchu, “Potential role of serum and urinary biomarkers in diagnosis and prognosis of diabetic nephropathy,” Can. J. Kidney Heal. Dis., vol. 4, 2017, doi: 10.1177/2054358117705371.
[11] A. Patari, C. Forsblom, M. Havana, H. Taipale, P.-H. Groop, and H. Holthofer, “Nephrinuria in Diabetic Nephropathy of Type 1 Diabetes,” pp. 2969–2974, 2003.
[12] Irena Kostovska, S. T. Katerina Tosheska Trajkovska, S. Cekovska, G. Spasovski, O. Kostovski, and D. Labudovic, “URINARY NEPHRIN IS EARLIER , MORE SENSITIVE AND SPECIFIC MARKER OF DIABETIC NEPHROPATHY THAN MICROALBUMINURIA,” pp. 1–8, 2019.
[13] B. Terzić, Z. Radojicic, I. Stanojevic, and M. Resan, “Urinary transferrin as an early biomarker of diabetic nephropathy,” no. September 2018, 2017.
[14] J. F. Navarro and C. Mora, “Diabetes , Inflammation , Proinflammatory Cytokines , and Diabetic Nephropathy,” pp. 908–917, 2006.
[15] S.-I. ARAKI, M. HANEDA, D. KOYA, K. ISSHIKI, S. KUME, and T. SUGIMOTO, “Collagen Level and Deterioration of Renal Function in Type 2 Diabetic Patients,” vol. 33, no. 8, 2010.
[16] S. G. ADLER et al., “Glomerular type IV collagen in patients with diabetic nephropathy with and without additional glomerular disease,” vol. 57, pp. 2084–2092, 2000.
[17] Модева И., Савова Р., Цакова А., Гайдарова М., Роля на уринарните показатели нефрин, трансферин, колаген тип IV и тумор некротизиращ фактор- алфа в ранната диагностика на диабетна нефропатия при юноши с тип 1 захарен диабет. Педиатрия, бр. 2, 2022, pp 45-48
Адрес за кореспонденция:
СБАЛДБ „Пр. Иван Митев“,
отделение по Диабет, София,
бул. „Ак. Иван Гешов“ 11
e-mail: imodeva@abv.bg
