Брой 7/2024
Д-р Н. Янева, д.м., Д-р Т. Василев
СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев“, Катедра по педиатрия, Медицински университет – София
Тип 1 захарен диабет е хронично заболяване с автоимунна деструкция на β-клетките на панкреаса и доживотна нужда от лечение с екзогенен инсулин. Заболяването води до намалено качество на живот, сериозни дългосрочни усложнения, съкратена със средно 18 години продължителност на живота и значителен товар за семействата и здравните системите [1].
За да се избегнат дългосрочните неблагоприятни ефекти на хроничната хипергликемия, основна цел при терапията на тип 1 захарен диабет (Т1Д) е поддържането на гликемични стойности в най-близки до физиологичните граници [2]. Флуктуациите в нивата на кръвната захар са доказан рисков фактор за заболеваемост и смъртност при болни с T1Д [3]. Влиянието на гликемичната вариабилност върху когнитивната функция и развитието на мозъка е особено отчетливо при пациентите с ранна изява на диабета [4]. За превенция на хроничните микро- и макроваскуларни усложнения Международното дружество за детски и юношески диабет (ISPAD) препоръчва поддържане на гликиран хемоглобин (HbA1c) под 7,0% [5].
През последните десетилетия технологичният напредък способства за разработването на системи за автоматизирано доставяне на инсулин (automated insulin delivery systems, AID), целящи подобряване на метаболитния контрол и качеството на живот на пациентите с T1Д. Продължителната подкожна инсулинова инфузия (continuous subcutaneous insulin infusion, CSII), комбинирана с устройство за непрекъснато проследяване на глюкозата (сontinuous glucose monitoring devices, CGM), свързани помежду си чрез смартфон или bluetooth, представляват алтернативен избор, особено при малки деца [6]. В частност, употребата на глюкозен сензор се очертава като все по-надежден и ефективен метод за понижаване на HbA1c, намаляване честотата на хипогликемиите и увеличаване времето в целевия гликемичен диапазон. Изкуственият панкреас (artificial pancreas, AP) или системите със затворен цикъл (closed-loop system, CLS) са иновативна технология, навлязла и в педиатричната популация.
Системи за непрекъснато проследяване на глюкозата (CGM или сензор)
Тест-лентите за изследване на кръвна захар датират от 1978 г. [7]. Въвеждането на системите за непрекъснато проследяване на глюкозата (т.нар. сензори) променя управлението на T1Д, като заменя едномоментното измерване на глюкозата от капилярна кръв с многократните (над 250 на ден) отчитания на нивата на глюкозата в интерстициалната течност. Така използването на глюкозен сензор се превръща в стандарт за грижа за деца, юноши и млади възрастни с Т1Д [8]. CGM устройствата отчитат на всеки 1 до 15 минути концентрацията на глюкозата в интерстициалната течност чрез подкожни сензори за глюкоза, използващи покрити с ензими електроди или флуоресцентна технология. Точността на по-новите устройства е значително подобрена в сравнение с използваните в миналото, като разликите между действителните нива на плазмената глюкоза и тези, отчетени с CGM, се дължат на 5-10 минутното физиологично забавяне на потока на глюкоза от вътресъдовото към интерстициалното пространство. Разликите са най-големи в случаите на бърза промяна в нивата на плазмената глюкоза [9]. Точността също така се влияе и от технологичното време, необходимо на сензора да реагира към глюкозата, както и от използването на дигитални филтри за постоянно предаване и преобразуване на сензорния сигнал в глюкозна стойност [10]. Работата на сензора може да бъде повлияна и от биомеханични фактори като движение и натиск [11].
Проучвания в реално време показват, че употребата на сензор подобрява гликемичния контрол и намалява риска от хипогликемии, като намалява и честотата на свързаните с диабета хоспитализации [12]. Наскоро FDA одобри нов „интегриран CGM“ (iCGM), който може автоматично да спира или увеличава инсулиновата инфузия в отговор на текущи и/или прогнозирани хипогликемични и хипергликемични събития. По данни на FDA, iCGM системите „са проектирани да предават надеждно и сигурно данните от измерването на глюкозата към цифрово-свързани устройства, включително автоматизирани системи за дозиране на инсулин“ [12].
CGM системите могат да бъдат класифицирани в три категории: (1) „заслепен” или професионален CGM; (2) CGM в реално време (rtCGM); (3) периодично сканиращ CGM (isCGM) или флаш глюкозен мониторинг (FGM).
Нарастващата употреба на глюкозните сензори (както CGM, така и FGM) води до въвеждането в клиничната практика на нови показатели за контрол, извлечени от сензорните данни, като: време в таргет (time in range, TIR) – времето, прекарано с „безопасни” нива на глюкозата 3.9-10 mmol/L; време над таргет (time above range, TAR) >10 mmol/L и време под таргет (time below range, TBR) <3.9 mmol/L.
Ръководствата на международните консенсуси препоръчват следните цели за пациенти с диабет: време в таргет минимум 70%, време над таргет под 30% и време под таргет под 5%. Множество проучванията показват, че 70% време, прекарано в таргет, корелира с ниво на HbA1c от 7%. Предоставяните от сензора денонощни графики на глюкозните нива, данните за време в и извън таргет и за глюкозна вариабилност, позволяват да се анализират и установят точните проблеми в ежедневния контрол на диабета и съответно да се вземат адекватни терапевтични решения [13].
Инсулинови помпи
Първата непрекъсната подкожна инсулинова инфузия (CSII) или инсулинова помпа е въведена през 1979 г. [14]. В сравнение с инсулинолечението с многократни дневни инжекции (MDI), лечението с инсулинова помпа се доближава в по-голяма степен до физиологичната инсулинова секреция и позволява по-прецизно и фино дозиране на инсулина. Инсулиновите помпи подават непрекъснато в подкожието базален инсулин, покриващ базалните инсулинови нужди, а при хранене пациентът инжектира чрез помпата инсулинови болуси, изчислени от болус-съветника на помпата въз основа на въведения от пациента предстоящ въглехидратен прием и актуалното ниво на глюкозата. Последното може да бъде автоматично доставено на помпата, ако към нея има интегриран сензор за мониториране на глюкозата в реално време.
Резултатите от едно скорошно италианско многоцентрово проучване показват, че глюкозният профил е по-добър при непрекъснат мониторинг на глюкозата в реално време в сравнение с интермитентното й проследяване със сканиращ CGM (Flash Glucose Monitoring System, FGM), като гликемичният контрол е най-добър при едновременната употреба на сензор в реално време и инсулинова помпа [15].
През последните години, подобно на сензорите, и инсулиновите помпи претърпяват значително технологично развитие с въвеждането на снабдени с алгоритми интегрирани устройства, които автоматично спират инсулиновата инфузия в случай на текуща или прогнозирана хипогликемия (LGS или PLGS) и отново я възстановяват след отзвучаване на хипогликемията. Хибридните системи със затворен цикъл освен това коригират базалната скорост на подавания инсулин въз основа на получените от сензора данни за глюкозните нива, но все още остава необходимостта пациентът или родителят да въвежда в помпата количеството въглехидрати и инсулиновия болус преди хранене. Свързването или интегрирането на сензор и помпа, наречено терапия със сензорно-подпомагана помпа (sensor-augmented pump, SAP), осигурява гликемичния профил в реално време и има аларма за хипо- и хипрегликемия.
По този начин SAP позволява на пациента или лицето, което се грижи за него, да прави както незабавни, така и проспективни корекции в настройките на помпата за дозирането на инсулина. SAP е по-ефективен от многократните дневни инжекции (MDI) със самоконтрол на кръвната захар – подобрява глюкозния профил и понижава HbA1c, без да увеличава риска от хипогликемии. За постигане на по-добри резултати е необходимо глюкозният сензор да се използва в поне 60% от времето. В сравнение с интегрираните помпи, по-новите SAP системи с функция за ниско глюкозно суспендиране (LGS) или прогнозно-ниско глюкозно суспендиране (PLGS) намаляват честотата и времето, прекарано в хипогликемия, без да водят до повишаване на средните нива на глюкозата. Това се потвърждава от нивата на HbA1c. Ето защо, с цел намаляване тежестта и продължителността на хипогликемиите, LGS и PLGS системите се препоръчват за всички пациенти с T1Д [16].
Хибридни системи и изкуствен панкреас (AP)
По-нататъшният прогрес в развитието на SAP са хибридните затворени системи и автоматичният изкуствен панкреас. При хибридните затворени системи (hybrid closed loop, HCL) базалната инсулинова инфузия се модифицира в отговор на прогнозата за хипер- или хипогликемия. Усъвършенстваната хибридна затворена система (advanced hybrid closed loop, AHCL) Medtronic MiniMed 780G осъществява чрез софтуерно-интегриран алгоритъм за управление автоматизирано доставяне на инсулин, съобразено с получените от сензора данни за глюкозното ниво. За разлика от HCL, AHCL има и функция за автоматичен коригиращ болус в случай на хипергликемия [17].
Автоматичният изкуствен панкреас (AP) е система, при която между глюкозния сензор и помпата съществува автоматична връзка посредством алгоритъм, инсталиран върху чип или друго устройство. Иновативната технология на AP използва алгоритъм, който свързва сензора с инсулиновата помпа и независимо от потребителя определя необходимата доза инсулин. В системата AP се използват четири алгоритъма: пропорционално-интегрално-производно (PID), моделно-предсказуемо управление (MPC), „fuzzy” логика и бихормонален алгоритъм [18]. MPC алгоритмите могат да предвидят бъдещите нива на глюкозата въз основа на минали тенденции и съответно да променят скоростта на инсулиновата инфузия [19]. Бихормоналният алгоритъм се базира на инфузията както на инсулин, така и на глюкагон [20]. Редица проучвания и един скорошен метаанализ подчертават предимствата на хибридните системи и изкуствения панкреас спрямо обикновената сензорно-подпомагана помпа (SAP) както по отношение на гликемичния контрол и времето, прекарано в хипогликемия, така и относно подобреното качество на живот [21, 22].
Ефект на технологиите върху свързаните с диабета усложнения
Грижата за диабета е насочена към поддържане на добър метаболитен контрол и намаляване на краткосрочните и дългосрочните усложнения. Емблематичното проучването за контрола и усложненията на диабета (DCCT) демонстрира, че понижаването на HbA1c с около 2% (от 9,0% на 7,1%) намалява честотата на поява и прогресия на диабетна ретинопатия, нефропатия и невропатия, съответно с 47– 54%, 39% и 60% – както при млади възрастни (18 – 39-годишни), така и при юноши (13 18 годишни) с давност на диабета 1 – 15 години [23, 24]. Въвеждането на новите технологии и системи за мониторинг и лечение на тип 1 захарен диабет – нов стандарт за грижа, води до намаляване на заболеваемостта и смъртността от микро- и макроваскуларни усложнения на T1Д, макар и тези усложнения да не са все още изцяло елиминирани.
Сърдечносъдови заболявания и тип 1 захарен диабет
При пациенти с диабет сърдечносъдовите заболявания (ССЗ) са по-честа причина за смъртност спрямо микроваскуларните усложнения. И по-специално децата, диагностицирани преди 10-годишна възраст, имат 30 пъти по-висок риск от коронарна болест на сърцето и остър миокарден инфаркт в ранна зряла възраст спрямо здрави връстници [25].
При T1Д хипергликемията влияе върху ССЗ по множество механизми. Един от най-важните ефекти на хипергликемията е повишаване образуването в клетките на диацилглицерол (DAG) – ключов активатор на протеин киназа С (PKC). Усиленото активиране на PKC определя повишения синтез на матрични протеини (като фибронектин и колаген) и трансформиращ растежен фактор (TGF)-β, които стимулират удебеляване на базалната мембрана; провъзпалителни цитокини; съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), стимулиращ ангиогенезата и съдовата пропускливост; инхибитора на плазминогенния активатор (PAI)-1, който подтиска фибринолизата; и реактивни кислородни радикали (ROS) с последващо активиране на оксидативен стрес, увреждащ артериалните стени [26]. В допълнение, оксидативният стрес индуцира ендотелна дисфункция чрез намаляване синтезата на NO – важен ендотелен вазодилататор [27].
Освен това, хипергликемията активира полиоловия път, който превръща излишната вътреклетъчна глюкоза в сорбитол чрез ензима сорбитол дехидрогеназа, което в крайна сметка води до индукция на вътреклетъчен оксидативен стрес с допълнително увреждане на артериалните стени [28]. Хроничната хипергликемия активира неензимното гликиране на протеини, обуславяйки образуването на крайни продукти на напредналата гликация (AGEs). Последните взаимодействат с артериалната стена чрез свързани рецептори (RAGEs), експресирани върху ендотелните клетки и по този начин обострят атеросклерозата. Свързването на AGE/RAGE активира оксидативния стрес и NF-kB с последващо задействане на възпалително сигнализиране, повишена ендотелна пропускливост и ендотелна дисфункция [29].
Доказано е, че хипергликемията и голямата глюкозна вариабилност сами по себе си водят до ендотелна дисфункция [30], като връзката между глюкозната вариабилност, ССЗ и смъртността е независима от средните нива на плазмената глюкоза [31]. T1Д уврежда ендотелната функция още от детството. И по-специално, вариабилността на глюкозата увеличава пролиферацията на съдовите гладкомускулни клетки, докато хипергликемията и повишението на нивата на мастни киселини засилват оксидативния стрес и производството на AGEs [32]. В допълнение, хипогликемията също допринася за сърдечно-съдови усложнения като води до промени в хемодинамиката, коагулацията, ригидността на артериалната стена, сърдечната електрофизиология и автономна инервация. Това обяснява наблюдаваните връзки между хипогликемия и сърдечносъдови усложнения, вкл. миокардна исхемия и сърдечни аритмии [33].
Дори при постигнали гликемичните цели, пациентите с T1Д са два пъти по-предразположени към сърдечносъдова смърт спрямо общата популация [34]. Прогресията на атеросклерозата започва в детството и младите хора с T1Д могат да развият субклинично ССЗ още през първите 10 години от диагнозата на диабета [35].
ССЗ отговарят за 25–50% от смъртните случаи при пациенти с T1Д с давност на диабета под 20 години и този дял прогресивно нараства с увеличаване продължителността на диабета. Проучването DCCT/EDIC демонстрира, че по-строгият гликемичен контрол може да намали сърдечносъдовите рискови фактори като хипертония и дебелина на каротидната интима-медия, и дори да намали честотата на сърдечносъдовите събития [23, 25]. Новите технологии за мониторинг и лечение на Т1Д имат отчетлив благоприятен ефект за намаляване усложненията посредством подобряване на гликемичните нива и понижаване на глюкозната вариабилност. Резултатите от мащабното проучване на регистъра на Diabetes-Patienten-Verlaufsdokumentation (DPV), включващо множество диабетни центрове от Германия, Австрия, Швейцария и Люксембург, показват, че ранното започване на помпена инсулинова терапия, в рамките на 6 месеца от диагнозата при деца с T1Д, е свързано със значимо по-добър сърдечносъдов рисков профил в сравнение с децата със забавен старт на помпената терапия – 2-3 години след диагнозата на диабета.
Наблюдавано е понижаване на средното систолно артериално налягане и повишаване на HDL-холестерола, без значима зависимост с диастолното кръвно налягане, LDL-холестерола и триглицеридите [36]. Подобни резултати са отчетени и от големия шведски регистър за T1Д, който за средния период на проследяване от 6,8 години установява, че в сравнение с лечението с многократни инсулинови инжекции, употребата на инсулинова помпа е свързана с 45% редукция на коронарната болест на сърцето, 42% намаление на ССЗ и 27% спад на общата смъртност [37]. Предполага се, че понижението на сърдечносъдовата смъртност е свързано с намалената честота на тежки хипогликемии при употребата на инсулинова помпа, особено когато помпеното лечение е с по-голяма продължителност [38].
Заключение
Новите технологии за мониторинг и лечение на захарния диабет при деца и подрастващи значително подобряват управлението на T1Д и превенцията на свързаните с диабета усложнения. Чувствителните към глюкозата автоматизирани системи за доставяне на инсулин и хибридните системи със затворен цикъл водят до значително подобрен гликемичен контрол и намален риск от хипогликемии. През следващото десетилетие усъвършенстваните системи със затворен цикъл, с добавени възможности за управление на данните, ще се превърнат в златен стандарт за грижа на хората с тип 1 захарен диабет във всички възрастови групи.
Статията се публикува в изпълнение на договор № Д-196/03.08.2023 г. за финансиране на научни изследвания в конкурс „ГРАНТ-2023“ от МУ-София с водещ изследовател гл. ас. д-р Н. Янева, дм.
Адрес за кореспонденция:
Д-р Наташа Янева, дм
Клиника по ендокринология и болести на обмяната, СБАЛДБ – София
бул. „Акад. Иван Гешов, 11
1612, София
e-mail: natasha_yaneva@mail.bg
Библиография:
1. Chan JCN, Lim L-L, Wareham NJ et al. The Lancet Commission on diabetes: using data to transform diabetes care and patient lives. Lancet. 2021; 396: 2019-2082. doi:10.1016/S0140-6736(20)32374-6
2.Nathan D.M. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: Overview. Diabetes Care. 2014;37:9–16. doi: 10.2337/dc13-2112.
3. Hsu C.R., Chen Y.T., Sheu W.H. Glycemic variability and diabetes retinopathy: A missing link. J. Diabetes Its Complicat. 2015;29:302–306. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2014.11.013.
4. Nevo-Shenker M., Shalitin S. The Impact of Hypo- and Hyperglycemia on Cognition and Brain Development in Young Children with Type 1 Diabetes. Horm. Res. Paediatr. 2021;94:115–123. doi: 10.1159/000517352.
5. De Bock M., Codner E., Craig M.E., Huynh T., Maahs D.M., Mahmud F.H., Marcovecchio L., DiMeglio L.A. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: Glycemic targets and glucose monitoring for children, adolescents, and young people with diabetes. Pediatr. Diabetes. 2022;23:1270–1276. doi: 10.1111/pedi.13455.
6. Bergenstal R.M., Tamborlane W.V., Ahmann A., Buse J.B., Dailey G., Davis S.N., Joyce C., Peoples T., Perkins B.A., Welsh J.B., et al. Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N. Engl. J. Med. 2010;363:311–320. doi: 10.1056/NEJMoa1002853.
7. Pickup J.C., Keen H., Parsons J.A., Alberti K.G. Continuous subcutaneous insulin infusion: An approach to achieving normoglycaemia. Br. Med. J. 1978;1:204–207. doi: 10.1136/bmj.1.6107.204.
8. Gerhardsson P., Schwandt A., Witsch M., Kordonouri O., Svensson J., Forsander G., Battelino T., Veeze H., Danne T. The SWEET Project 10-Year Benchmarking in 19 Countries Worldwide Is Associated with Improved HbA1c and Increased Use of Diabetes Technology in Youth with Type 1 Diabetes. Diabetes Technol. Ther. 2021;23:491–499. doi: 10.1089/dia.2020.0618.
9. Basu A., Dube S., Veettil S., Slama M., Kudva Y.C., Peyser T., Carter R.E., Cobelli C., Basu R. Time lag of glucose from intravascular to interstitial compartment in type 1 diabetes. J. Diabetes Sci. Technol. 2015;9:63–68. doi: 10.1177/1932296814554797.
10. Keenan D.B., Mastrototaro J.J., Voskanyan G., Steil G.M. Delays in minimally invasive continuous glucose monitoring devices: A review of current technology. J. Diabetes Sci. Technol. 2009;3:1207–1214. doi: 10.1177/193229680900300528.
11. Helton K.L., Ratner B.D., Wisniewski N.A. Biomechanics of the sensor-tissue interface-effects of motion, pressure, and design on sensor performance and foreign body response-part II: Examples and application. J. Diabetes Sci. Technol. 2011;5:647–656. doi: 10.1177/193229681100500318.
12. Bailey T.S., Alva S. Landscape of Continuous Glucose Monitoring (CGM) and Integrated CGM: Accuracy Considerations. Diabetes Technol. Ther. 2021;23:S5–S11. doi: 10.1089/dia.2021.0236.
13. Battelino T., Danne T., Bergenstal R.M., Amiel S.A., Beck R., Biester T., Bosi E., Buckingham B.A., Cefalu W.T., Close K.L., et al. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care. 2019;42:1593–1603. doi: 10.2337/dci19-0028.
14. Pickup J.C., Keen H., Parsons J.A., Alberti K.G., Rowe A.S. Continuous subcutaneous insulin infusion: Improved blood-glucose and intermediary-metabolite control in diabetics. Lancet. 1979;1:1255–1257. doi: 10.1016/S0140-6736(79)92225-6.
15. Cherubini V., Bonfanti R., Casertano A., De Nitto E., Iannilli A., Lombardo F., Maltoni G., Marigliano M., Bassi M., Minuto N., et al. Time In Range in Children with Type 1 Diabetes Using Treatment Strategies Based on Nonautomated Insulin Delivery Systems in the Real World. Diabetes Technol. Ther. 2020;22:509–515. doi: 10.1089/dia.2020.0031.
16. Tauschmann M., Forlenza G., Hood K., Cardona-Hernandez R., Giani E., Hendrieckx C., DeSalvo D.J., Laffel L.M., Saboo B., Wheeler B.J., et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: Diabetes technologies: Glucose monitoring. Pediatr. Diabetes. 2022;23:1390–1405. doi: 10.1111/pedi.13451.
17. Hanaire H., Lassmann-Vague V., Jeandidier N., Renard E., Tubiana-Rufi N., Vambergue A., Raccah D., Pinget M., Guerci B. Treatment of diabetes mellitus using an external insulin pump: The state of the art. Diabetes Metab. 2008;34:401–423. doi: 10.1016/S1262-3636(08)73972-7.
18. Trevitt S., Simpson S., Wood A. Artificial Pancreas Device Systems for the Closed-Loop Control of Type 1 Diabetes: What Systems Are in Development J. Diabetes Sci. Technol. 2016;10:714–723. doi: 10.1177/1932296815617968.
19. Sun X., Rashid M., Hobbs N., Brandt R., Askari M.R., Cinar A. Incorporating Prior Information in Adaptive Model Predictive Control for Multivariable Artificial Pancreas Systems. J. Diabetes Sci. Technol. 2022;16:19–28. doi: 10.1177/19322968211059149.
20. El-Khatib F.H., Balliro C., Hillard M.A., Magyar K.L., Ekhlaspour L., Sinha M., Mondesir D., Esmaeili A., Hartigan C., Thompson M.J., et al. Home use of a bihormonal bionic pancreas versus insulin pump therapy in adults with type 1 diabetes: A multicentre randomised crossover trial. Lancet. 2017;389:369–380. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32567-3.
21. Weisman A., Bai J.W., Cardinez M., Kramer C.K., Perkins B.A. Effect of artificial pancreas systems on glycaemic control in patients with type 1 diabetes: A systematic review and meta-analysis of outpatient randomised controlled trials. Lancet. Diabetes Endocrinol. 2017;5:501–512. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30167-5.
22. Bergenstal R.M., Garg S., Weinzimer S.A., Buckingham B.A., Bode B.W., Tamborlane W.V., Kaufman F.R. Safety of a Hybrid Closed-Loop Insulin Delivery System in Patients With Type 1 Diabetes. JAMA. 2016;316:1407–1408. doi: 10.1001/jama.2016.11708.
23. Nathan D.M., Genuth S., Lachin J., Cleary P., Crofford O., Davis M., Rand L., Siebert C. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1993;329:977–986.
24. Diabetes Control and Complications Trial Research Group Effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus: Diabetes Control and Complications Trial. J. Pediatr. 1994;125:177–188. doi: 10.1016/S0022-3476(94)70190-3. .
25. Rawshani A., Sattar N., Franzén S., Rawshani A., Hattersley A.T., Svensson A.M., Eliasson B., Gudbjörnsdottir S. Excess mortality and cardiovascular disease in young adults with type 1 diabetes in relation to age at onset: A nationwide, register-based cohort study. Lancet. 2018;392:477–486. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31506-X.
26. Koike N., Takamura T., Kaneko S. Induction of reactive oxygen species from isolated rat glomeruli by protein kinase C activation and TNF-alpha stimulation, and effects of a phosphodiesterase inhibitor. Life Sci. 2007;80:1721–1728. doi: 10.1016/j.lfs.2007.02.001.
27. Sharma H., Lencioni M., Narendran P. Cardiovascular disease in type 1 diabetes. Cardiovasc. Endocrinol. Metab. 2019;8:28–34. doi: 10.1097/XCE.0000000000000167.
28. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001;414:813–820. doi: 10.1038/414813a.
29. Negre-Salvayre A., Salvayre R., Augé N., Pamplona R., Portero-Otín M. Hyperglycemia and glycation in diabetic complications. Antioxid. Redox Signal. 2009;11:3071–3109. doi: 10.1089/ars.2009.2484.
30. Kawano H., Motoyama T., Hirashima O., Hirai N., Miyao Y., Sakamoto T., Kugiyama K., Ogawa H., Yasue H. Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery. J. Am. Coll. Cardiol. 1999;34:146–154. doi: 10.1016/S0735-1097(99)00168-0.
31. Alatawi Z., Mirghani H. The Association Between Glycemic Variability and Myocardial Infarction: A Review and Meta-Analysis of Prospective Studies and Randomized Trials. Cureus. 2020;12:e11556. doi: 10.7759/cureus.11556.
32. Ceriello A., Novials A., Ortega E., La Sala L., Pujadas G., Testa R., Bonfigli A.R., Esposito K., Giugliano D. Evidence that hyperglycemia after recovery from hypoglycemia worsens endothelial function and increases oxidative stress and inflammation in healthy control subjects and subjects with type 1 diabetes. Diabetes. 2012;61:2993–2997. doi: 10.2337/db12-0224.
33. Yang S.W., Park K.H., Zhou Y.J. The Impact of Hypoglycemia on the Cardiovascular System: Physiology and Pathophysiology. Angiology. 2016;67:802–809. doi: 10.1177/0003319715623400.
34. Schofield J., Ho J., Soran H. Cardiovascular Risk in Type 1 Diabetes Mellitus. Diabetes Ther. Res. Treat. Educ. Diabetes Relat. Disord. 2019;10:773–789. doi: 10.1007/s13300-019-0612-8.
35. Jenkins A., Januszewski A., O’Neal D. The early detection of atherosclerosis in type 1 diabetes: Why, how and what to do about it. Cardiovasc. Endocrinol. Metab. 2019;8:14–27. doi: 10.1097/XCE.0000000000000169.
36. Pauley M.E., Tommerdahl K.L., Snell-Bergeon J.K., Forlenza G.P. Continuous Glucose Monitor, Insulin Pump, and Automated Insulin Delivery Therapies for Type 1 Diabetes: An Update on Potential for Cardiovascular Benefits. Curr. Cardiol. Rep. 2022;24:2043–2056. doi: 10.1007/s11886-022-01799-x.
37. Steineck I., Cederholm J., Eliasson B., Rawshani A., Eeg-Olofsson K., Svensson A.M., Zethelius B., Avdic T., Landin-Olsson M., Jendle J., et al. Insulin pump therapy, multiple daily injections, and cardiovascular mortality in 18,168 people with type 1 diabetes: Observational study. BMJ (Clin. Res. Ed.) 2015;350:h3234.
38. Tubili C., Folco U.D., Nardone M.R., Clementi A. A Single-Center Long-Term Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) Experience: Higher Fractional Use Is Associated With Less Diabetes Complications. J. Diabetes Sci. Technol. 2017;11:1057–1058. doi: 10.1177/1932296817702170.
Ключови думи: захарен диабет при деца, лечение на захарен диабет
