Брой 8/2011
Доц. д-р Владимир Христов
Председател на Българския институт по метаболитен синдром
Диабетната полиневропатия е едно от най-честите и сериозни усложнения на диабета, чието лечение изисква сериозен финансов ресурс. Над 30% от диабетиците имат периферна невропатия, като повече от 10% са с тежка симптоматика, характеризираща се с болки, парестезии и схващане. Поради намален до липсващ усет за болка над 50% от пациентите имат неоткрити наранявания на крайниците, водещи до улцерации и последващи ампутации. Наличието на автономна невропатия (вегетопатия) води до нарушена вариабилност на сърдечната дейност, гастропарези, дисфункция на пикочния мехур или еректилна дисфункция. Сърдечносъдовите усложнения, албуминурията, артериалната хипертония, пушенето, наднорменото тегло и дислипидемията са рискови фактори за развитието на това усложнение. От друга страна, диабетната невропатия нарушава качеството на живот и редуцира преживяемостта, тъй като периферната и автономната дисфункция на нервната система повишават на свой ред сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност.
Задача на патогенетично ориентираното лечение е да забави, да спре или по възможност да доведе до обратно развитие прогресирането на невропатните усложнения. Основните терапевтични подходи в такъв случай са оптимизиране на гликемичния контрол и лечение на рисковите фактори.
Извън тези основни мерки лечението с бенфотиамин, който действа като инхибитор на многобройни алтернативни метаболитни пътища, и мощният антиоксидант алфа-липоева киселина са показали особена ефективност. Накрая симптоматичното лечение със средства от първа линия като gabapentin, pregabalin, трициклични антидепресанти или duloxetin е с доказана ефективност за овладяване на симптоматиката при болезнената диабетна полиневропатия.
Роля на гликемичния контрол
Проучванията DCCT и UKPDS доказаха, че интензифицирането на гликемичния контрол редуцира риска от микросъдови усложнения. При DCCT невропатията се редуцира с 60%. При UKPDS общо микросъдовите усложнения се редуцират с 25% при стойности на HbA1c ≤7.0%. Според съвсем нови данни проследяване в продължение на 24 години (!) при 32 новооткрити пациенти с диабет тип 1 се доказва ролята на гликемичния контрол за развитието на полиневропатия и автономна невропатия. Подгрупа от 11 пациенти от това проучване, чийто контрол през целия период е документиран с гликиран хемоглобин <7%, не са показали признаци на невропатия, докато при останалите това усложнение е било налице. Лечение на рисковите фактори
Проучването EURODIAB IDDM доказа, че сърдечносъдовите рискови фактори, като дислипидемия, хипертония и тютюнопушене, са рискови и за развитието на диабетната автономна невропатия.
В проучването Steno-2 мултифакторното лечение при пациенти с диабет тип 2 не само намалява значително появата на сърдечносъдови инциденти, но също така редуцира достоверно развитието на ретинопатия, нефропатия и автономна невропатия.
Бенфотиамин
Инхибирането на алтернативните метаболитни пътища, които се включват при развитието на захарния диабет, създават възможност за ключов терапевтичен подход, базиран на патофизиологията при диабетна невропатия.
В това отношение подходящо средство е бенфотиаминът (S-benzoylthiamine-o-monophosphate). Той инхибира основните алтернативни метаболитни пътища – продуктите на напреднало протеинно гликиране, активирането на diacylglycerol protein kinase-C, както и хексозаминовите и полиоловите пътища чрез активиране на ензима транскетолаза, при което намаляват уврежданията, причинени от споменатите метаболитни отклонения.
Бенфотиаминът достига максимална концентрация след 35-40 минути и има много по-добра бионаличност, сравнен с тиамина. Освен инхибирането на патологичните метаболитни пътища чрез активиране на транскетолазата бенфотиаминът има и директен антиоксидантен ефект.
Клиничната ефикасност на бенфотиамина при лечение на диабетната невропатия е проучена в редица изследвания, голяма част от които са рандомизирани, двойно слепи студии фаза 3 с голяма доказателствена стойност.
Резултатите от тези проучвания може да бъдат обобщени по следния начин:
– Ефектът на бенфотиамин е дозазависим.
– Кратковременни интервенции (3-6 седмици) имат изразен ефект върху усета за болка, намалената чувствителност и прага на вибрация
– Прилагането на бенфотиамин във високи дози (320 mg дневно) в комбинация с витамин В6 и В12 повлиява значително невропатната болка и прага на вибрация преди третата седмица, достигайки пиков ефект след шест седмици.
– Двуседмично лечение с високи дози бенфотиамин (320 mg) в комбинация с витамин В6 и В12, последвано от 10-седмично поддържащо лечение с доза от 120 mg, подобрява сигнификантно перонеалната моторна нервна скорост на провеждане.
Алфа-липоева киселина
Повишеният оксидативен стрес при диабет води до значително увреждане на сензорната и автономната сърдечна функция. Високото ниво на кислородни радикали е свързано с повишен риск от смъртност. Това означава, че антиоксидантните средства може да бъдат значима терапевтична опция при диабетна полиневропатия. В това отношение алфа-липоевата киселина (препарати Thioctazid, Thiogamma) се препоръчва като много ефективен антиоксидантен агент, който инхибира ранни фази на патогенетичния процес.
Алфа-липоевата киселина се прилага парентерално и перорално. Един голям метаанализ на четирите най-съществени проучвания с този медикамент (ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY и NATHAN II) доказва, че триседмично лечение с венозно приложена алфа-липоева киселина (600 mg дневно) достоверно редуцира невропатните симптоми – болка, парестезии и схващане. По същия начин продължителното перорално приложение на препарата повлиява невропатния дефицит, подобрявайки проводимостта на моторните и сензорните нерви на долните крайници. При проучването SYDNEY ІІ пероралното лечение с алфа-липоева киселина в продължение на 5 седмици в доза 600 mg дневно достоверно редуцира невропатните симптоми и степента на сензорния дефицит.
При тежка диабетна полиневропатия се препоръчва венозно приложение на 600 mg алфа-липоева киселина за 5-15 дни, последвана от перорален прием от 600 mg дневно. При експерименти с опитни животни е доказано, че алфа-липоевата киселина повлиява позитивно и микро- и макросъдовите усложнения.
Според последните препоръки (2010 г.) на експертната група за диабетна невропатия (Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group) алфа-липоевата киселина е единственият антиоксидант с доказана ефикасност в контекста на патогенетичното лечение на диабетната невропатия, потвърдено в метаанализи с най-висока доказателствена стойност.
Напоследък е доказан и благоприятен синергичен ефект на бенфотиамин (2 х 300 mg дневно) и алфа-липоева киселина (2 х 600 mg дневно) за едномесечен период при пациенти с диабет тип I и полиневропатия.
При голяма част от пациентите с болезнена форма на диабетна полиневропатия е подходяща комбинацията от патогенетично ориентирано лечение със симптоматична терапия.
Библиография
1. Kempler, P. et al. Need for pathogenetically oriented therapy of neuropathy in diabetes mellitus – Diabetes, Metab. and the Heart, 2011, 20, 143-149.
2. Forst, T. et. Al. Pharmakologische Aspekte in der Therapie der diabetischen Polyneuropathie, Diabetes, Stoffwechsel und Herz, 2010, 19, 261-274.
3. Kempler, P: Diabetic neuropathy: Clinical problems and potential therapeutic approaches. In: Thornalley PJ, Kempler, P (Eds.): Complications of diabetes mellitus: Pathophysiology and pathogenetically-based treatment options. Thieme, Stuttgart, 2009; 36-44.
4. Vinik AI, Maser RE, Ziegler D: Neuropathy: The crystal ball for cardiovascular disease? Diabetes Care 2010; 33: 1688-1690.
5. Tesfaye S, Tandan R, Bastyr EJ 3rd, Kies KA, Skljarevski V, Price KL; Ruboxistaurin Study Group: Factors that impact symptomatic diabetic peripheral neuropathy in placebo-administered patients from two 1-year clinical trials. Diabetes Care 2007; 30: 2626-2632.
6. Ziegler D, Kuehne S, Sohr C, Roden M, Nourooz-Zadeh J: Oxidative stress predicts the progression of peripheral and cardiac autonomic nerve dysfunction over 6 years in diabetic patients. American Diabetes Association, 69th Scientific Sessions, New Orleans, 2009; Abstract 237-OR.
7. Ziegler D, Roden M: Near-normoglycemia prevents the development of polyneuropathy, a 24-year prospective study from the diagnosis of type 1 diabetes. Diabetologie 2010; 53 (Suppl 1): S16, Abstract 25.
8. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O: Multifactorial Intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348: 383-393.
9. Stirban A, Negrean M, Stratmann B, Gawlowski T, Horstmann T, Gotting C, Kleesiek K, Mueller-Roesel M, Koschinsky T, Uribarri J, Vlassara H, Tschoepe D: Benfotiamine prevents macro- and microvascular endothelial dysfunction and oxidative stress following a meal rich in advanced glycation end products in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 2064-2071.
10. Stracke H, Gaus W, Achenbach U, Federlin K, Bretzel RG: Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp Clin Endocrinol Diab 2008; 116:600-605.
11. Du X, Edelstein D, Brownlee W: Oral Benfotiamine plus alpha-lipoic acid normalises complication-causing pathways in type 1 diabetes. Diabetologia 2008; 51:1930-1932 .
