Брой 4/2016
Доц. д-р И. Николова, ас. Ю. Войников, ас. Л. Маринов
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София
Химиотерапията, както всички лекарства, има потенциал да предизвиква нежелани ефекти. Уникалното тук е в естеството и степента на този потенциал. Химиотерапевтиците са с висока токсичност и тесен терапевтичен индекс. Въпреки високата им специфичност към малигнените, те повлияват и нормалните клетки. Съответно, бързо пролифериращите клетки като тези на костния мозък, сперматогониите и гастроинтестиналните епителиални клетки са особено податливи. Цитостатиците всъщност могат да предизвикат всякаква патология във всяка органова система. Клиничната картина може да варира от остра до хронична и от лека до тежка симптоматика. Повечето от тези симптоми са обратими, но някои са кумулативни и дори животозастрашаващи. Прилагането на химиопротектори благоприятства за облекчаване на сиптоматиката.
Кардиотоксичност
Костно-мозъчната трансплантация и използването на колония-стимулиращи фактори, правят миокардните клетки високо чувствителни към химиотерапията, предизвиквайки остра, хронична и дори необратима кардиотоксичност като аритмии, застойна сърдечна недостатъчност и исхемия. Кардиотоксичността се потенцира от радиотерапия и използването на други кардиотоксични лекарства като циклофосфамид. Антациклиновата терапия, особено доксирубицин и даунорубицин, най-често предизвикват кардиотоксичност. Други рискови фактори са възраст (деца и възрастни над 50 години), кардио-васкуларни заболявания, тютюнопушене, недохранване, бъбречна и чернодробна недостатъчност, хипертония. Клиничната изразеност на кардиотоксичността наподобява тази на застойна сърдечна недостатъчност, изразяваща се в кардиомегалия, тахикардия, задух и непродуктивна кашлица. Използването на dexrazoxane при лечение на метастатичен рак на млечната жлеза с доксорубицин, намалява риска от кардиотоксичност.
Препоръки към пациента
1. Пациентите трябва да се обучат да разпознават ранните симптоми на кардиотоксичността като тахикардия, задух, замаяност
2. Да се обърне особено внимание от нуждата от диета с ниско съдържание на сол и прием на вода до 1 литър дневно, както и избягването на тютюнопушене и употреба на алкохол
Кожна токсичност
Кожната токсичност обикновено е временна, тъй като епидермалния слой регенерира за 30 дни. Въпреки, че тъканна некроза се наблюдава рядко, кожните реакции засягат значително живота на пациента. Кожната токсичност засяга протективната способност на кожата да задържа вода, да регулира телесната температура, чувството за допир и болка. Рискът от кожни реакции значително нараства, ако в рамките на 1 седмица от лъчетерапията се приложи цитостатична терапия. Тъй като кожните реакции са видими, това значително намалява самочувствието на пациентите. Химиотерапевтиците предизвикват:
• Алопеция
• Еритема
• Хиперпигментация
• Промени в ноктите
• Фоточувствителност
Алопецията най-тежко се преживява от пациентите
По тялото на човек има около 100000 космени фоликула, които са в различни фази – анаген, катаген и телоген. От тях около 85-90% са във фаза на растеж (анаген). Физиологично, човек губи по 100 косъма дневно. Космите растат средно с 0.37 мм дневно. При химиотерапия, космените фоликули в анаген фаза атрофират и космите опадват спонтанно. В допълнение, космите изтъняват и стават лесно чупливи. Степента на алопеция може да бъде минимална (1 по-малко от 25% загуба), средна (25-50% загуба) и тежка (над 50% загуба). Степента зависи от използваните лекарства, дозата, серумния полуживот и и продължителността на инфузията. Алопецията се проявява в рамките на 2 седмици след химиотерапията, а възстановяването на косата се наблюдава 3-5 месеца след химиотерапията.
Препоръки към пациента
1. Пациентът трябва да бъде психически подготвен, като се препоръчва навреме да се потърси специалист за изготвянето на подходяща перука
2. За момента няма доказателства, че някой продукт може да помогне за предотвратяване на това състояние
3. Препоръчително е пациентите да подстрижат коса къса, да не използват бои, лакове и сешоар
.
Акрална еритема (кожна реакция “ръка-крак”)
Най-често това състояние се предизвиква от високи дози цитарабин, метотрексат, 5-флуороурацил, хидроксиурея, капецитабип и етопозид. Реакцията се изразява в парене, оток, еритема, поява на блистери и десквамация, както и болка при ходене или хващане на предмети. Могат да бъдат засегнати скалпа и гърдите.
Препоръки към пациента
1. Често миене на ръцете и краката
2. Прием на аналгетици
3. Повдигане на краката
4. Използване на охлаждащи и овлажняващи лосиони
Хиперпигментация
Патогенезата на хиперпигментацията не е изяснена, но се предполага, че се дължи на промяна в количеството и разпределението на мелатонина, както и на директна стимулация на меланоцитите. Хиперпигментация се наблюдава при хората с по-тъмна кожа. Наблюдава се по кожата, ноктите, косата, мукозните мембрани. 5-флуороурацил предизвиква ендотелиална фрагилност, пенетрация в околните тъкани и хиперпигментация на кожата над вената, в която е въвеждан 5-флуороурацил. Подобна кожна реакция се наблюдава и при блеомицин. Хиперпигментация на оралната мукоза и езика се наблюдава при доксорубицин, бусулфан и циклофосфамид.
Препоръки към пациента
1. Предварително да се състави план за грижа за кожата за всеки пациент индивидуално
2. Да се използват слънцезащитни продукти
3. При инфузия на 5-флуороурацил да се наблюдава мястото на инфузията и при първи симптоми на дразнене, инфузията да се спре и да се рестартира в друга вена
Промени в ноктите
Обикновено се наблюдава чупливост и хиперпигментация, следствие отлагане на мелатонин. 5-флуороурацил и доксорубицин могат да предизвикат синьо оцветяване на ноктите. Онихолиза се наблюдава при пациентите, третирани с 5-флуороурацил, доксорубицин и блеомицин. Промените в ноктите са временни и обикновено се появяват 5-10 седмици след химиотерапията.
Гастроинтестинална токсичност
Химиотерапията засяга в значителна степен стомашно-чревния тракт. Най-често се наблюдават гадене и повръщане (70-80% от пациентите), анорексия, мукозити, диария или констипация. Гаденето и повръщането се дължат на директна стимулация на центъра на повръщане, регулиран физиологично от невротрансмитерите, като серотонин, допамин, норадреналин и хистамин. Рискът от гадене и повръщане е по-висок при младите пациенти и жените. По-нисък риск се наблюдава при приемащите алкохол. Повръщането може да бъде остро (1 до часове след терапията) или забавено (от 1 до 4 дни след терапията). Забавен тип повръщане най-често се наблюдава при терапия с цисплатин и комбинираните режими на циклофосфамид и антрациклин. Степента и рискът от повръщане зависят от еметогенния потенциал на лекарството. Терапията включва антиеметици, а при рефрактерно повръщане се добавят и анксиолитици.
Серотонин рецепторните антагонисти – доласетрон, гранисетрон, ондансетрон и трописетрон, са ефективни в контрола на повръщането. Предпочитат се пред метоклопрамид, поради липса на ЦНС ефекти, екстрапирамидални реакции и седация. Нежеланите ефекти, които могат да предизвикат включват главоболие, слабо покачване на трансаминазите и запек.
Кортикостероидите добре повлияват острото повръщане. Прилагат се самостоятелно или при високо еметогенна терапия се комбинират със серотонинови антагонисти.
Метоклопрамид действа като серотонинов антагонист, но също така повлиява и допамина, с което се обясняват екстрапирамидалните ефекти. Антиеметичният му ефект се наблюдава във високи дози. Предизвиква следните нежелани ефекти: остри дистонични реакции, акатизия и седация.
Другите антиеметици – фенотиазини (прохлорперазин, тиетилперазин), бутирофенони (халоперидол, дроперидол) и канабиноиди (дронабинол, набилон), са със значително по-ниска антиеметична ефикасност.
Допълнителни лекарства като бензодиазепини (лоразепам) и антихистамини (дифенхидрамин, хидроксизин, бензтропин) се добавят към антиеметичния режим, но не се използват самостоятелно. Дифенхидрамин се използва за предотвратяване на екстрапирамидните нежелани ефекти.
Препоръки към пациента
1. Чести хранения, на малки порции
2. Да се избягват стимули, които предизвикват гадене и повръщане, като мизирми
3. Да се приемат студени напитки на малки глътки.
4. Да не се приема храна 1-2 часа преди и след химиотерапията.
Анорексия и кахексия
Анорексията е липса на желания за хранене и намален прием на храна. Дължи се на прекомерен синтез на серотонин, промени във вкуса и усещането на миризмите, химиотерапията и неспособност да се усвояват хранителните вещества.
Препоръки към пациента
1. Всяка седмица да се следи и отбелязва телесното тегло
2. Да се отбелязва приема на храна
3. Да се приемат високо калорични и богати на протеини храни
4. Да се приемат малки порции храна с чаша вино, тъй като виното стимулира апетита
5. Да се приемат антиеметици за намаляване риска от гадене и повръщане
6. При необходимост, да се приемат допълнително електролити, минерали и витамини
Мукозити
Около 40% от пациентите страдат от стоматити, които засягат качеството на живот на пациентите и дори могат да бъдат животозастрашаващи. Рискови фактори са типът рак, възраст, оралната хигиена и приеманите лекарства. Пациентите с хематологични онкологични заболявания са по-податливи в сравнение с тези със солидни тумори. Най-високо рискова група са пациентите, получаващи химиотерапия, лъчетерапия, амнимикробиални и кортикостероиди, както и пациентите-пушачи и приемащите алкохол. Химиотерапията директно уврежда бързоделящите се епителиални клетки, водейки до улцерации в рамките на 2-3 седмици след терапията. Лекарствата с висок потенциал да предизвикват стоматити са: антиметаболити (5-флуороурацил, метотрексат) и антитуморните антибиотици (доксорубицин, дактиномицин). Индиректните стоматите са в резултат на миелосупресията от химиотерапията. Повечето лекарства предизвикват индиректни стоматити 10-14 дни след приложението. Други промени, които могат да се наблюдават са ксеростомия (сухост в устата, поради намалена продукция на слюнка), загуба и промяна във вкусовите усещания.
Препоръки към пациента
1. Необходим е преглед при стоматолог преди началото на химиотерапията
2. Да не се използват води за уста, съдържащи алкохол
3. Микотичните и бактериални инфекции трябва своевременно да се лекуват
4. При изявена болка се препоръчват болкоуспокояващи и локални анестетици като лидокаин
Констипация
Лекарствата, които често предизвикват запек, са винка алкалоидите, опиоиди и антиеметиците, особено серотонин рецепторните антагонисти.
Диария
Диария се наблюдава по-често при химиотерапията и може да доведе до дехидратация, електролитен дисбаланс, слабост, летаргия и метаболитна ацидоза. Често се наблюдава при терапия с антиметаболити, 5-флуороурацил и иринотекан. Терапията включва антихолинергични и опиати (лоперамид, дифеноксилат, кодеин). Октреотид (аналог на соматостатин) също е ефикасен, проявявайки антисекреторна активност при при диария, индуцирана от химиотерапия.
Хематологична токсичност
Миелосупресия
Миелосупресията е най-честия дозолимитиращ нежелан ефект от химиотерапията. Въпреки, че състоянието е обратимо, то често е причина за развитие на инфекции и кървене. Миелосупресията е резултат от неселективността на химиотерапевтиците – те повлияват както раковите клетки, така и митотичните нормални клетки.
Прилагането на хемопоетични растежни фактори и нови генерации антибиотици значително намаляват риска от миелосупресия, изразяваща се в анемия, неутропения и тромбоцитопения. Тромбоцитопения и гранулоцитопения се наблюдават най-често при алкилиращите агенти. Възрастта на пациента, здравното му състояние и хранителния му статус могат да повлияят степента на процеса. Пътят на приложение също има значение. Така интраартериалното приложение на 5-флуороурацил по-рядко предизвиква миелосупресия от системната инфузия. Последователното прилагане на различни терапевтични режими като химиотерапия, лъчетерапия и имунотерапия, също повишава риска от супресия на костния мозък. Интерферон потенцира миелотоксичните ефекти на химиотерапията.
Анемия
Анемията се проявява бавно, поради дългия живот на еритроцитите (120 дни). Проявява се като намаляване на хематокрита и хемоглобина, лесна уморяемост, хипотония, задух, тахипнея, тахикардия, главоболие, замаяност, раздразнимост
Неутропения
Когато неутрофилите намалеят под 1,500/mm3 се повишава рискът от инфекции, които могат да бъдат и животозастрашаващи. Пациентите с неутропения се лекуват с широкоспектърни антибиотици и колония-стимулиращи фактори.
Тромбоцитопения
Тромбоцитопения се наблюдава при нива на тромбоцитите под 50,000/mm3, което е индикация за висок риск от кървене от кожата, мукозните мембрани, гастро-интестиналния тракт, пикочо-половата система, респираторната система и мозъка. Приемът на НСПВс потенцира риска от тромбоцитопения.
Хепатотоксичност
Хепатотоксичността се изразява в повишаване на чернодробните ензими и билирубина, хепатомегалия и болка, жълтеница, асцит, хиперпигментация на кожата, летаргия, анорексия, гадене и повръщане.
Нефротоксичност
Потенциално нефротоксични лекарства са: ифосфамид, циклофосфамид, цисплатин, метотрексат, стрептозоцин и нитрозурейните. Реналната симптоматика се изразява в хеморагични цистити, олигурия, дизурия, повишени нива на креатинин и болка в гърба. Хиперурицемия се наблюдава при терапия с високи дози метотрексат. Бъбречна недостатъчност може да се наблюдава месеци и години след терапия с кармустин.
Препоръки към пациента
1. Алкализиране на pH на урината над 7 спомага за образуването на преципитати при високодозова терапия с метотрексат
2. Пациентите трябва да приемат достатъчно количество течности преди и след терапията
3. Препоръчва се прием на уропротектори като месна или алопуринол, за да се ускори екскрецията на пикочна киселина, ако това е необходимо
Пулмонарна токсичност
Цитотоксичните лекарства предизвикват деструкция на алвеоларния и интерстициален епителиум. Наблюдават се алвеолити, интерстициални пневмонити и фиброза до животозастрашаваща респираторна недостатъчност. Рискови фактори са напреднала възраст, подлежащо белодробно заболяване, бъбречна дисфункция, тютюнопушене и лъчетерапия на белия дроб. Пулмонарната токсичност може да се прояви дни след терапията, но може и месеци или дори години след това. Цитостатиците, които най-често предизвикват пулмонарна токсичност са блеомицин и бусулфан. Диспнеята е кардиналния симптом на пулмонарната токсичност, предизвикана от химиотерапевтиците. Други симптоми са повишена телесна температура, суха кашлица, тахипнея. Гръдна болка се наблюдава след прилагане на паклитаксел и доцетаксел.
Токсични ефекти върху половата система
Химиотерапията предизвиква гонадална дисфункция – перименопауза, инфертилитет, тестикуларна дисфункция (азоспермия, олигоспермия), тератогенност и мутагенност.
