Брой 3/2018
Р. Петкова, Л. Велева, Д. Дюлгерова-Николова, Т. Милачич, Проф. д-р А. Щерев
САГБАЛ „Д-р Щерев“ – София
През последните години методите за профилактика, диагностика и лечение на онкологичните заболявания бележат развитие, а това реципрочно се отразява на дългосрочната преживяемост на пациентите и подобряването на качеството им на живот. В тази връзка, запазването на фертилитета е важен аспект, не само при жените, но и при мъжете с ракови патологии.
Лечението на малигнени заболяваня при мъжа е с доказано агресивно въздействие върху функционирането на гонадите, като токсичните ефекти на химиотерапевтичните средства и/или локализираната лъчетерапия водят до дълготрайно или постоянно увреждане на сперматогенезата. Степента на тези увреждания зависи от вида на злокачественото заболяване (Botchan et al., 2013), режима на лечение, приложените медикаменти и кумулативната доза, и не на последно място – от индивидуалния здравен статус на пациента. Следователно, не е възможно да се предскаже дали конкретен мъж ще възстанови или не частично до нормално репродукцията си след лечение (Meirow and Schenker, 1995; Meseguer et al., 2006; Revel et al., 2005; Tomlinson et al., 2015). Ето защо, криоконсервацията на сперматозоиди преди стартиране на съответната терапия, е добра, а в много случаи и единствена възможност за тези мъже да бъдат биологични бащи. Задължително е да отбележим също, че към настоящия момент замразяването на тестикурярна тъкан и/ или суспензия от сперматогониални стволови клетки, с цел бъдеща репродукция, е на експериментално ниво.
СТАТИСТИКАТА ЗА БЪЛГАРИЯ
По данни от справочника „Заболяемост от рак в България, 2014 и 2015“ (Том XXV, 2017), изготвен от екипа на Българския национален раков регистър, разпределението по възрастови групи на най-честите злокачествени заболявания при мъжете за 2015 г., е именно:
– 60 случая на мъже от 0-14 г. със злокачествени заболявания (без немеланомни кожни карциноми), от които с болест на Хочкин са 8,3%, не-Хочкинов лимфом – 10,0%, лимфоидна левкемия – 26,7%, рак на тестиса – 3,3%;
– 148 случая на мъже 15-29 г., със злокачествени заболявания (без немеланомни кожни карциноми), от които 26,4% с рак на тестиса, не-Хочкинов лимфом –9,5, болест на Хочкин – 8,8%, лимфоидна левкемия – 3,4%;
– 607 случая на мъже от 30-44 г. със злокачествени заболявания (без немеланомни кожни карциноми), от които с рак на тестиса – 15,3, не-Хочкинов лимфом – 4,0, щитовидна жлеза – 4,0%;
– 3232 случая на мъже от 45-59 г. със злокачествени заболявания (без немеланомни кожни карциноми), от които с рак на простатата – 5,9%.
Нещо повече, при прегледа на цялостната информация от раковия регистър прави впечатление, че и през двете анализирани години (2014 – 2015 г), ракът на тестиса е водещо злокачествено заболяване при мъжете в пубертетна и репродуктивна възраст.
ЕФЕКТИ НА ОСНОВНИТЕ ТЕРАПЕВТИЧНИ МЕТОДИ ВЪРХУ РЕПРОДУКТИВНАТА СИСТЕМА
В онкологичната практика лечението на малигнени заболявания включва няколко основни метода – йонизиращо облъчване, химиотерапия и хирургия, всеки от които може да повлияе негативно фертилитета на мъжа.
Лъчетерапията се базира на използването на високоенергийни, йонизиращи лъчи, които индуцират директно увреждане в ядрената ДНК на третираните клетки. Поради тази причина и в зависимост от продължителността, кумулативната доза и локализацията на облъчване, методът може да има необратим ефект върху тестикуларната функция. Поради високата чувствителност на герминативния епител на тестиса към погълнатата доза йонизиращо лъчение, се отчита ясна дозо-зависима връзка по отношение броя и функцията на сперматогенните клетки, което реципрочно се отразява на последващото количество и качество на сперматозоидите. Редица проучвания сочат, че редукцията в броя на зрелите сперматозоиди (Oligozoospermia) се дължи на лъчение в дози, по-малки от 0.8 Gy, докато тоталната липса на сперматозоиди, обратима, съответно необратима Azoospermia, е резултат от лъчение в по-големи дози (респективно 0.8 Gy до 2 Gy и над 2 Gy), като според авторите критични стойности в семенните показатели се достигат 4-6 месеца след завършване на терапията (Colpi et al., 2004) (тук е мястото за снимка 1). Увреждания на сперматогенезата могат да настъпят вследствие както на пряко лъчение в областта на тестисите, така и при разсейване на радиацията от лъчение на ракови патологии под диафрагмата. При лъчетерапия в областта на таза, тестисите могат да получат до 18,7% от администрираната доза, като най-голямо е количеството при облъчване, поради рак на дебелото черво (Hermann et al., 2005). Необратимо увреждане на сперматогенезата настъпва в случаите на Хочкинов лимфом в пубертетна възраст, които изискват директно лъчение в областта на хипоталамо-хипофизно-гонадната ос и след цялостното облъчване, предхождащо някои костно-мозъчни трансплантации.
В зависимост от общата доза прието йонизиращо лъчение, гонадната защита, количеството разсеяна радиация и чувствителността на пациента, би било възможно частично до пълно възстановяване на сперматогенезата в период 1 – 5 години след приключване на лечението.
Токсичните ефекти на химиотерапевтичните средства, резултат от насоченото им действие върху пролифериращите клетки, водят до дълготрайно или постоянно увреждане на сперматогенезата. В зависимост от стадия, герминативните клетки на сперматогенния епител проявяват различна устойчивост към действието на цитотоксични агенти, като най-висока чувствителност се наблюдава при активно делящите се сперматогониални клетки (Shrader et al., 2001). В резултат на относителната устойчивост на неделящите сперматиди към действието на химиотерапевтиците, броят на сперматозоидите в първите два месеца след започване на терапия често остава непроменен и търпи спад с времето. В тази връзка, редица проучвания сочат, че при пациенти, приемащи високи дози гонадотоксични медикаменти, временна или постоянна Azoospermia се индуцира три месеца след началото на химиотерапия (Trottmann et al., 2007). Прилагането на по-малко токсичен режим на лечение би могло да доведе до поддържане на Oligozoospermia, в редки случаи и Normozoospermia. През последните години подобренията в терапевтичните схеми свеждат до минимум страничните ефекти на използваните медикаменти, но рискът от постоянна загуба на фертилитет, вследствие на необратима Azoospermia, остава голям. Според някои автори, само при 20%-50% от мъжете с Azoospermia след антинеопластично лечение се наблюдава частично до пълно възстановяване на сперматогенезата (Carson et al. 1991).
Лъче- и химиотерапията засягат не само семенните показатели, но и често водят до повишени нива на ДНК фрагментация, хромозомни аберации и смущения в генната експресия на герминативните клетки, като високи нива на увреждане на спермалната ДНК се отчитат от началото до 24 месеца след завършване на съответното лечение.
Вид химиотерапевтичен агент
Основни ефекти върху сперматогенезата
Vinca alkyloids
Арест в сперматогенезата.Редукция в броя на сперматозоидите след 1 месец терапия. Цитотоксични за първичните сперматоцити. При самостоятелна употреба – възстановяване на сперматогенезата до 18 месеца след завършване на терапията.
Alkylating agents
Най-токсичният клас химиотерапевтици. При 90%-100% от пациентите индуцира Azoospermia за 90 дни, често с необратим ефект. Мутагенен във всички фази на сперматогенезата. Не води до анеуплоидия.
Topoisomerase inhibitors
Цитотоксични. Възможни хромозомни аномалии в комбинация с друг клас химиотерапевтици.
Platinum based agents
Пряко увреждане на сперматогенезата. Възможни хромозомни аберации при самостоятелна употреба и в комбинация с друг клас химиотерапевтици.
Хирургичните интервениции, прилагани в онкологичната практика, подобно на гореизброените методи, се асоциират с висок риск от инфертилитет, поради прекъсване на нервните пътища, които регулират ерекцията и еякулацията или поради необходимостта от едностранна/двустранна орхиектомия в случаите на тестикуларен карцином.
КРИОКОНСЕРВАЦИЯ И СЪХРАНЕНИЕ НА СПЕРМАТОЗОИДИ
В световен мащаб, честотата на заболеваемост от рак при млади 15-35 г. (Segal, 2006) мъже се повишава през годините. Благодарение на развитието на медицината и технологиите, все по-висок е процентът на пациентите с дългосрочна преживяемост (над 5 години) след проведено лечение. Това налага да се обърне и по-голямо внимание на възможностите за подобряване качеството на живот след терапия. Както беше споменато по-горе, (ЕФЕКТИ НА ОСНОВНИТЕ ТЕРАПЕВТИЧНИ МЕТОДИ ВЪРХУ РЕПРОДУКТИВНАТА СИСТЕМА) лъчението и химиотерапията оказват въздействие върху един много чувствителен и лесно повлияван от външни фактори процес – сперматогенезата. Тук се разкриват възможностите на съвременната репродуктивна медицина за мъжете с онкологични заболявания, а именно криоконсервацията на гамети, както и последващата им употребата за целите на асистираните репродуктивни технологии (АРТ).
Криопрезервацията на сперматозоиди преди провеждане на гонадотоксични терапии е изключително ценна, лесно достъпна и некомпроментираща лечението методика, която би могла да подсигури онкоболния с възможността да има генетично свое поколение (тук е мястото за снимка 3). Във връзка с постигането на оптимални резултати би следвало да се обърне сериозно внимание на няколко фактора:
• Информираност и добра колаборация между специалистите в областта на онкологията и АРТ;
• кога във времето е удачно да се замразят сперматозоиди;
• какви са възможностите на асистираната репродукция за употреба на криоконсервирани гамети.
Още след първите процедури на лъче и/ или химиотерапия се установява период, в който семенните показатели са крайно занижени до Azoospermia/ Oligozoospermia/ тежка Oligoasthenozoospermia. Наред с това се увеличава и процентът на генетични нарушения на сперматозоидите, което налага необходимостта от замразяване на семенна течност веднага след диагностициране на заболяването. Ето защо, навременното и адекватно информиране на пациента, му дава достатъчно време да се свърже с клиника за стерилитет и възможност за криоконсервация на повече проби. С това може да се избегне криоконсервацията в периода след започване на терапията, когато вече се отчита и ефекта от приложените медикаменти или лъчение.
Тук е редно да се отбележи, че при използването на замразени преди терапия сперматозоиди за IVF (In Vitro Fertilization) и/или ICSI (Intacytoplasmic Sperm Injection) не се повишава риска от наследствено предаване на болестта в поколението (с изключение на заболявания с доказана наследственост Winther et al. 2004; Sankila et al. 1998; Hawkins et al. 1989). Непосредствено след проведена химиотерапия се отчита по-висок риск от хромозомни абнормалности при сперматозоидите, които с времето се коригират (Wyrobek et al. 2005; De Mas et al. 2001). В редки случаи, криоконсервация може да се извърши и след първия цикъл на химиотерапия, но не по-късно от три месеца след този период, като пациентът бъде информиран за възможните увреждания на сперматозоидите. Тук е необходима колаборация не само между онколози и криобиолози, но и с генетични специалисти, с цел да се избегнат бъдещи усложнения, свързани с използването на тези гамети.
Въпреки че за всеки пациент биха могли да се отбележат редица причини за това той да не съхрани сперматозоиди преди терапията (невъзможност за отлагане на лечението, липса на клиника по репродуктивно здраве, финансова невъзможност, невъзможност за отделяне на еякулат във връзка с физически и психологически проблеми и др.), то основна и водеща се оказва липсата на достатъчно, навременна и адекватна информация. Това в голяма степен се дължи на не добра комуникация онколози – специалисти по АР (асистирана репродукция), недостатъчно познаване на възможностите и приложението на съвременните АРТ, и не на последно място – възприемането на криопрезервацията за един финансово необезпечен във времето метод, с оглед евентуалното възстановяване и нормално протичане на сперматогенезата при пациента в бъдеще.
Съхраняването на семенна течност е подходящо и при подрастващи младежи (над 14 г, при които се установява уголемяване на тестисите, преминават от стадий I към II спрямо скалата по Tanner), за които се счита, че сперматогенезата е започнала (Nielsen et al. 1986).
За съжаление, към днешна дата няма доказано успешна методика за съхранение на фертилността при момчета, диагностицирани с онкологично заболяване в ранна детска възраст или предпубертет. Замразяването на тестикулярна тъкан и/ или суспензия от сперматогониални стволови клетки е на експериментално ниво и не се предлага рутинно в криолабораториите. Прилагането на хормонална терапия, с цел подпомагане на сперматогенезата след химио- и или лъчетерапия, е също обект на научни проучвания, с оглед на бъдещо приложение. В останалите случаи, запазването на възпроизводителните възможности е свързано с криоконсервация на семенна течност и много рядко на сперматозоиди, получени чрез аспирация от епидидим (PESA) или пункция на тестис (TESE).
За да се установи дали и до каква степен процесът на сперматогенеза е възстановен след лечение, се препоръчва периодично (на 6 месеца) извършване на изследвания – спермограма, нива на LH, FSH, тестостерон и други.
В случаи, че изследванията показват възстановяване на сперматогенезата, е задължително предпазването от бременност по естествен път да продължи до 2,5-3 години след онкотерапията, поради категоричните данни за високия риск на увреждане на генетичния материал на сперматозоидите.
РЕПРОДУКЦИЯ С АРТ СЛЕД ОНКОЛОГИЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ
Първата успешна бременност в асистираната репродукция, реализирана със замразени човешки сперматозоиди датира от 1953 г. (Bunge, R.G. and Sherman). Днес, замразяването на семенна течност е рутинна процедура в андрологичните лаборатории, като успеваемостта в лечението чрез АРТ със замразени сперматозоиди е почти същата като тази със свежи проби, главно поради възможностите на метода ICSI, чрез който се преодоляват малкия брой сперматозоиди и нарушената им подвижност – случаите на тежък мъжки фактор (тук е мястото за снимка 4).
В немалък брой случаи, ниска концентрация и подвижност на сперматозоидите се отчитат при изследване на семенните параметри на пациенти с онкологични заболявания. Още в публикация от 1998 г., Naysmith и колектив съобщават, че 27% от мъжете преди лечение имат занижени семенни показатели. Този процент нараства до 68% след терапия. В същото време, при около 23% от излекувалите се пациенти се установява пълна липса на сперматозоиди в еякулата (Azoospermia) (Naysmith et al. 1998). И докато малкият брой и нарушената подвижност на сперматозоидите може да се преодолеят успешно чрез ICSI, то остава въпросът за генетичното качеството на гаметите при тези пациенти.
За съжаление, в асистираната репродукция не може да се приложи метод за непосредствено определяне генетиката на сперматозоида, преди той да бъде инжектиран в яйцеклетката. Известно е обаче, че ДНК фрагментацията е свързана с възможността на сперматозоида да оплоди яйцеклетката (Muriel L., 2006) и в по-късни етапи има отношение към правилното развитие на зиготата и износването на бременността. В тази връзка, изследванията показват, че ДНК фрагментация на мъжките се повишава значително вследствие на терапиите (Delbes et al., 2007). Нещо повече, най-сензитивни на облъчването и токсичните ефекти на лекарствата са делящите се сперматогониални клетки, което може временно или трайно да увреди хромозомната сегрегация в тях и да резултира в полово свързани анеуплоидии (Rives N et.al.,2017). Следователно, при асистирана репродукция с криоконсервирани гамети, шансът за здраво собствено дете ще е по-голям, ако криоконсервацията е извършена преди активното лечение.
Много малко са литературните данни за използването на криоконсервирани сперматозоиди на оцелели след злокачествено заболяване мъже. В голямо проучване на Magelssen и колектив, например се разглеждат 1388 такива случая. Прави впечатление, че 422 от мъжете са замразили семенна течност след направена орхиектомия. От всички замразили обаче, само 7% са използвали криоконсервираните проби за АРТ, докато 17% са станали бащи, поне на едно дете, със свежи сперматозоиди (Magelssen et al. 2005, 2006).
В публикация на van Casteren и екип, от общо 557 мъже с криоконсервирани проби, 218 (39%) са проследили семенните си показатели след терапия. От тях, при 155 (71.1%) са открити подвижни сперматозоиди, а други 20 са съобщили за спонтанно настъпили бременности в двойката. Макар и само 42-ма (9.6%) от оцелелите да са поискали използването на криобанкираната им сперма, за тези мъже, замразяването на гамети преди терапията, се е оказало решаващо за това да имат биологично свои деца (van Casteren et al. 2008).
През 2015г, Muller L. и колектив от The University Medical Center Utrecht, Холандия, публикуваха данни за използването на криоконсервирани семенни проби на пациенти със злокачествени заболявания за периода 1983-2015 г. От общо 898 мъже с такъв профил, само 96 (10.7%) са използвали пробите си за АР, като 78 са преминали през АРТ отделението на университетския център, а останалите 18 са се лекували в други лечебни заведения. При тези 78 пациента, периодът между криоконсервацията на сперма и нейното използване за АР, е средно 4.8 години. Резултатите от асистираната репродукция са: 108 вътрематочни инсеминации с 14 живи раждания, 79 IVFцикли с 29 живи раждания (22 – с едно родено дете и 5 с близнаци) и 101 ICSI цикли, завършили с 40 раждания (32 – с едно родено дете и 8 с близнаци). Криоконсервираният материал на 304 пациента (34%) е размразен и унищожен, а като причини за това се посочват собствено желание, смърт на пациента, възстановяване на фертилитета или спонтанна бременност. От 96 пациента, преминали през АР процедури, 36-ма са се отказали от останалия им замразен материал след успешен опит, а пробите на 498 мъже продължават да се съхраняват.
Прави впечатление, че въпреки малкия процент случаи на използване на криоконсервирани гамети, резултатите които се получават с методите на асистирана репродукция са отлични. Споделяме опита на колегите, че като цяло, мъжете оцелели след злокачествено заболяване и възстановили сперматогенезата си, не желаят да ползват съхранените преди това семенни проби. Не може да се пренебрегнат обаче и два важни аспекта на криоконсервацията, а именно положителният психологически ефект при почти всички пациенти и това, че за някои от тях това остава единствена възможност за собствено поколение.
Преодоляването на бъдещи репродуктивни неуспехи при пациенти, диагностицирани с онкологично заболяване, е свързано с навременно поднасяне на изчерпателна и точна информация за възможните последствия върху репродукцията в резултат от прилаганото лечение, както и възможностите за съхранение на фертилитета.
От основно значение и в полза на пациента, е добрата колаборация между онкологичните и репродуктивни специалисти. С оглед на това, тяхната съвместна работа, както и обмен на информация (дискуции и обучение) за постиженията на науката, клиничните проучвания и прилаганите в съответната област техники и методи на лечение, би била от изключителна полза за подобряване качеството на живот след лечение на онкологично заболяване.
