Брой 6/2023
Д-р А. Илиева, Доц. д-р Я. Манолова
Специализирана очна болница за активно лечение (СБОБАЛ – Варна)
Медицински университет- Варна
Неонатална грижа през последните десетилетия бележи огромен скок в развитието си, което води до оцеляване на все по-малки недоносени деца, спасявайки безброй животи, но това неминуемо води и до увеличаване на честотата на усложненията, свързани с преждевременното раждане. Ежегодно в световен мащаб се раждат 15 милиона недоносени деца ( преди 37 г.с.), а 15% от тях са родени преди 32 г.с.(1)
Недоносеното дете напуска твърде рано интраутеринната среда, която е идеално приспособена за неговото оцеляване, растеж и стимулация. Освен това то е подложено и на влияния от околната среда, които имат негативен ефект върху незрелите органи и системи. (2)
Тези деца са в повишен риск от хронични заболявания като детска церебрална парализа, астма, както и изоставане в моторното и нервно-психичното развитие. (2)
Офталмологичните проблеми, свързани с недоносеността, са множество, а децата родени с тегло < 1000g са с трикратно повишен риск от зрителна острота под 0.1 в сравнение с тези, родени на термин. (3) Ефектите на недоносеността върху зрителния анализатор включват ретинопатия на недоносеното, страбизъм, рефракционни аномалии, кортикално зрително увреждане, понижена контрастна чувствителност и понижена зрителна острота, както и късни усложнения като закритоъгълна глаукома и отлепване на ретината.
Ретинопатия на недоносеното
РН остава най-широко известното офталмологично усложнение на недоносеността. Това състояние се характеризира с абнормен растеж на ретиналните кръвоносни съдове поради прекъсване на нормалното съдово и невронално развите. (4)
Описано е за първи път през 1942 г. от Тerry и първоначално е носило названието „ретролентална фиброплазия.“. (5) Около 170 000 недоносени деца по света са развили РН по данни от 2010 г., а 54 000 от тях са се нуждаели лечение. Изчислено е, че 1/3 от оцелелите деца с РН, изискваща лечение, са с тежко зрително увреждане или ослепели поради РН. (1) РН остава заплаха за зрението на недоносените деца в глобален план.
Най-важните рискови фактори за развитието му са ниското тегло при раждане и малката гестационна възраст. (6) Друг ключов рисков фактор е кислородната суплементация . Постигането на баланс в нивата на кислородната сатурация е изключително важно. Проучвания доказват, че по-ниската суплементация (целяща сатурация от 85%-89% срещу 91%-95%) понижава риска от РН, застрашаваща зрението, но увеличава риска от летален изход. (7) Описани са още редица други рискови фактори, за които съществуват данни, че се асоциират със заболяването – многоплодна бременност, персистиращ артериален канал, интавентрикуларен кръвоизлив, сепсис, некротизиращ ентероколит, интраутеринна хипотрофия и др. (6)
Kлиничното протичане варира от спонтанен регрес до двустранно тракционно отлепване на ретината и необратима слепота в най-тежките случаи.
До 65% от децата, родени с тегло ≤ 1250 г., развиват РН. (8), (9) След раждането детето е в относително хипероксична среда в сравнение с условията in utrero, което води до „down“ регулация на съдово-ендотелно растежния фактор (VEGF) и задържа растежа на кръвоносните съдове в периферната ретина. Около 31 г.с. ретината става метаболитно активна, а съществуващите кръвоносни съдове не успяват адекватно да посрещнат кислородните нужди, което води до „up“ регулация на VEGF, чието последствие е неконтролирана пролиферация на кръвоносните съдове. Новообразуваните кръвоносни съдове се простират от ретината към стъкловидното тяло като екстраретинални фиброваскуларни пролиферации, което от своя страна води до отлепване на ретината и последваща загуба на зрение. (10)
Стадирането на заболяването се осъществява според приетата през 1984 г. Международна класификация на РН, която претърпява няколко ревизии през годините, за последно през 2021 г. (11)
Две големи мултицентрични проучвания, CRYO-ROP и ЕTROP изследват ефикасността на аблативното лечение на аваскуларната ретина за предотвратяване на слепотата, вследствие РН.
В CRYO-ROP проучването децата с прагова РН (дефинирана като 5 последователни или общо 8 часа на РН стадий 3 в зона 1 или зона 2, при наличието на плюс-болест) са рандомизирани в две групи. На едната е приложена транссклерална криотерапия в аваскуларната ретина, а другата е оставена без лечение. (12) При проследяването на децата е установено, че сред значително по-малко деца от групата, претърпяла лечение, се наблюдава тежко зрително увреждане (зр. острота под 0.1) или отлепване на ретината (13) При някои деца дори и при спонтанна регресия на РН е наблюдавано значително понижение на зрителната острота, което е свързано с други фактори, повлияни от преждевремeнното раждане и несвързани с ретинална увреда. (14)
ETROP проучването започва лечение в предпрагова РН. Резултатът е ревизия на индикациите за лечение на високорискова предпрагова РН, означена като тип 1 РН (РН в зона 1 или 2 с плюс-болест или стадий 3 в зона 1 без плюс-болест) преди да достигне стадий прагова РН, тъй като това значително понижава риска от влошаване на зрителната острота и отлепване на ретината на възраст 9 месеца. През този период криотерапията е заменена от лазертерапия, което допринася за подобрения структурен и функционален резултат при децата от ETROP проучването. (15)
Изясняването ролята на VEGF молекулата в патогенезата на РН разкрива нова терапевтична възможност извън стандартната аблативна терапия – интравитреалното приложение на anti-VEGF медикаменти.
През 2011 г. са публикувани резултатите от голямо мултицентрично рандомизирано проучване в САЩ – BEAT-ROP (Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity). То сравнява резултатите от интравитреално приложение на bevacizumab с лазерна терапия при 150 деца с 3+ ст. РН. Установено е, че в 6 от 140 очи (4%), от групата с bevacizumab, се наблюдава рецидив на неоваскуларизация, а в групата с лазертерапия този процент е 22% (32 от 146 очи). Установена е статистически значима разлика между двете групи в случаите, когато заболяването е локализирано в зона 1, но не и за зона 2. (16)
В момента са в ход и две големи проучвания, оценяващи ефекта на Aflibercept за лечение на РН- FIREFLEYE и BUTTERFLYE. (17)
Въвеждането на скринингови програми и подобрението в неонаталната грижа води до понижаване честотата на тежка зрителна увреда, причинена от РН. Но въпреки това броят деца, застрашени от РН, остава голям.
Страбизъм
Децата, които развиват страбизъм, са застрашени от трайно ниска зрителна острота и невъзможност за формиране на бинокулярно зрение. (18) Поради тази причина е необходимо ранно откриване и намеса, с оглед постигане на максимална зрителна функция.
Немалко автори докладват за увеличена честота на страбизъм сред децата, родени преждевременно, като са докладвани стойности между 16% (19) и 42% (20). За сравнение, честота на страбизъм сред децата, родени около термин, варира между 1% и 3%. (4)
Съществуват дебати относно вида на страбизма – някои автори докладват за почти равни дялове на езотропия и екзотропия (2), докато други – за повишен дял на случаите с езотропия.(21), (22)
Патогенезата на страбизма сред недоносените деца не е напълно изяснена. Той може да се развие поради сетивен дефицит в едно или двете очи или поради директна увреда на очедвигателния апарат. (23) Сред обсъжданите рискови фактори са РН, неврологична увреда, рефракционна грешка, както и наличието на анизометропия, майчина възраст, тютюнопушене и др. (18)
Терапевтичните опции за повлияването на това състояние включват както консервативни мерки чрез оптична корекция, така и хирургично лечение. (23)
Рефракционни аномалии
Известен факт е, че децата, родени около термин, са с лека хиперметропична рефракция. Този тип хиперметропия е предимно аксиална и с времето тя се редуцира чрез процес, известен като „еметропизация.“ Това води до минимизиране на аметропията поради увеличаване на аксиалната дължина, оплоскостяване на лещата и други промени в рефрактивните компоненти на окото. (2) Парадоксално, въпреки малките аксиални дължини, преждевременното раждане често се асоциира с миопия. (2), (24)
Съществуват три типа миопия, асоциирани с преждевременното раждане: 1. Физиологична миопия 2. Миопия на недоносеността (без РН) 3. Миопия, индуцирана от тежка РН. (2)
Първият вид се дължи на незрялостта на очните структури, чието развитие се асоциира със съответната гестационна седмица. Развитието на роговицата е почти завършено in utero около термин и включва бързо оплоскостяване и увеличаване на нейния диаметър в интервала 27 г.с. до 40 г.с. При децата, родени преждевременно, този процес е нарушен, което води до роговица с увеличена пречупвателна способност. Съществува предположение, че по-ниската температура в екстраутеринната среда играе роля за прекъсване на нормалните процеси на нейното съзряване. Недоносените деца се характеризират с по-сферична леща в сравнени е тези, родени около термин, съответно отново по-силно пречупваща. (2)
Вторият тип миопия е “миопия на недоносеността“ и основната причина за възникването й е преждевременното прекъсване развитието на ПОС. Тези очи се характеризират с ниско съотношение аксиална дължина/пречупвателна способност, плитка ПК, задебелена леща. (25)
Третият тип миопия е тази, която се асоциира с тежко протичане на РН. За разлика от другите видове миопия, асоциирана с недоносеността, тази, свързана с тежка РН, проявява относителна стабилност по време на ранното детство. (2) Доказано е, че лазертерапията индуцира по-висока степен на миопия в сравнение с anti-VEGF медикаментите, приложени интравитреално. (26)
Миопията не е единствената рефракционна аномалия, която се среща сред преждевременно родените деца. Установени са по-високи нива на хиперметропия, астигматизъм и анизометропия. Рефракционните аномалии са 4 пъти по-често срещани сред децата, родени преждревременно, в сравнение с тези, родени около термин.(2)
Необходим е навременен скрининг и подходяща оптична корекция за всички рефракционни аномалии, поради риска от развитие на амблиопия и трайно ниска зрителна острота.
Отпадане в зрителното поле
Дефекти в зрителното поле са докладвани сред недоносените деца, асоциирани с фактори, засягащи ретината, приложено лечение за РН, зрителните пътища и коровите центрове в мозъка. Характерът на отпадането зависи много от локализацията на лезията, както и от етиологията й – например стесняване на зрителното поле след приложена лазертерапия или квадрантопсия поради засягане на radiatio optica. (2) Понякога поради наслагване на няколко фактора се срещат затруднения в точното определяне вида на дефекта.
Кортикално/церебрално зрително увреждане:
Мозъчното увреждане е често срещано при децата, родени преждевременно и/или с много ниско тегло при раждане (< 1500г.), като до 40% от тях се откриват ЯМР белези на увреда на бялото мозъчно вещество от състояния като интравентрикуларен кръвоизлив (ИВK) и перивентрикуларна левкомалация (ПВЛ). (10)
Кортикалното зрително увреждане (КЗУ) е водеща причина за влошено зрение сред децата в развитите страни и с увеличаваща се честота в развиващите се страни. (27) Това състояние се дължи на увреда на зрителните пътища, разположени след латералното коленчато тяло на таламуса – radiatio optica и/ или окципиталния кортекс. Radiatio optica преминава близо до латералните вентрикули в перивентрикуларното бяло мозъчно вещество като е известно, че тази зона е силно податлива на исхемична увреда. (27) Напоследък в литературата се използва термина „церебрално зрително увреждане“, именно поради факта, че не винаги патологичният процес засяга само и единствено мозъчната кора. (28) Водещата причина за КЗУ е хипоксична исхемична енцефалопатия, но са налице и други етиологични фактори – малформации на централната нервна система, инфекции, както и метаболитни невродегенеративни заболявания. (29).
Диагнозата кортикална зрителна увреда се поставя, когато е налице загуба на зрение, нормални зенични рефлекси, нормален изглед на ретината и липса на атрофия на зрителния нерв. Степента на загуба на зрение, асоциирана с КЗУ, варира изключително много – от PL до 0.4 Дефекти в зрителното поле често са налични, но трудни за характеризиране. (23)
Kъм настоящия момент все още липсва установен стандартен протокол за лечение на КЗУ при педиатричните пациенти. Усилията са съсредоточени към предотвратяване на неврологична увреда. Сред дискутираните мерки са терапевтична хипотермия, терапия със стволови клетки и мелатонин, но без достатъчно данни за дългосрочния ефект върху зрителната функция. (27)
Понижена контрастна чувствителност
Контрастната чувствителност представлявa способността на човешкото око да долавя разликата в яркостта на обекта върху определен фон. (30) Установено е, че понижена контрастна чувствителност се среща по-често при деца, родени с ниско тегло, в сравнение с тези, родени на термин, като този дефицит персистира дори при липсата на РН и неврологични нарушения. (31), (32), (33) Този показател отразява тясно функционалната способност, важен е за ежедневните активности и неговият дефицит може да има предиктивна стойност върху способността за четене, което е от ключово значение за последващото обучение на тези деца. (2)
Късни офталмологични усложнения:
Недоносените деца са предразположени към голям брой очни усложнения. Късните такива включват състоянията закритоъгълна глаукома и отлепване на ретината.
Пристъпът от закритоъгълна глаукома се презентира с остра очна болка, зачервяване на очите, средно разширена зеница, влошено зрение, гадене и повръщане. Първоначално може да бъде поставена погрешно диагноза вирусен гастроентерит. Основната причина за възникването на това състояние е увеличаване размера на лещата във времето, изпълвайки прекомерно тясното пространство в по-малкия преден очен сегмент на недоносеното дете, което води до затваряне на преднокамерния ъгъл. (23),(34)
Късното отлепване на ретината може да се прояви във всяка възраст. То се дължи на процеси на стареене на стъкловидното тяло, причинявайки тракция на вече патологично променената ретина. Тракцията може да доведе до ретинално разкъсване и оттам отлепване. Прогнозата на тези отлепвания е по-добра в сравнение с отлепването на ретината, проявяващо се в острата фаза на РН, но по-лоша в сравнение с не-педиатричните пациенти с отлепване на ретината, без анамнеза за РН или травма. (23)
Дългосрочно проследяване и зрителна рехабилитация на недоносените деца:
Недоносеното дете без данни за РН трябва да премине офталмологичен преглед на възраст 1 год. и 3 год, с цел оценяване на зрителната функция и наличието на патологични изменения. При децата с данни за РН е желателно офталмологичните прегледи да са на 3 месеца след изписването до едногодишна възраст, а след това два пъти годишно до 6-годишна възраст. След това преглед веднъж годишно е достатъчно за деца със запазена когнитивна функция, които могат да дадат информация при наличие на влошаване на зрението. (23)
За децата със смущения в зрителната функция е ключово осигуряването на зрителна рехабилитация. Тя включва комплекс от мерки, целящи стимулиране и подобряване на зрителната функция, както и психологична помощ за приемане на състоянието. (35) Към тях се включват консултации със специалисти по ниско зрение, специални образователни програми, обучение в училища за деца с увредено зрение, обучение на родители в грижите за деца с увредено зрение и др.
Заключение:
Зрителните дефицити са често срещани сред деца, родени преждевременно и включват широк спектър от нарушения – понижена зрителна острота, страбизъм, нарушена контрастна чувствителност, рефракционни аномалии и др. Тяхното откриване, проследяване и лечение е възможно чрез ефективни скринингови програми, целящи опазване и съхраняване на детското зрение. Работата в насока изучаване механизмите, чрез които преждевременното раждане крие рискове за зрението, е ключова за осигуряване мерките, необходими за качествена офталмологична педиатрична грижа.
1. Blencowe H, Lawn JE, Vazquez T, Fielder A, Gilbert C. Preterm-associated visual impairment and estimates of retinopathy of prematurity at regional and global levels for 2010. Pediatr Res. 2013 Dec;74 Suppl 1:35–49.
2. O’Connor AR, Wilson CM, Fielder AR. Ophthalmological problems associated with preterm birth. Eye Lond Engl. 2007 Oct;21(10):1254–60.
3. Hack M, Taylor HG, Drotar D, Schluchter M, Cartar L, Andreias L, et al. Chronic conditions, functional limitations, and special health care needs of school-aged children born with extremely low-birth-weight in the 1990s. JAMA. 2005 Jul 20;294(3):318–25.
4. Hong EH, Shin YU, Bae GH, Choi YJ, Ahn SJ, Kim I, et al. Ophthalmic complications in retinopathy of prematurity in the first decade of life in Korea using the national health insurance database. Sci Rep. 2022 Jan 18;12(1):911.
5. Terry TL. Fibroblastic Overgrowth of Persistent Tunica Vasculosa Lentis in Infants Born Prematurely: II. Report of Cases-Clinical Aspects. Trans Am Ophthalmol Soc. 1942;40:262–84.
6. Kim SJ, Port AD, Swan R, Campbell JP, Chan RVP, Chiang MF. Retinopathy of prematurity: a review of risk factors and their clinical significance. Surv Ophthalmol. 2018 Oct;63(5):618–37.
7. Fang JL, Sorita A, Carey WA, Colby CE, Murad MH, Alahdab F. Interventions To Prevent Retinopathy of Prematurity: A Meta-analysis. Pediatrics. 2016 Apr;137(4):e20153387.
8. Palmer EA, Flynn JT, Hardy RJ, Phelps DL, Phillips CL, Schaffer DB, et al. Incidence and early course of retinopathy of prematurity. The Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Ophthalmology. 1991 Nov;98(11):1628–40.
9. Good WV, Hardy RJ, Dobson V, Palmer EA, Phelps DL, Quintos M, et al. The incidence and course of retinopathy of prematurity: findings from the early treatment for retinopathy of prematurity study. Pediatrics. 2005 Jul;116(1):15–23.
10. Leung MP, Thompson B, Black J, Dai S, Alsweiler JM. The effects of preterm birth on visual development. Clin Exp Optom. 2018;101(1):4–12.
11. Chiang MF, Quinn GE, Fielder AR, Ostmo SR, Paul Chan RV, Berrocal A, et al. International Classification of Retinopathy of Prematurity, Third Edition. Ophthalmology. 2021 Oct;128(10):e51–68.
12. Multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity. Preliminary results. Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Arch Ophthalmol Chic Ill 1960. 1988 Apr;106(4):471–9.
13. Palmer EA, Hardy RJ, Dobson V, Phelps DL, Quinn GE, Summers CG, et al. 15-year outcomes following threshold retinopathy of prematurity: final results from the multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol Chic Ill 1960. 2005 Mar;123(3):311–8.
14. Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity: natural history ROP: ocular outcome at 5(1/2) years in premature infants with birth weights less than 1251 g. Arch Ophthalmol Chic Ill 1960. 2002 May;120(5):595–9.
15. Hardy RJ, Good WV, Dobson V, Palmer EA, Phelps DL, Quintos M, et al. Multicenter trial of early treatment for retinopathy of prematurity: study design. Control Clin Trials. 2004 Jun;25(3):311–25.
16. Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ, BEAT-ROP Cooperative Group. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. N Engl J Med. 2011 Feb 17;364(7):603–15.
17. Tsai ASH, Acaba-Berrocal L, Sobhy M, Cole E, Ostmo S, Jonas K, et al. Current Management of Retinopathy of Prematurity. Curr Treat Options Pediatr. 2022 Sep 1;8(3):246–61.
18. Fieß A, Kölb-Keerl R, Schuster AK, Knuf M, Kirchhof B, Muether PS, et al. Prevalence and associated factors of strabismus in former preterm and full-term infants between 4 and 10 Years of age. BMC Ophthalmol. 2017 Dec;17(1):1–9.
19. Holmström G, Rydberg A, Larsson E. Prevalence and development of strabismus in 10-year-old premature children: a population-based study. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2006;43(6):346–52.
20. VanderVeen DK, Bremer DL, Fellows RR, Hardy RJ, Neely DE, Palmer EA, et al. Prevalence and course of strabismus through age 6 years in participants of the Early Treatment for Retinopathy of Prematurity randomized trial. J AAPOS Off Publ Am Assoc Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2011 Dec;15(6):536–40.
21. Gursoy H, Basmak H, Bilgin B, Erol N, Colak E. The effects of mild-to-severe retinopathy of prematurity on the development of refractive errors and strabismus. Strabismus. 2014 Jun 1;22(2):68–73.
22. Khanna S, Sharma A, Ghasia F, Tychsen L. Prevalence of the Infantile Strabismus Complex in Premature Children With and Without Periventricular Leukomalacia. Am J Ophthalmol. 2022 Aug;240:342–51.
23. Repka MX. Ophthalmological problems of the premature infant. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002;8(4):249–57.
24. Ozdemir O, Tunay ZO, Acar DE, Acar U. Refractive errors and refractive development in premature infants. J Fr Ophtalmol. 2015 Dec;38(10):934–40.
25. Fielder AR, Quinn GE. Myopia of prematurity: nature, nurture, or disease? Br J Ophthalmol. 1997 Jan 1;81(1):2–3.
26. Hwang CK, Hubbard GB, Hutchinson AK, Lambert SR. Outcomes after Intravitreal Bevacizumab versus Laser Photocoagulation for Retinopathy of Prematurity: A 5-Year Retrospective Analysis. Ophthalmology. 2015 May;122(5):1008–15.
27. Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65(6):708–24.
28. Khurana R, Shyamsundar K, Taank P, Singh A. Periventricular leukomalacia: an ophthalmic perspective. Med J Armed Forces India. 2021 Apr;77(2):147–53.
29. Solebo AL, Teoh L, Rahi J. Epidemiology of blindness in children. Arch Dis Child. 2017 Sep;102(9):853–7.
30. Khurana AK. Theory and Practice of Optics & Refraction – E-book. 4th edition. Elsevier India; 2017. 508 p.
31. Zhou TE, Kassis PO, Qian C, Bérubé-Thevenet R, Chappaz A, Hamel P, et al. Reduced Contrast Sensitivity in Young Adults Who Had Retinopathy of Prematurity. Ophthalmol Retina. 2022 Aug 1;6(8):744–6.
32. Dobson V, Quinn GE, Abramov I, Hardy RJ, Tung B, Siatkowski RM, et al. Color vision measured with pseudoisochromatic plates at five-and-a-half years in eyes of children from the CRYO-ROP study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1996 Nov;37(12):2467–74.
33. Pétursdóttir D, Holmström G, Larsson E. Visual function is reduced in young adults formerly born prematurely: a population-based study. Br J Ophthalmol. 2020 Apr;104(4):541–6.
34. Jandeck C, Kellner U, Foerster MH. Late Retinal Detachment in Patients Born Prematurely: Outcome of Primary Pars Plana Vitrectomy. Arch Ophthalmol. 2004 Jan 1;122(1):61–4.
35. Vervloed MPJ, Janssen N, Knoors H. Visual rehabilitation of children with visual impairments. J Dev Behav Pediatr JDBP. 2006 Dec;27(6):493–506.
Адрес за кореспонденция:
Анна Илиева-Кръстева
бул. „Цар Освободител“, 31, ет. 10 ап. 31
9002, Варна
e-mail: an.ilieva1@gmail.com
