Фармако-терапевтични и технологични аспекти на лекарствени продукти – изкуствени сълзи

Брой 9/2012

Доц. М. Димитров, Доц. И. Николова, Проф. Н. Данчев
Медицински Университет – София, Фармацевтичен факултет

Локалното приложение в окото е най-популярният и широко утвърден подход при лечение на различни очни заболявания. Бионаличността на офталмологичните лекарства, обаче, често е много ниска поради наличните ефективни, физиологични защитни механизми на окото. Тези механизми водят до много бързо отстраняване от повърхността на окото на чуждите за него вещества, включително и на приложените лекарства.

Човешките сълзи се състоят от вода, електролити, малки молекули като въглехидрати, липиди, протеини и ензими. Основните протеини на сълзите включват лизозим (ензим атакуващ клетъчните стени на бактериалните клетки), лактоферин (желязо секвестиращ, бактериостатичен протеин свързващ свободните радикали), физиологични антитела IgA и липидо-свързващи протеини от групата на липокалин (по-рано познат, като слъзно-специфичен преалбумин). Редица други ензими, като глюкозидаза и лизозомална хидролаза, се откриват в много малки количества.
Редукцията на количеството на слъзната течност и/или понижаването на стабилността на слъзния филм води до поява на сухота и дразнене в очите. Сухотата в очите води до понижаване на зрителната острота, предизвиква дискомфорт и може да стане дори причина за увреждане на очните тъкани. При такива случаи обикновено е показана симптоматична заместителна терапия с изкуствени сълзи.

Различни еликсири, под формата на капки, са били прилагани при сухота в очите още от древни времена. Лечението на такива състояния, използвано от античните гръцки лекари доминира в медицинската практика още от Средновековието до началото на 19 век. Изборът на компоненти за античните колири подсказва едно инстинктивно или емпирично познание за състава на слъзния филм – яйчен белтък, богат на албумин (основният слъзен протеин) и гъша мас, източник на различни липиди, като мейбомиеви (тарзални) липиди, втечняващи се при телесна температура се явяват основни компоненти на тези еликсири. Водни разтвори на готварска сол, разтвор на Рингер, глицерол, както и различни масла, са били често използвани за облекчаване на симптомите съпровождащи сухотата в очите от началото на 19 век. Днес се използват основно състави съдържащи липидосвързващи протеини и полярни липиди, под формата на разтворим комплекс във воден електролит.

Най-важните физични свойства, имащи отношение към способността на сълзите да осъществяват защитната си функция са повърхностното напрежение и вискозитет, като те имат изключително важно значение за равномерното разпределение на очния филм върху слъзната повърхност. Съвременните състави на изкуствени сълзи действат чрез заместване на обема на слъзния филм, но за да могат да оказват действието си е необходимо да остават в непосредствен контакт с повърхността на окото. За съжаление, при елементарните електролитни (солеви) разтвори, контактът с повърхността на окото е само в продължение на няколко секунди, което налага включването в състава на изкуствените сълзи на вискозитет-повишаващи компоненти, като например хипромелоза (НРМС), хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, поливинилпиролидон, поливинилов алкохол, полиетиленгликол, декстран, хиалуронова киселина или карбомер 940 (полиакрилова киселина). Включването в състава на вискозитет-повишаващи компоненти може да доведе, в някои случаи, до симптоми на замъглено зрение поради бавното смесване със сълзите и до зачервяване на очите, предизвикано от кристализацията на компоненти върху клепачите и миглите.

Съществуват различни подходи за приготвяне на успешна формулация (състав) на изкуствени сълзи. Принципно, една оптимална формулация би трябвало да включва приемлив за фармацевтичните цели, изотоничен воден електролит, буфериран в pH областта от 5 до 8,5, съдържащ липид-свързващ протеин като липокалин, в концентрация от 0,01 до 50 mg/ml, и полярен липид, напр. фосфолипид и/или гликолипид, в концентрация от 1 μg/ml до 10 mg/ml. За предпочитане е липидите и липид-свързващите протеини да са налични под формата на разтворим комплекс във водния електролит. Необходимо е и включването на одобрени за фармацевтични цели консерванти и/или бактериостатици, като бензалкониев хлорид, динатриев EDTA или натриев перборат, с оглед осигуряване на стерилността на формулацията, особено в случаите на използване на многодозова опаковка.

Препоръчително е формулацията съдържаща липопротеинов комплекс и подходящи консерванти да показва индекс на изтъняване и/или повърхностно напрежение по-малко от 47 mN/m. Предпочитани катиони за формулацията са Na+, K+, Ca2+ или Mg+. Като аниони са подходящи Cl- или HCO3- , като трябва да се има предвид, че използваните соли трябва да се разтварят напълно. За предпочитане е формулацията да бъде изотонична (окото сравнително добре понася промените в рН стига разтворът да е изотоничен) или слабо хипотонична с оглед противодействие на хипертоничността на сълзите предизвикана от изпаряването и/или съответното заболяване. Предпочитаното осмотично налягане на разтвора трябва да бъде в границите 200-500 mOsmol/kg. Възможният избор на протеини за включване във формулацията е между лизозим, лактоферин, IgA, -лактоглобулин и липокалин или пък други протеини, за предпочитане с голям липидо-свързващ капацитет и способност да понижават повърхностното напрежение и подобряват индекса на изтъняване. Съществува възможност за приложение и на рекомбинантен хуманен слъзно-специфичен преалбумин. Желаната протеинна концентрация в една оптимална формулация на изкуствени сълзи е между 0.9 и 1.7 mg/ml. Задължително условие е формулацията да съдържа нетоксични, неимуногенни и хипоалергични протеини за протеиновата компонента. Предпочитан избор за липидната компонента ще бъдат полярни липиди като фосфолипиди, глюколипиди и сфинголипиди способни да понижават повърхностното напрежение и подобряват индекса на изтъняване. Такива класове липиди включват сфингозидите, керамиди и ганглиозиди. Възможно е и използването на липиди с ограничена разтворимост. Предпочитаният концентрационен обхват за липидната компонента е в границите на 50-200 μg/ml. Допустимо е формулацията да съдържа N-ацетилцистеин и други муколитични агенти. Подобна формулация на изкуствени сълзи може да се прилага под формата на воден разтвор, като капки за очи. Капките могат да бъдат прилагани еднократно, чрез еднократно стерилно дозиращо устройство. Това е преимущество по отношение на отпадане на необходимостта от включване на консерванти във формулацията. Друга възможност е да бъдат прилагани с помощта на апликатор-гутатор от многодозова бутилка или под формата на концентриран гел, който лесно се разтваря след прилагане в окото.

Полизахаридите от семената на тамаринд (индийска фурма), показващи псевдопластично, реологично поведение и мукоадхезивни свойства могат да се използват за приготвяне на офталмологични разтвори – изкуствени сълзи и лекарствени форми с удължено освобождаване. Концентрацията, в която се използват тези полизахариди при приготвяне на изкуствени сълзи е в границите 0.7-1.5% т/т, а в случаите на приготвяне на лекарствени системи с удължено освобождаване за офталмологичната практика е в рамките на 1% до 4% т/т.
Към днешна дата в България са разрешени за употреба следните лекарствени продукти, под формата на изкуствени сълзи:

под формата на изкуствени сълзи:

Тези лекарства са с индикация за симптоматично лечение на синдром на сухото око при нарушена слъзна секреция или други функционални нарушения. Активното вещество образува хидрофилен филм, прилепващ за повърхността на окото. Той свързва водата и стабилизира слъзния филм. Продуктът се нанася по 1 капка в конюнктивалния сак 3-5 пъти дневно или по-често ако е необходимо. Ефектът при еднократно приложение продължава около 45-60 минути. Пациентите, на които се налага да използват очен лубрикант по-често от веднъж на всеки 3 часа, трябва да изберат продукт, който не съдържа консервант. Ако продуктът се използва съвместно с други очни капки или мази, необходимо е да има интервал от поне 15 минути между приложенията, като очния лубрикант да бъде винаги последния приложен лекарствен продукт. След приложението, изкуствените сълзи могат да причинят замъгляване на зрението за няколко минути.

Заключение

Целта на оптималната формулация (състав) на очните лубриканти е да осигури заместител на естествените сълзи в случай на редукция на количеството на слъзната течност и/или понижаването на стабилността на слъзния филм. Успешната формулация трябва да притежава вискозитета и повърхностното напрежение на естествените сълзи, за да може да се използва с успех за симптоматично лечение при сухота и дразнене в очите, предизвикани от условията на околната среда, като атмосферно замърсяване или от носене на контактни лещи. Все още, изборът на оптимална формулация за практиката представлява сложен и мултифункционален проблем и зависи преди всичко от конкретното състояние и нужда на съответния пациент. Препоръчително е, предписването и употребата на многокомпонентни състави, по възможност без консерванти, които много по-добре имитират сложния и комплексен състав на човешките сълзи, с цел постигането на оптимален лечебен ефект.

Литература

Flower DR (1996). The lipocalin protein family: structure and function. Biochem J 318: 1-14.
Glasgow BJ, Abduragimov AR, Farahbakhsh ZT, Faull KY, Hubbell WL (1995) Tear lipocalins bind a broad array of lipid ligands. Curr Eye Res 14: 363-372.
Moore JC, Tiffany JM (1979). Human ocular mucus. Origins and preliminary characterisation. Exp Eye Res 29: 291-301.
Saetone MF, Burgalassi S, Giannaccini B, Bodrini E, Bianchini P, Luciani G. (1997) Ophthalmic solutions viscosified with Tamarind seed powder. PCT, Int Appl WO9728.
Stuchell RN, Slomiany BL, Joswiak Z, Murty VLN, Slomiany A, Farris RL. (1984) Lipid composition of human tears. Invest Ophthalmol Vis Sci 25: 320.
Tiffany JM (1991). The viscosity of human tears. Int Ophthalmol 15: 371-376.
Tiffany JM Winter N Bliss G (1989). Tear film stability and tear surface tension. Curr Eye Res 8: 507-515.
Tiffany JM, Pandit JC, Bron AJ (1996). Soluble mucins and the physical properties of tears. Invest Ophthalmol Vis Sci 37: S845.