Брой 6/2015
Проф. д-р Н. Владов, д. м. н., Д-р М. Якова, Д-р Ц. Луканова
Клиника по чернодробно-панкреатична хирургия и трансплантология, ВМА – София
Епидемиология
Злокачествените заболявания на панкреаса заемат пето място сред причините за смърт при карциномните заболявания по данни на Българския национален раков регистър за 2012 г. При мъжете се наблюдават в 4,0%, като са причина за смърт в 5,7% от случаите, след карцинома на белия дроб, простатата, дебелото черво и стомаха. При жените се срещат при 3,6%, като са причина за смърт в 6,2%, след карцинома на млечната жлеза, дебелото черво, белия дроб и стомаха. Само за 2012 г. в България са регистрирани нови 1231 случая (699 мъже и 532 жени). Стандартизираната честота е съответно 10,2/100 000 при мъжете и 5,7/100 000 при жените, като средната възраст на диагноза е 65-79 години. Най-често диагнозата се поставя късно, когато заболяването е в напреднал стадий на развитие. Едва 3,9% от пациентите са в I-ви стадий, 12,7% във II-ри, 17,8% в III-ти и 44,2% в IV-ти стадий. Средната 5-годишна преживяемост за България е 4,9%.
Патологоморфологично преобладават карциномите на екзокринния панкреас (90-93%), като в повече от 85% от случаите се касае за дуктален аденокарцином на панкреаса. Други малигнени тумори на панкреаса са аденосквамозният карцином, муцинозният кистичен и не-кистичен карцином, ацинарноклетъчният карцином, панкреатобластомът, кистаденокарциномът, etc. В 75% от случаите локализацията е глава и шийка на жлезата, а в 10% – опашка на панкреаса.
Рискови фактори за развитие на рак на панкреаса
Тютюнопушене
Тютюнопушенето се смята за един от основните рискови фактори, подлежащ на превенция. Доказано е, че сравнен с непушачи, рискът от развитие на карцином на панкреаса при пушачите е с 2,5 пъти по-висок. От значение са продължителността на тютюнопушенето и броят на цигарите. При хора, спрели да пушат за повече от 10 години, вече не се наблюдава повишен риск.
Диета и консумация на алкохол
Наднорменото тегло увеличава риска от развитие на карцином на панкреаса. Някои проучвания показват, че затлъстяването е свързано с 1.72 пъти по-висок риск. Вит. С и Вит. D, както и храната, богата на фибри, се асоциират с намален риск от развитие на това заболяване. Ролята на хроничната злоупотреба с алкохол все още е дискутабилна.
Професионална експозиция
Продължителното излагане на йонизираща радиация, инсектициди, алуминий, никел, акриламиди и халогенирани хидрокарбнати е доказано като рисков фактор за развитие на рак на панкреаса.
Придружаващи заболявания
Хроничният панкреатит е прогресиращо възпалително заболяване, водещо до необратими промени в структурата на панкреаса. Често като последствие на злоупотреба с алкохол, панкреатитът се свързва с 18 пъти по-висок риск за развитие на карцином на панкреаса.
Захарен диабет
Около 80% от пациентите с карцином на панкреаса имат захарен диабет тип II или нарушен глюкозен толеранс. Все още не е напълно изяснено дали захарният диабет II е рисков фактор за развитие на карцином на панкреаса или е ранен симптом на заболяването и съответно може да се приеме като предиктор за ранното му диагностициране, преди появата на класическите симптоми – иктер, болка и загуба на тегло. Това, само по себе си, би подобрило прогнозата за пациента. В последните години мета-анализи показват, че наличието на новооткрит захарен диабет тип II (в последните 4 години) увеличава риска от развитие на рак на панкреаса с 50%.
Други придружаващи заболявания, свързани с повишен риск от развитие на карцином на панкреаса, са синдромът на Гарднър, кистичната фиброза (муковизцидоза), множествената ендокринна неоплазия тип 1.
Фамилна обремененост
Установено е, че при наличие на двама роднини с карцином на панкреаса, рискът е 6,4 пъти по-висок, а при трима достига до 32 пъти.
Преканцерози
Пренеопластичните лезии обикновено са асимптоматични и биват откривани инцидентно. Често прогресират до инвазивен карцином. Тук се включват панкреасната интраепителна неоплазия (PanIN), интрадукталната папиларна муцинозна неоплазма (IPMN) и муцинозната кистична неоплазма (MCN). Поради малките си размери (обикновено < 5мм), те биват трудни за диагностициране и неуловими с КАТ и ЯМР. Диагностицирането на тези не-инвазивни лезии преди прогресията им към карцином на панкреаса дава най-големи шансове за лечение.
Клинична картина
Липсват специфични ранни прояви на карцинома на панкреаса. Симптомите често са неспецифични – тежест и дискомфорт в коремната област, болка, загуба на апетит, гадене, редукция на телесно тегло. За съжаление, повечето от пациентите търсят лекарска помощ едва при появата на алармиращите симптоми – иктер, силна болка, значително отслабване на тегло. Като резултат – в 80% от случаите карциномът е нерезектабилен.
Туморите, локализирани в тялото или опашката на панкреаса, обикновено се откриват късно. Болката е най-честият симптом при 34% от пациентите, при 13% се наблюдава безболков иктер, а при 46% – и двата симптома. Загуба на тегло се установява при 7% от пациентите. Рядко инфилтрацията на тумора към стомаха и дуоденума може да се прояви чрез мелена или хематемеза. При пациентите може също като първоначален симптом да се наблюдава новопоявил се диабет или остър панкреатит.
При локализация на тумора в областта на главата на панкреаса, водещ симптом е иктерът. Класическият симптом на Курвоазие (палпируем жлъчен мехур при наличие на безболков иктер) се среща при около 25% от пациентите. Иктерът може да е следствие обструкция на жлъчните пътища от първичното огнище или да се дължи на компресия от увеличени метастатични лимфни възли в хепатодуоденалния лигамент. Обикновено се появява изненадващо за пациента, безболково и прогресира бързо и постоянно. Появата на болката най-често се дължи на инфилтрация на тумора към нервните ганглии. Това е лош прогностичен белег и свидетелства за авансирало заболяване.
Важно за поставянето на ранна диагноза е взимането под внимание на неспецифичните симптоми и при нормална ендоскопска находка да се продължи с последващи изследвания.
Изследвания
Серологични изследвания
Промените в хематологичните изследвания са неспецифични. От кръвната картина може да се наблюдава слабо изразена нормохромна анемия, вследствие на окултно кървене. Рядко може да има и тромбоцитоза. От биохимичните изследвания – високите стойности на серумния билирубин и алкалната фосфатаза потвърждават наличието на механичен иктер. Трасаминазите обикновено са в норма или леко завишени. Амилазата и липазата може да са повишени при пациенти с манифестиран панкреатит (5%). Удълженото протромбиново време предполага чернодробна дисфункция, най-често вследствие на метастази. Хипергликемията не е показателна и се наблюдава при около 20% от пациентите, което се свързва с факта, че при част от тях презентацията на заболяването е новопоявил се диабет тип II. Пациенти със затруднено хранене и авансирало заболяване имат хипоалбуминемия и нисък холестерол.
Туморни маркери
Все още няма открит туморен маркер, който да е строго специфичен за карцинома на панкреаса. CA 19-9 е най-често използван, като той се установява повишен в 50% от случаите. При симптоматични пациенти има чувствителност около 81-85% и специфичност около 81-90%. Фалшиво високи стойности може да има при други неоплазми – на стомаха, колоректални, холангиокарцином, както и при доброкачествени заболявания – панкреатит, хепатит, тиреоидит, бенигнен механичен иктер. По тази причина СА 19-9 се използва предимно за оценка на евентуален рецидив на заболяването или за преценка за десиминация (при стойности над 500 U/mL).
Изследват се и други туморни маркери като CEA, K-ras, p53, CA242, CA50, SPAN – 1, DU-PAN2, CAM-17.1, но никой от тях не е достатъчно чувствителен, като повечето не се прилагат в клиничната практика.
Образна диагностика
Абдоминалната ехография е метод на избор при пациенти с иктер. Има по-висока чувствителност за установяване на холедохолитиаза в сравнение с компютърната томография. Разширеният холедох (>7мм; при холецистектомирани пациенти > 10мм) и разширеният панкреасен канал (>2мм) са индиректни признаци. При лезии > 3см ехографията има 95% чувствителност. Тя е значително по-ниска при по-малки лезии. Основният недостатък на метода е, че точността му зависи изключително от качеството на апаратурата и опитността на ехографиста. Доплер-ехография може да се използва за евентуално установяване на инфилтрация на порталната вена или артерия мезентерика супериор.
Ехографията е полезен метод, но за да се прецени резектабилността на тумора, са необходими последващи изследвания.
Компютърната томография е най-често използваният метод за стадиране. Чувствителността е около 90% при лезии, по-големи от 2см, намалявайки до 60% при по-малки лезии. Позволява да се оцени първичната лезия, отношението й към кръвоносните съдове и по този начин да се прецени резектабилността. Установява се хиподенсна маса с възможна атрофия на панкреаса, деформация на контурите на жлезата, дилатация на дуктус холедохус и панкреатичния канал. Видими са, ако има налични, метастатични лезии или инфилтрация на порталната вена и артерия мезентерика супериор.
Въпреки предимствата си, компютърната томография е ограничена в установяването на малки чернодробни и перитонеални метастази.
Ядрено-магнитният резонанс е полезен метод за планиране на евентуалните лечебни подходи.
Ядрено-магнитната холангио-панкреатография е полезна за визуализиране на първичното огнище и отношението му към билиарните и панкреатични канали, както и перипанкреатичните кръвоносни съдове.
Позитронно-емисионната томография е методика, с която могат да се установят малки лезии на панкреаса (до 7мм) и метастатични лезии в 40%. Използва се предимно за проследяване отговора на противотуморната терапия и може да послужи за прогнозиране развитието на заболяването и диагностицирането на рецидив. Има 92% специфичност.
Ендоскопската ретроградна холангио-панкреатография е метод, предпочитан за оценка на стенозиращи интардуктални лезии и евентуално преодоляване на стенозата и холестазата чрез поставяне на протеза в жлъчните пътища. Полезен метод е за хистологично поставяне на диагноза чрез биопсия, когато това е възможно, при карциноми на папилата или авансирали процеси на панкреаса.
Ендоскопската ехография е често използвана методика за стадиране на панкреасния карцином. Предоставя образ с високо качество и е доказано по-чувствителна от компютърната томография при малки лезии на панкреаса. Точен метод е за определяне на инфилтрация към порталната и лиеналната вена. Чрез нея могат да се отграничат доброкачествени заболявания като склерозиращ панкреатит и холедохолитиаза. Може да се извърши тънкоиглена биопсия на лезията. Недостатъци на метода са големите разходи, инвазивност и необходимост от опитен ендоскопист.
Цитология/Хистология
При провеждане на неоадювантна химиотерапия и при неоперабилни тумори, подлежащи на химиотерапия, е необходима хистологична верификация чрез биопсия под ехографски или скенеграфски контрол или посредством ERCP. При авансирал карцином могат да се биопсират както първичното огнище, така и метастатичните лезии.
Диагностична лапароскопия
В определени случаи лапароскопското стадиране и ехография имат своето значение. Лапароскопията може да се извърши непосредствено преди лапаротомията или като отделен етап. Тя е чувствителен метод по отношение на малки метастатични лезии (<3мм) – чернодробни и перитонеални, може да се извърши оглед на първичното огнище и на хепатодуоденалния лигамент за лимфаденомегалия. Извършва се при суспекция за дисеминация на заболяването и неоперабилност на тумора. При провеждане на неоадювантна химиотерапия лапароскопията може да се използва за оценка преминаването на заболяването в по-нисък стадий („downstaging”). Добавената полза от методиката е едва 10% и трябва да се използва при селектирани пациенти.
Лечение
Подходът при лечението на даден пациент трябва бъде обсъден на мултидисциплинарно ниво.
Лечението бива оперативно, което се подразделя на радикално и палиативно, миниинвазивно (палиативно) и консервативно (което в повечето случаи е симптоматично).
Хирургичното лечение, при правилно подбрани пациенти, остава единственото потенциално радикално лечение. При наличие на иктер предоперативно все още е дискутабилно поставянето ендоскопски на протеза в жлъчните пътища, поради повишен риск от инфекция. Предпочита се ендоскопското или перкутанно стентиране на дуктус холедохус да се извършва само при много изявен иктер с високи стойности на билирубина или данни за холангит, в противен случай се избягва като процедура. Главното при радикалните оперативни интервенции е правилният подбор на пациентите. Подлежащи на радикална оперативна интервенция са пациенти в I и II стадий на заболяването и определени в III-ти стадий. Радикалните операции са свързани със средна преживяемост от 11-23 месеца и средно 10-18% 5-годишна преживяемост.
Най-честата оперативна интервенция при карцином на главата и шийката на панкреаса е дуодено-панкреатичната резекция по Уипъл. Това е голяма по обем операция, включваща резекция на главата на панкреаса, дуоденума и дисталната 1/3 на стомаха, парциално на дуктус холедохус, като впоследствие билиарният пасаж се възстановява най-често с хепатико-йеюноанастомоза, панкреатичният ток – с панкреато-йеюноанастомоза или панкреато-гастроанастомоза, а стомашният – с гастро-йеюноанастомоза. Съществуват модификации на операцията според хирургичната школа. При инфилтрация към порталната или горната мезентериална вена или артерия е възможно, в някои от случите, извършването на парциална резекция на засегнатия кръвоносен съд и последващото му възстановяване чрез сутура на дефекта, анастомоза или графт.
В повечето специализирани центрове за панкреасна хирургия се предпочитата пилосъхраняващата дуодено-панкреатична резекция по Траверзо-Лонгмайер. При нея се съхранява функциониращ пилор, осигурява се добра гастро-интестинална функция, намалява се рефлукса на храна и жлъчка. Предимствата на процедурата са още: по-кратко оперативно време, по-малко кръвозагуба, по-ниска смъртност и по-добра дългосрочна преживяемост.
Дисталната панкреатектомия е процедурата, която се прилага при карциноми в областта на тялото и опашката на панкреаса. Съхраняването на слезката е показано при пациенти с доброкачествени заболявания и тумори с гранична малигненост. Пациенти с карцином подлежат на дистална сплено-панкреатектомия. Предстояща спленектомия налага предоперативна ваксинация срещу Haemophilus influenza B, meningococcus C, pneumococcus.
Лапароскопската резекция на панкреаса е една от най-сложните и предизвикателни хирургични интервенции. Няколко проучвания показват резултати, сравними с тези при отворена дуодено-панкреатична резекция. За момента най-честата лапароскопска панкреатична резекция е дисталната панкреатектомия. Тя се асоциира с по-дълго оперативно време, по-малка интраоперативна кръвозагуба, по-кратък болничен престой, възможност за съхранение на слезката.
Основните усложнения след панкреато-дуоденални резекции са: забавеното изпразване на стомаха (9-15%), постоперативната панкреатична фистула (5%), раневата инфекция (3-8%), интраабдоминалният абсцес (1-4%), ранната или късна постоперативна хеморагия (1-3%). При последните две обикновено се налага реоперация за дефинитивно разрешраване.
Тотална панкреатектомия
Някои изследвания предполагат, че панкреасният карцином е мултицентрично заболяване и следователно се налага тотална панкреатетомия за постигане на радикалност. Прилага се при авансирали карциноми в границите на жлезата. Поради незначителната и спорна полза за преживяемостта, индикациите за тази операция са дискутабилни.
Палиативни оперативни интервенции и миниинвазивни процедури
При авансирал карцином, непозволяващ радикална операция и наличие на изразена симптоматика, се налагат палиативни подходи. При мнозинството от пациенти с малигнен механичен иктер, билиарният дренаж може да бъде адекватно разрешен чрез ендоскопско или перкутанно поставяне на протеза в жлъчните пътища. При веднъж появил се иктер и продължаващи оплаквания от гадене и повръщане трябва да се мисли за гастрои-нтестинална обструкция. Извършват се обходни анастомози с цел решаване на билиарния и стомашен пасаж – хепатико-йеюноанастомоза и гастро-ентероанастомоза. Извършването на гастро-йеюноанастомоза може да се направи при отворена операция или лапароскопски. Вариант е и ендоскопското поставяне на стент в пилора или дуоденума.
Адювантна терапия
Въпреки напредъка в радикалните оперативни интервенции, 5– годишната преживяемост при карцинома на панкреаса остава ниска. Проучвания доказват ползата от адювантната химиотерапия за увеличаване преживяемостта и намаляване риска от рецидиви или прогресия на заболяването. Gemcitabine е средство на избор, предпочитано напоследък пред 5-FU. Изследват се и резултатите при комбиниране на Gemcitabine с други лекарства, като например capecitabine или с irinotecan и celecoxib. Обещаващи резултати показва и имунната терапия, която цели да подпомогне имунната система на индивида, внасяйки готови компоненти на имунитета, с цел справяне с туморния процес. В процес на клинични изпитания са още приложението на моноклонални антитела, туморни ваксини, които също дават обещаващи резултати. Цели се в бъдеще да се постигне индивидуализация на терапията с цел подобряване преживяемостта.
