Брой 4/2024
Д-р Г. Хинкова, Д-р М. Конакчиева, д.м., Доц. д-р А. Кацаров, д.м.,
Проф. д-р К. Кацаров, д.м.н.
Клиника по гастроентерология и хепатология, ВМА – София
В повече от 90% от случаите хепатоцелуларният карцином (ХЦК) се развива на фона на циротично преустроен черен дроб, така че както самият ХЦК, така и цирозата значително влияят върху преживяемостта и едновременно с това определят полезността и ефикасността на терапията. [1] От години BCLC – Barcelona Clinic Liver Cancer, предлага структуриран подход в изготвянето на стратегия за лечение на ХЦК, като последната обновена версия е от 2022 г. Според нея пациентите се стратифицират в пет групи по стадий на заболяването в зависимост от няколко фактора – туморната характеристика (размер, брой на лезиите), наличие на симптоми, свързани с карцинома (ECOG PS), подлежащата чернодробна функция. Групите по стадий са следните – много ранен стадий BCLC 0, ранен стадий BCLC А, интермедиерен стадий BCLC B, напреднал стадий BCLC C, краен стадий BCLC D.
• Много ранен стадий BCLC 0
Дефиниция – солитарна лезия ≤ 2см, без съдова инвазия и екстрахепатално разпространение при пациенти със запазена чернодробна функция и PS 0. Поведението се определя спрямо възможността за включване в листата с чакащи чернодробна трансплантация (ЧТ). Препоръчва се обмисляне за включване когато има такава възможност, поради повишен риск от рецидив. [2] Ако трансплантацията е опция и пациентите отговарят на критериите за операция, хирургичната резекция трябва да бъде първи избор на лечение. Показатели за повишен риск от редицив са микроскопична съдова инвазия и наличие на сателити. Когато те са налични е необходимо да се мисли в насока за ЧТ. [3-5] Ако не е възможно осъществяването на ЧТ, първа линия на терапия е аблацията, която е свързана с подобни резултати по отношение оцеляването като хирургичната резекция в този стадий на заболяването. [6-9] Ако резекцията и аблацията не са възможни, се препоръчват трансартериална химиоемболизация (ТАХЕ) или трансартериална радиоемболизация (ТАРЕ) (при лезии ≤ 8см). Ако пациентът не е показан за локорегионална терапия (ЛРТ) – обмисля се системна терапия [10,11]
• Ранен стадий BCLC A
Дефиниция – солитарна лезия, независимо от размера ѝ /мултифокален ХЦК с до 3 лезии (всяка с размер до 3 см), без съдова инвазия или екстрахепатално разпространение, съхранена чернодробна функция и PS 0. При солитарни лезии поведението се определя от наличие на клиничнозначима портална хипертония (КЗПХ) – в клиничната практика обикновено се измерва индиректно, възможно е чрез използване на еластография (Baveno VII критерии). При солитарни лезии без КЗПХ вариантите са или хирургична резекция, или аблация, всеки от които се разглежда в зависимост от преимуществата си в конкретната ситуация. Радиофреквентната аблация се препоръчва за лезии с размер до 2 см, а микровълновата – за лезии до 4 см. Хирургичната резекция се препоръчва в случаите на лезии с по-големи размери, краева локализация, разположениe до големи кръвоносни или жлъчни съдове. [12]. В случаите с КЗПХ хирургичната резекция крие по-висок риск, ЧТ предлага по-добра дългосрочна преживяемост. Ако ЧТ не е опция, а лезията не е показана за аблация лапароскопската резекция е метод на избор. [13,14] При мултифокален ХЦК (Милански критерии – до 3 лезии, всяка ≤ 3 см, без съдова инвазия и екстрахепатално разпространение) най-добри резултати има с ЧТ. Следващите опции – хирургично лечение, аблация, ТАХЕ трябват да се обмислят индивидуално за всеки пациент, но BCLC 2022 не препоръчва хирургичната резекция в случаите на мултифокален ХЦК. [15-19]
• Интермедиерен (междинен) стадий BCLC B
Дефиниция – мултифокален ХЦК (извън критериите на BCLC – A) без съдова инвация и екстрахепатално разпространение, съхранена чернодробна функция и PS 0. BCLC 2022 разделя пациентите в три подгрупи в зависимост от туморната характеристика и чернодробната функция. В първата подгрупа влизат пациенти с мултифокален ХЦК, но добре отграничени лезии – те подлежат на ЧТ, ако отговарят на „разширени критерии за трансплантация“ спрямо съответната институция. [20] Втора подгрупа – пациенти, при които ЧТ не е опция, но има съхранен портален кръвоток и добре дефинирани туморни лезии. Ако налице е възможност за селективно канюлиране на хранещия клон на артерия хепатика, тогава първи избор на лечение е ТАХЕ, в случай че пациентът няма контраиндикации или рисков профил за чернодробна декомпенсация след процедурата. Ако не е възможно осъществяването на ТАХЕ по гореизброените причини, тогава пациентът е кандидат за системна терапия. Третата подгрупа се състои от пациенти с дифузен, инфилтративен мултифокален ХЦК, които не отговарят на критериите за провежда на ТАХE, те са показани за системна терапия. [2,21-23]
• Напреднал стадий BCLC C
Дефиниция – съдова инвация и/или екстрахепатално разпространение, относително съхранено общо състояние PS ≤ 2, съхранена чернодробна функция. Показани за системна терапия. [24] През последните години се отбелязва голям напредък във връзка с разработване на нови режими за провеждането на система терапия при ХЦК, особено в сферата на таргетната терапия и имунотерапията. Комбинацията на атезолизумаб и бевацизумаб (Атезо-Бева) в момента е първа линия терапия, като показва подобрение по отношение преживяемостта спрямо сорафениб [25-27], но комбинацията не е оценена при директно сравнение с ленватиниб [28]. Пациентите трябва да отговарят на определени критерии, за да имат полза от терапията с Атезо-Бева – да имат съхранена чернодробна функция (при подлежаща цироза тя да е компенсирана – Чайлд А), да няма признаци на застрашаващо кървене от горна ендоскопия или да е проведено правилно лечение на налични варици, за да се намали рискът от кървене при терапията. Допълнителни ограничения за приложението на терапията са заболявания на кръвоносните съдове, артериална хипертония, както и тежки автоимунни заболявания и предходна трансплантация [24]. Комбинацията на тремелимумаб и дурвалумаб също има преимущество пред лечението със сорафениб и така става втори вариант за първа линия терапия [29].
• Краен стадий BCLC D
Дефиниция – пациенти с PS > 2 и/или декомпенсирана чернодробна функция, които не са кандидати за ЧТ поради напредналото подлежащо хронично чернодробно заболяване. При тях лечението на ХЦК няма да промени очакваната преживяемост и се препоръчва симптоматично и палиативно лечение [30]
Експертно мнение на Trevisani et al разглежда заслугите и ограниченията на BCLC. Спрямо него терапевтичните опции стават все по-ефективни и ако се спазва алгоритъмът за вземане на решение за лечение, предложен от BCLC, това може да доведе до недостатъчно лечение и неоптимални резултати за пациенти със заболяване извън ранен стадий на ХЦК. Въпреки че системата BCLC остава еталон, спрямо който трябва да се оценяват други терапевтични рамки, ерата на прецизната медицина изисква индивидуален подход, подбран от мултидисциплинарен туморен борд и съобразен с пациента, а не толкова лечение, базирано на етапа на заболяването. Ограниченията на BCLC спрямо експертното мнение са основно свързани с риск от недостатъчна терапия при по-напредналите стадии на заболяването. Ако променливите (туморна характеристика, ECOG PS, чернодробна функция), диктуващи алгоритъма на лечение спрямо BCLC, се използват като монопараметрични противопоказания за конкретно лечение, много пациенти неизбежно ще бъдат изключени, тъй като лечението изглежда неподходящо за тях. За терапиите с цел излекуване, минимална хипербилирубинемия, PS 1 и портална хипертония от всякаква степен се класифицират като противопоказания за чернодробна резекция. [31] В световен мащаб експертните хирургични центрове са надхвърлили тези ограничения [31,32] като нивата на придържане към насоките на BCLC падат до 25-60%.
При изготвянето на индивидуален план за лечение по-флексибилна е системата за терапевтична йерархия, предложена от Vitalle et al. Според нея пациентите трябва да бъдат лекувани с йерархично по-висши терапии винаги когато възможно, като това важи за всеки стадий на тумора. Ако съответното лечението е оценено като неосъществимо поради специфични противопоказания или прекомерен риск, алтернативните подходи трябва да бъда изследвани, следвайки ранга на тяхната доказана ефикасност. [1,31] Стратегията за терапевтична йерархия е особено важна при средно напреднали и напреднали стадии на ХЦК, когато потенциално лечебните терапии обикновено се изключват от BCLC.
От клинична гледна точка подходът на терапевтичната йерархия дава възможност на клиницистите да преценят дали най-ефективната терапия е безопасно осъществима, независимо от туморния стадий, [33,34] и ако има противопоказания, позволява гъвкавост чрез последователно обмисляне на следващата по ефективност терапия до откриване на подходящата за пациента. [1,35] В предложението на Vitalle et al се споменава и т.нар. „терапевтична йерархия наобратно“. Този термин се отнася до способността на системните и локорегионалните терапии да направят възможни осъществяването и да увеличат ефективността на радикалните терапии, като например да позволят извършването на операция при пациенти, първоначално оценени като неподходящи за хирургична интервенция. [36]
На графиката, представяща мултипараметричната терапевтична йерархия, по лявата вертикалната ос са нанесени терапевтичните опции като се започне от най-ефективната в низходящ ред – чернодробна трансплантация, хирургична резекция, аблация, интраартериални терапии, системна терапия и най-добро поддържащо лечение. За всяко лечение всички относителни или абсолютни противопоказания се вземат предвид, и ако съотношението риск-полза не е приемливо, се обмисля следващата терапевтична стъпка. [1,33]
В хоризонталната ос на графиката се разглеждат всички променливи, които биха могли да окажат влияние върху взимането на решение като част от мултипараметрична оценка. Те са общо четири – “unfit” – пациент, неподходящ за терапията поради общото си състояние (възраст, придружаващи заболявания), характеристики на тумора (при този параметър има подразделения – ECOG PS, екстрахепатално разпространение, неблагоприятно биологично поведение или локализация), чернодробна дисфункция и неосъществимост на съответната терапия. Хоризонталната ос показва, че само експертен, мултидисциплинарен туморен борд може правилно да разгледа всички многобройни променливи, влияещи върху избора на лечение, включително клинични, технически, психологически и социални фактори. Това е от изключителна важност, за да се избегне другата крайност – прекомерно и рисково лечение. Новият подход взема предвид ключови аспекти от биологичното поведение на тумора. В мултипараметричния йерархичен план критерият екстрахепатално разпространение показва наличието на метастази или инвазия на ствола на вена порте/долна вена кава. Изключително важно е да се разграничи екстрахепаталната от интрахепаталната макроваскуларна инвазия, тъй като при последното състояние понякога може да се приложат успешно хирургично лечение или интраартериална терапия.[37]
Концепцията за ХЦК с „агресивна биология“ разглежда няколко характеристики: туморна тежест, туморни биомаркери, като напр. нива на алфафетопротеин (AFP) и PIVKA II – protein induced by vit. K absence, положителни ПЕТ сканирания и стабилност или прогресия след локорегионални терапии. [38] Локализацията на ХЦК е решаващ фактор при избора на лечение, [39] тъй като повърхностната или дълбока позиция решава дали ще се проведе резекция или аблация. По същия начин субкапсуларната лезия може да е противопоказание за перкутанна аблация, като се предпочита лапароскопска резекция като избор на терапия. [40] Оценката на „чернодробна дисфункция” е един от най-сложните параметри и е включена във всички алгоритми за лечение на ХЦК. Често обаче се ограничава до използване на Чайлд скоровата система (Child-Pugh). [41] Оценката на чернодробния функционален резерв в началото и по време на проследяването [42,43] е по-сложен и многостранен процес и изисква интегрирането на повече параметри, за да се оцени адекватно. Използването на различни резултати и тестове, включително MELD (model of end stage liver disease – модел за краен етап чернодробно заболяване), MELD-Na, ALBI (albumin – bilirubin) точкова система, оценка на чернодробната плътност чрез еластография [41,44-48] и отчитане на усложненията на порталната хипертония могат да подпомогнат правилното определяне на функцията на черния дроб. [49] Терминът „неосъществимост“ обхваща специфични технически и логистични противопоказания за всяка терапевтична опция. [50,51]
В дясната вертикална ос е нанесена стрелка, насочена в посока към радикалните терапии, която отразява концепцията за обратната терапевтична йерархия. Приемайки този подход, можем значително да повлияем на възможността за осъществяване и ефективността на радикалните лечения за ХЦК. Тази идея напомня подхода “downstaging”, предприет при други солидни тумори, при който първоначално се започва с един вид терапия, подходяща за по-напреднал стадий на заболяването, като се цели да се намали биологичния му товар и впоследствие се преминава към по-радикални опции когато е възможно.
При изготвянето на клинични проучвания има тенденция да се работи не просто за подобрение на всеки от вече познатите режими, а да се изпробват опции за комбинирано лечение с цел по-добър ефект и постигане на резултати, възможно най-близки до радикално лечение. По отношение на системната терапия са направени значителни стъпки напред, като данните от рандомизирани клинични проучвания във фаза III показват, че отговорът към терапията се е повишил от 10-11% със сорафениб до 25-30% с ленватиниб или имунотерапия. [52] Освен това данни от фаза II на многоцентрово изпитване TACTICS-L показват, че последователната комбинация от ленватиниб и ТАХЕ може да доведе до пълен процент на отговор в 67% от ХЦК в междинен стадий. [53] Скорошен доклад показва, че при пациенти с ХЦК в междинен стадий, неподходящи както за резекция, така и за ТАХЕ, атезолизумаб плюс бевацизумаб, последвани от резекция, аблация или супер-селективен ТАХЕ с лечебна цел, води до пълен клиничен отговор в 35% от случаите [39] Мета-анализ на обсервационни проучвания предлага троен комбиниран подход с локорегионална терапията, ленватиниб и имунотерапията при пациенти с неоперабилен междинен стадий на ХЦК, като тази комбинация води до възможност за осъществяване на чернодробна резекция в близо 40% от случаите след проведеното лечение. [54] По отношение приложението на адювантна терапия, предварително съобщен междинен анализ на проучването IMbrave050, предоставя окуражаващи предварителни резултати, показващи, че адювантната терапия с атезолизумаб плюс бевацизумаб увеличава преживяемостта без рецидив на пациенти с висок риск след чернодробна резекция или аблация. [55]
Още нови вълнуващи открития се очакват в сферата на терапия за ХЦК, които ще поставят още по-голямо предизвикателство през туморните бордове за изготвяне на индивидуален план за лечение. Мултипараметричната терапевтична йерархия дава нова перспектива за базиране на терапията около пациента, а не около стадия на неговото заболяване, което отговаря повече на концепцията за индивидуален подход, но изисква и много задълбочено познаване на детайлите на отделните видове лечение и още по-голяма нужда от мултидисциплинарно обсъждане и вземане на решения.
Библиография:
[1] Vitale A, Trevisani F, Farinati F, Cillo U. Treatment of Hepatocellular Carcinoma in the Precision Medicine Era: From Treatment Stage Migration to Therapeutic Hierarchy. Hepatology. 2020 Dec 26;72(6):2206–18. 1.
[2] Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2018; 31:1301–1314.
[3] Sala M, Fuster J, Llovet JM, Navasa M, Sole M, Varela M, et al. High pathological risk of recurrence after surgical resection for hepatocellular carcinoma: an indication for salvage liver transplantation. Liver Transpl 2004;10:1294–1300.
[4] Fuks D, Dokmak S, Paradis V, Diouf M, Durand F, Belghiti J. Benefit of initial resection of hepatocellular carcinoma followed by transplantation in case of recurrence: an intention-to-treat analysis. Hepatology 2012;55:132–140.
[5] Ferrer-Fàbrega J, Forner A, Liccioni A, Miquel R, Molina V, Navasa M, et al. Prospective validation of ab initio liver transplantation in hepatocellular carcinoma upon detection of risk factors for recurrence after resection. Hepatology 2016;63:839–849.
[6] Cho YK, Kim JK, Kim WT, Chung JW. Hepatic resection versus radiofrequency ablation for very early stage hepatocellular carcinoma: a Markov model analysis. Hepatology 2010;51:1284–1290.
[7] Cucchetti A, Piscaglia F, Cescon M, Colecchia A, Ercolani G, Bolondi L, et al. Cost-effectiveness of hepatic resection versus percutaneous radiofrequency ablation for early hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2013;59:300–307.
[8] Izumi N, Hasegawa K, Nishioka Y, Takayama T, Yamanaka N, Kudo M, et al. A multicenter randomized controlled trial to evaluate the efficacy of surgery vs. radiofrequency ablation for small hepatocellular carcinoma (SURF trial). J Clin Oncol 2019;37.
[9] Doyle A, Gorgen A, Muaddi H, Aravinthan AD, Issachar A, Mironov O, et al. Outcomes of radiofrequency ablation as first-line therapy for hepatocellular carcinoma less than 3 cm in potentially transplantable patients. J Hepatol 2019;70:866–873.
[10] Burrel M, Reig M, Forner A, Barrufet M, Lope CRD, Tremosini S, et al. Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolisation (TACE) using Drug Eluting Beads. Implications for clinical practice and trial design. J Hepatol 2012;56:1330–1335.
[11] Salem R, Johnson GE, Kim E, Riaz A, Bishay V, Boucher E, et al. Yttrium-90 radioembolization for the treatment of solitary, unresectable hepatocellular carcinoma: the LEGACY study. Hepatology 2021;Nov;74:2342– 2352.
[12] Nault J-C, Sutter O, Nahon P, Ganne-Carrié N, Séror O. Percutaneous treatment of hepatocellular carcinoma: state of the art and innovations. J Hepatol 2018;68:783–797.
[13] Berzigotti A, Reig M, Abraldes JG, Bosch J, Bruix J. Portal hypertension and the outcome of surgery for hepatocellular carcinoma in compensated cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Hepatology 2015;61:526–536.
[14] Berardi G, Morise Z, Sposito C, Igarashi K, Panetta V, Simonelli I, et al. Development of a nomogram to predict outcome after liver resection for hepatocellular carcinoma in Child-Pugh B cirrhosis. J Hepatol 2020;Jan;(1):75–84.
[15] Pompili M, Saviano A, de Matthaeis N, Cucchetti A, Ardito F, Federico B, et al. Long-term effectiveness of resection and radiofrequency ablation for single hepatocellular carcinoma <−3 cm. Results of a multicenter Italian survey. J Hepatol 2013;59:89–97.
[16] N’Kontchou G, Mahamoudi A, Aout M, Ganne-Carrie N, Grando V, Coderc E, et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: long-term results and prognostic factors in 235 Western patients with cirrhosis. Hepatology 2009;50:1475–1483.
[17] Shiina S, Tateishi R, Arano T, Uchino K, Enooku K, Nakagawa H, et al. Radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma: 10-year outcome and prognostic factors. Am J Gastroenterol 2012;107:569–577.
[18] Cucchetti A, Djulbegovic B, Tsalatsanis A, Vitale A, Hozo I, Piscaglia F, et al. When to perform hepatic resection for intermediate-stage hepatocellular carcinoma. Hepatology 2015;61:905–914.
[19] Forner A, Gilabert M, Bruix J, Raoul J-L. Heterogeneity of intermediatestage HCC necessitates personalized management including surgery. Nat Rev Clin Oncol 2014;12.
[20] Mehta N, Bhangui P, Yao FY, Mazzaferro V, Toso C, Akamatsu N, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Working group report from the ILTS transplant oncology consensus conference. Transplantation 2020:1136–1142.
[21] Reig M, Darnell A, Forner A, Rimola J, Ayuso C, Bruix J. Systemic therapy for hepatocellular carcinoma: the issue of treatment stage migration and registration of progression using the BCLC-refined RECIST. Semin Liver Dis 2014;34:444–455.
[22] Galle PR, Forner A, Llovet JM, Mazzaferro V, Piscaglia F, Raoul J-L, et al. EASL clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018;69:182–236. =
[23] Kloeckner R, Galle PR, Bruix J. Local and regional therapies for hepatocellular carcinoma. Hepatology 2021;73:137–149.
[24] Bruix J, Chan SL, Galle PR, Rimassa L, Sangro B. Systemic treatment of hepatocellular carcinoma. An EASL position paper. J Hepatol 2021;Oct;75:960–974.
[25] Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim T-Y, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2020;382:1894–1905.
[26] Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009;10:25–34.
[27] Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc J-F, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378–390.
[28] Kudo M, Finn RS, Qin S, Han K-H, Ikeda K, Piscaglia F, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018;391:1163–1173.
[29] Abou-Alfa GK, Chan SL, Kudo M, Lau G, Kelley RK, Furuse J, et al. Phase 3 randomized, open-label, multicenter study of tremelimumab (T) and durvalumab (D) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): HIMALAYA. J Clin Oncol 2022;40(4Suppl.):379.
[30] Llovet JM, Bru C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liver Dis 1999;19:329–338.
[31] Vitale A, Cabibbo G, Iavarone M, et al. Personalised management of patients with hepatocellular carcinoma: a multiparametric therapeutic hierarchy concept. Lancet Oncol 2023 Jul;24(7):e312–e322.
[32] Roayaie S, Jibara G, Tabrizian P, et al. The role of hepatic resection in the treatment of hepatocellular cancer. Hepatology 2015 Aug;62(2):440–451.
[33] Vitale A, Farinati F, Noaro G, et al. Restaging patients with hepatocellular carcinoma before additional treatment decisions: a multicenter cohort study. Hepatology 2018; 68: 1232–44.
[34] Vitale A, Finotti M, Trevisani F, Farinati F, Giannini EG. Treatment allocation in patients with hepatocellular carcinoma: need for a paradigm shift? Liver Cancer Int 2022; 3: 34–36.
[35] Vitale A, Farinati F, Pawlik TM, et al. The concept of therapeutic hierarchy for patients with hepatocellular carcinoma: a multicenter cohort study. Liver Int 2019; 39: 1478–89.
[36] Mazzaferro V, Citterio D, Bhoori S, et al. Liver transplantation in hepatocellular carcinoma after tumour downstaging (XXL): a randomised, controlled, phase 2b/3 trial. Lancet Oncol 2020; 21: 947–56.
[37] Famularo S, Donadon M, Cipriani F, et al. Hepatectomy versus sorafenib in advanced nonmetastatic hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2022 Apr;275(4):743–752.
[38] Finotti M, Vitale A, Volk M, et al. 2020 update on liver transplant for hepatocellular carcinoma. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2020 Oct 2;14(10):885–900.
[39] Li W, Pei Y, Wang Z, Liu J. Efficacy of transarterial chemoembolization monotherapy or combination conversion therapy in unresectable hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol 2022 Aug 1:12.
[40] Vitale A, Peck-Radosavljevic M, Giannini EG, et al. Personalized treatment of patients with very early hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2017 Feb;66(2):412–423.
[41] Pugh RNH, Murray-Lyon IM, Dawson JL, et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 2005 Dec 7;60(8):646–649.
[42] Lai Q, lesari S, Sandri GBL, et al. Des-gamma-Carboxy prothrombin in hepatocellular cancer patients waiting for liver transplant: a systematic review and meta-analysis. Int J Biol Markers 2017 Oct 31;32(4):370–374.
[43] Cabibbo G, Aghemo A, Lai Q, et al. Optimizing systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: the key role of liver function. Dig Liver Dis 2022 Apr;54(4):452–460.
[44] Johnson PJ, Berhane S, Kagebayashi C, et al. Assessment of liver function in patients with hepatocellular carcinoma: a new evidence-based approach—the ALBI grade. J Clin Oncol 2015 Feb 20;33(6):550–558.
[45] Kamath P. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 2001 Feb;33(2):464–470.
[46] Kim WR, Mannalithara A, Heimbach JK, et al. Meld 3.0: the model for endstage liver disease updated for the modern era. Gastroenterology 2021;161(6):1887–1895.e4.
[47] Kim WR, Biggins SW, Kremers WK, et al. Hyponatremia and mortality among patients on the liver-transplant waiting list. New Engl J Med 2008 Sep 4;359(10):1018–1026.
[48] Rajakannu M, Cherqui D, Ciacio O, et al. Liver stiffness measurement by transient elastography predicts late posthepatectomy outcomes in patients undergoing resection for hepatocellular carcinoma. Surgery 2017;162(4):766–774
[49] Reig M, Forner A, Rimola J, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: the 2022 update. J Hepatol 2022 Mar;76(3):681–693
[50] Cucchetti A, Gramenzi A, Johnson P, et al. Material deprivation affects the management and clinical outcome of hepatocellular carcinoma in a highresource environment. Eur J Cancer 2021 Nov;158:133–143.
[51] Cillo U, Vitale A, Volk ML, et al. Liver transplantation for T2 hepatocellular carcinoma during the COVID-19 pandemic: a novel model balancing individual benefit against Healthcare resources. Cancers (Basel) 2021 Mar 19;13(6):1416.
[52] Laface C, Fedele P, Maselli FM, et al. Targeted therapy for hepatocellular carcinoma: old and new opportunities. Cancers (Basel) 2022 Aug 20;14(16):4028.
[53] Kudo M, Ueshima K, Saeki I, et al. A phase 2, prospective, multicenter, single-arm trial of transarterial chemoembolization therapy in combination strategy with lenvatinib in patients with unresectable intermediatestage hepatocellular carcinoma: TACTICS-L trial. Liver Cancer 2023 Jun 5:1–14.
[54] Kudo M, Aoki T, Ueshima K, et al. Achievement of complete response and drugfree status by atezolizumab plus bevacizumab combined with or without curative conversion in patients with transarterial chemoembolizationunsuitable, intermediate-stage hepatocellular carcinoma: a multicenter proofof-concept study. Liver Cancer 2023;12(4):321–338.
[55] Qin S, Chen M, Cheng AL, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in patients with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (IMbrave050): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. The Lancet 2023 Oct;402(10415):1835–1847.
Адрес за кореспонденция:
Д-р Г. Хинкова
Клиника по гастроентерология и хепатология
Военномедицинска Академия – София
ул. „Св. Георги Софийски“ , 3
1606, София
