Брой 7/2023
Доц. д-р Г. Пехливанов, Д-р А. Аргиров
МБАЛ ВИТА -2 – София
Псориазисът е едно най-често срещаните кожни заболявания. Засяга 2 до 3% от европейците. В България близо 140 000 души живеят с псориазис. Той има генетичен произход и засяга еднакво мъжете и жените. Днес все повече се утвърждава разбирането, че псориазисът е повече от хронично кожно заболяване и че той е системна възпалителна болест. Неговите разнообразни клинични форми – от единични, най-често симетрични плаки, до засягане на големи площи от тялото, в някои случаи се усложняват до еритродермия. Честото наличие на коморбидност – бъбречна и чернодробна патология, диабет, сърдечносъдова заболеваемост дават основание за понятието псориатична болест (1,2,12). Пациентите с псориатична болест са с 1.5 пъти по-висок риск от развитие на сърдечносъдово заболяване.(1) Проявите на прогресиращ артрит в много случаи допълнително влошават качеството на живот на тези болни. В исторически план за лечението на болните от псориазис са прилагани множество локални медикаменти, средства за системна перорална и парентерална терапия, фототерапия и таласотерапия. Нито един от тези терапевтични методи не е дал траен задоволителен резултат.
Качествено нов етап в терапията не само на псориазиса, но и на други хронични тежко протичащи заболявания, представляват биологичните средства.
Днес псориазисът се възприема като Т-клетъчно имуномедиирана възпалителна болест. Основна роля в патогенезата играят специализираните кръвни клетки – т.нар. Т-клетки. Те стават прекалено активни и започват да секретират провъзпалителни медиатори, наречени цитокини. Отключващ момент в патогенезата на псориазиса при пациенти със съответна предиспозиция е активирането на Th1 и Th17 лимфоцитите. Активираните Т-клетки освобождават проинфламаторни цитокини (TNF-α, Il-17,23, IFN-γ, AMPs). Активират се кератиноцитите, които се изтласкват бързо в най външния, рогов слой на кожата и се излющват. Целият този процес в здрава кожа протича за 28 дни, а при хора с псориазис трае само 4-6 дни. Това води до образуване на епидермална акантоза и хиперкератоза, изразено клинично в типичните псориатични плаки, преминаващи при някои пациенти в еритродермия. (12). Абнормната регулация на IL-12,Il-23 се смята, че играе важна роля при имуномедиирани заболявания като псориазис, псориатичен артрит и болест на Crohn.
Биологичниите средства представляват молекули, които блокират специфични етапи от възпалителната каскада при псориазис като атакуват или имунните Т-клетки (Th1, Th17) или проинфламаторните цитокини (TNF-α, Il-17,22, IFN-γ, AMPs). (12)
За клинична оценка на заболяването преди започване на лечението и при периодичния контрол на състоянието се използват следните индекси, изразени в цифри: PASI (Psoriasis Area Severity Index), %BSA(Body Surface Area), DLQI (Dermatology Life Quality Index), PGA(Physician Global Assesment.
Индексът PASI или PASI скор (индекс за площ на засягане и тежест на псориазиса) е най-често използваният метод за клинична оценка на тежестта на заболяването и за проследяване ефикасността на лечението. Взема се предвид степента на тежест на кожните лезии – плътност на плаките, степен на десквамация и засегната площ. Оценява се общият резултат, който варира от 0 (кожата не е засегната) до 72 (много тежка форма).
Поставяне на ранна диагноза на болния от псориазис и псориатичен артрит и правилната оценка на състоянието му за включване на биологична терапия може да спаси всеки пациент от тежка инвалидизация. Преди започване на лечението дерматологът-специалист трябва да определи неговите цели.
През март 2014 г НЗОК включи псориатичната болест в Наредба №38/2004 за заплащане на скъпоструващо биологично лечение. Към настоящия момент в България основните регистрирани биологични препарати са:
Etanercept (Enbrel) – първият анти-TNF-α антагонист. Показан е при пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис и псориатичен артрит (11). Тумор-некротизиращият фактор (TNF) е доминиращ цитокин във възпалителния процес на ревматоидния артрит. Повишени нива на TNF се откриват също в синовията и псориатичните плаки на пациенти с псориатичен артрит и в серума и синовиалната тъкан на пациенти с анкилозиращ спондилит.
Механизмът на действие на етанерцепт е неговото конкурентно инхибиране на свързването на TNF към TNFR (рецептори за тумор-некротизиращия фактор) от клетъчната повърхност, което предотвратява медиираните от TNF клетъчни отговори като прави TNF биологично неактивен. Етанерцепт се прилага и при деца.
Дозировката е 25 или 50 mg един път седмично в подкожна инжекция. Предвид по-съвременните молекули, приложението на Etanercept e все по ограничено.
Infliximab (Remicade) – Инфликсимаб е хуманизирано химерично моноклонално антитяло. Прилага се като венозни инфузии за 2 часа – на седмица 0, 2-ра и 6-та. Поддържащото лечение са вливания на всеки 8 седмици. В хода на лечението могат да се образуват антитела, което да доведе до намаляване на терапевтичния ефект. Като странични системни реакции са съобщени инфекции, канцерогенеза, медикаментозно индуциран lupus, повишен титър на антинуклеарни антитела(ANA). Има ограничено приложение.
В последната декада се постави началото на биоподобните лекарствени продукти в дерматологията. Тези лекарствени продукти са сходни с някой одобрен референтен биологичен лекарствен продукт, чиято патентна защита е изтекла. Биоподобните лекарствени продукти са разработени съгласно изискванията на Европейския съюз и са терапевтична алтернатива на техните съответстващи референтни продукти. Такова биоподобно моноклонално антитяло е Inflectra. To e еквивалентно на Remicade.
Adalimumab (Humira) – това е първото рекомбинирано човешко монoклонално IgG1 антитяло, което се свързва с тумор некротизиращия фактор (TNF-α), блокира действието му и го неутрализира. (1,2,6). По този начин се минимизират симптомите при псориазиса, псориатичния артрит и другите заболявания, за които адалимумаб е разрешен (болест на Бехтерев, болестта на Crohn идр.).
На 8 септември 2003 г Европейската комисия издава разрешение за употреба на Humira, валидно в Европейския съюз.
За дерматологичната практика адалимумаб е показан за лечение на тежък плакатен псориазис при възрастни и деца над 4 години. Прилага се подкожно в дози от 80 mg при първия прием, 40 mg на първата седмица и след това по 40 mg през седмица. При деца дозата е 0.8 mg/kg (до максимално 40 mg на доза). Ефектът от лечението се отчита на 16-та седмица и ако липсва такъв, то се прекратява. При прекъсване на лечението и последващо възобновяване може да се очаква по-слаб ефект на препарата. При необходимост препаратът може да се комбинира с метотрексат за подобряване на терапевтичния ефект.
Като нежелани лекарствени реакции в редки случаи се описват инфекции на носа и гърлото, главоболие, реакции на мястото на подкожната апликация, вирусни, бактериални и кандидозни инфекции. Подобни лекарствени реакции се срещат при всички биологични средства.
Rizankizumab (Skyrizi) – показан за лечение на умерен до тежък плакатен псориазис и псориатичен артрит. Блокира възпалението, предизвикано от белтъка IL -23. Прилага се подкожно веднъж на всеки 12 седмици (след начални дози на седмици 0 и 4).
Ustekinumab (Stelara) – Устекинумаб е изцяло човешко IgG1k моноклонално антитяло, което се свързва специфично към общата протеинова субединица р40 на човешки цитокини – IL-12/23. Устекинумаб потиска биологичната активност на човешките Il-12/23 и предотвратява свързването на р40 с IL-12Rβ1- рецепторен протеин, разположен на повърхността на имунните клетки. Показан е за лечение на умерен до тежък плакатен псориазис при възрастни, които не са се повлияли от други системни терапии или са показали непоносимост към тях. При пациенти с плакатен псориазис препоръчителната доза е 45 mg като подкожна инжекция, а при пациенти с тегло над 100 кг – 90 mg. Фармакологичните свойства на устекинумаб позволяват удобен дозировъчен режим: първите 2 дози (по 45 mg) се прилагат в интервал от 4 седмици, а поддържащото лечение е 1 инжекция (45 или 90 mg) на всеки 12 седмици (4,8,10).
Устекинумаб не се прилага при деца и младежи под 18 години. Като имуносупресор той може да увеличи риска от инфекции и особено при пациенти над 65 години лечението трябва да се провежда с повишено внимание. Препоръчва се да не се прилагат живи вирусни или бактериални ваксини (като БЦЖ) едновременно с устекинумаб.
Guselcumab (Tremfya) е единственият изцяло човешки инхибитор на IL-23, одобрен за псориазис (PSO) и псориатичен артрит (PSA). Прилага се в подкожна инжекция веднъж на всеки 8 седмици (след начални дози на седмици 0 и 4). Значимо повлиява на болката и функциите на ставите при псориатичния артрит. Tremfia има висока ефикасност при псориазис на ноктите, скалпа , дланите и ходилата.
Secukinumab (Cosentyx) е рекомбинантно изцяло човешко моноклонално антитяло, селективно към интерлевкин IL-17 А. Секукинумаб е антитяло от клас IgG/k, получено от клетки от яйчник на китайски хамстер (CHO). Селективно се свързва и неутрализира проинфламаторния цитокин IL-17A. Секукинумаб подобрява бързо клиничната симптоматика на псориазиса – еритема, инфилтрацията и десквамацията. Препоръчителната доза е 300 mg секукинумаб, приложен в подкожна инжекция на седмица 0,1,2,3, а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза, като се започва от седмица 4. Всяка доза от 300 mg се прилага като две инжекции по 150 mg. При пациенти на 65 години и над тази възраст не е необходимо да се коригира дозата. Секукинумаб има потенциала да повишава риска от инфекции и особено в назофарингеалната област. Това не налага преустановяване на лечението. Нежеланите лекарствени реакции и противопоказанията за прилагане на секукинумаб са подобни като при другите биологични препарати. (6,9).
Освен тежестта на протичане на псориазиса и псориатичния артрит, друго важни и необходими условия за пристъпване към лечение с биологични препарати са:
• Непоносимост към стандартна системна терапия (метотрексат, ретиноиди) или противопоказание за нея;
• Непоносимост към фототерапия или неповлияване към нея;
• Специфична локализация върху глава, гениталии, длани и ходила.
Преди евентуалното започване на лечение с биологични препарати се прави задължителен скрининг за минали и латентни инфекции (туберкулоза, хепатит C и B, HIV), дислипопротеинемии, кардиоваскуларни усложнения и др. Биологичните препарати могат да се прилагат безопасно без ограничение във времето, но от съображение за сигурността на пациента е необходимо периодично мониториране спрямо минали и латентни инфекции.
С въвеждането на биологичните молекули за лечение на умерено тежки и тежки форми на псориазис, мечтата на тези пациенти да бъдат в равностойно положение в обществото вече се сбъдва. Тази нова форма на терапия е свързана с нови отговорности за пациента – да не се отклонява от терапията, да намали вредните си навици и периодично да поддържа връзка с лекуващия го дерматолог.
Към настоящия момент функционират няколко комисии за включване на пациенти към лечение с биологични препарати. Комисиите за биологично лечение на псориазис контактуват с дерматолозите от мрежата, които насочват пациентите към тях. Лекуващите дерматолозите осигуряват най-адекватния индивидуален терапевтичен подход за всеки пациент – според историята на заболяването, дерматологичния, висцералния, социалния статус и изискванията на НЗОК, и при липса на противопоказания, представят пациента на комисията за лечение с биологични препарати.
Разпределението на експертните комисии трябва да е правилно териториално съобразено по региони в страната и те максимално своевременно да спомагат за лечението с биологични лекарствени продукти, заплащани от НЗОК на нуждаещите се пациенти с псориазис в Република България.
Библиография
1.Masson,Walter, Martin Lobo, and Graciela Marinelo. Psoriasis and cardiovascular risk:a comprehensive review. Advances in therapy 375(2020):2017-2033.
2. Menter A, et al., Efficacy and safety of adalimumab across soubgroups of patients with moderate to severe psoriasis. J am Acad Dermatol 210;63: 448-56
3. Mrowietz, U, et al. Arch Dermatol. Res.2011;303:1-10
4. Mrowietz, U. Implementing treatment goals forsuccessful long-term management of psoriasis. J EurAcad Dermatol Venereol., 2012, Mar; 26 Suppl 2: 12–20.
5. Nestle FO, Kaplan DH, Barker J., Psoriasis. N Engl J Med. 2009, 361(5): 496-509
6. Langley RG et al., Secukinumab in plaque psoriasis – results of two phase 3 trials., N Engl J Med.2014 Jul24;371(4): 326-38
7. Pathirana, D, et al. On the development of theEuropean S3 guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris: structure and challenges. J Eur Acad Dermatol Venereol., 2010, Dec; 24(12): 1458–67.
8. Samarasekera, E., Sawyer, L., Parnham, J., Smith, C.H. Assessment and management of psoriasis: summary
of NICE guidance. BMJ. 2012, 345: e6712.
9. Albrecht, L. et al. Topical psoriasis therapy in the age of biologics: evidence-based treatment recommendations. J Cutan Med Surg., 2011, Nov-Dec; 15(6): 309–21.
10. Papp, K., Gulliver, W., Lynde, C., Poulin, Y., Ashkenas, J. Canadian guidelines for the management of plaque psoriasis: overview. J Cutan Med Surg., 2011, Jul-Aug; J Am Acad Dermatol ,2010;63:448-56
11. Bongartz T, Warren FC, Mines D. Et al., Etanercept therapy in rheumatoid arthritis and the risk of malignancies: a systematic review and individual patient data meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Rheum Dis. 2009; 68 1177-1183.
12. J.G.Krueger and A. Bowcock., Psoriasis pathophysiology: curent concepts of pathogenesis, Ann Rheum Dis ;2005;64,30-36.
Ключови думи: псориазис, лечение на псориазис, биологични средства
Адрес за кореспонденция:
Доц. д-р Г. Пехливанов, Д-р А. Аргиров
МБАЛ ВИТА -2 – София
1404, София
бул. “България”, 51
