Брой 3/2018
Доц. д-р Р. Георгиева, д.м., Д-р Д. Влахова, Д-р Д. Дянкова
Клиника по неонатология, СБАЛДБ, МУ – София, Катедра по педиатрия
Витамин К е открит за първи път през 30-те години от датския биохимик Хенрик Дам, който изучавайки метаболизма на холестерола при пилета, установил, че тези, хранени без съдържание на стероли и с нисък прием на мазнини, имат повишена склонност към образуване на подкожни и вътремускулни кръвоизливи (16). Задълбочаването на проучванията довежда до откриване на витамин К ( Koagulations – Vitamin ), есенциален елемент на кръвосъсирването. Естествено съществуващи са витамин К 1 (phytomenadione, phylloquinone) и витамин К2 (menaquinon). Витамин К1 е основен източник за хората, приема се чрез храната, като с високо съдържание на витамина са листните зеленчуци, някои плодове (авокадо, банани, киви, сини сливи), растителни масла (соево и др). Кулинарната обработка не намалява съществено наличността на витамин К в храната. Много бактерии, колонизиращи червата ( Bacteroides ), синтезират витамин К 2, който служи за редуциращ агент при електронния транспорт и оксидативното фосфорилиране. Дискутабилен е въпросът относно ролята на бактериалния синтез като значим източник на витамин К за човешкия организъм. Колонът съдържа около 2 mg витамин К 2, синтезиран от бактерии, но абсорбцията е ниска, тъй като тя е изключително зависима от наличието на жлъчни киселини. Риск за дефицит на витамин К е налице при пациенти с нарушена тънкочревна абсорбция, както и при клинично все още непроявена и недиагностицирана холестаза (36,45). Дневните нужди при кърмачета до 6-месечна възраст са 2 mcg и 2,5 mcg за тези на възраст 7-12 месеца. Препаратите витамин К за медицински цели са К1 (Konakione) и К3 (menadion)(24).
ФИЗИОЛОГИЧНИ ФУНКЦИИ НА ВИТАМИН К
Витамините от група К са включени в карбоксилирането на глутаматните остатъци в протеините, при което се образуват gamma – carboxyglutamate остатъци, локализирани в Gla домейните. Те участват в свързването на калций и са есенциални за функционирането на повечето Gla протеини ( 14 ). Витамин К е есенциален за функцията на няколко белтъка, участващи в системата на коагулация (factor II, VII, IX,X , protein C, protein S, protein Z), костния метаболизъм ( остеокалцин, периостин, матрикс протеин ), както и съдовата биология, клетъчния растеж и апоптозата. Липсата на оптимален витамин К статус се счита за рисков, не само за възникване на кървене, но също и за загуба на костна плътност и артериална калцификация, особено при пациенти с диабет и хронични бъбречни заболявания (37). Изключително важното значение на витамин К за хемостазата се определя от факта, че всички витамин К зависими фактори на коагулацията изискват гама–декарбоксилиране на глутаминовата киселина в техните Gla домейни, което позволява свързването на калций и прикрепване към фосфолипидните мембрани.
ДЕФИЦИТ НА ВИТАМИН К ПРИ НОВОРОДЕНИ ДЕЦА
Малки количества витамин К са необходими за нормалното протичане на коагулацията, поради което състояния на дефицит са изключително редки при възрастни индивиди, предимно при тежки хранителни дефицити, интестинални заболявания и намалена продукция от чревните бактерии, най-често следствие на продължителна широкоспектърна антибиотична терапия.
Дефицитът на витамин К е много по-чест в неонаталния период и се дължи на ендогенен и екзогенен дефицит. Ендогенният най-често е следствие на непълноценна чревна колонизация, а екзогенният – на недостатъчен плацентарен пренос на витамин К и ниските му концентрации в кърмата – 1-4 mcg/L витамин К1 и много по-малко витамин К2, като средното съдържание е 1,5 mcg/l, докато количеството в млеката за кърмачета е три пъти повече. Преминаването на витамин К през плацентарната бариера изисква наличие на високи майчини нива на витамин К, липсата на достатъчен градиент предразполага към дефицит у новороденото (20,21). Новородените деца са рискови за дефицит на витамин К, поради намалени резерви и недостатъчен прием (45). Освен това, интестиналната флора не е много ефективна по отношение синтезата на витамин К, тъй като преобладаващите лактобацили не го синтезират (20).
Хеморагичната болест на новороденото за първи път е описана от Townsend през 1894 г (42). Проучване, публикувано през 1944 г установява, че витамин К профилактиката намалява петкратно смъртността, дължаща се на хеморагични прояви през първите две седмици от живота (23). Понастоящем се счита, че терминът кървене при новородени деца, свързано с дефицит на витамин К, е по-подходящ от хеморагична болест на новороденото дете и се дефинира като наличие на хеморагични прояви, при които коагулационният статус бързо се нормализира след приложение на витамин К. Диагнозата е вероятна при стойности на INR около 4 и протромбиново време, удължено четири пъти над нормата при нормални нива на тромбоцитите и фибриногена. За окончателно потвърждение е необходимо измерване на специфични витамин К зависими фактори – II, VII, IX, X, които бързо се нормализират след парентерално приложение на 1 mg витамин К (39). Нивата на витамин К зависимите фактори на коагулацията при новородени деца нормално са 30-60% от тези при възрастните, като постепенно се повишават през първите 6 седмици от живота (21). PT, aPTT могат физиологично да бъдат удължени и не са сигурни диагностични критерии. По–специфичен метод е определяне нивата на не-карбоксилираните протеини (35).
Свързаното с дефицит на витамин К кървене при новородени деца може да бъде: идиопатично и вторично, а съобразно възрастта на клиничните прояви – ранно, класическо и късно. При идиопатичните форми единственият рисков фактор е естественото хранене, а при вторичните има и друга подлежаща причина – медикаменти, приемани от майката или новороденото дете, наследствени хепатобилиарни заболявания и/или малабсорбция (билиарна атрезия, алфа 1- антитрипсинов дефицит, кистична фиброза (38). Има и редки случаи с генетични дефекти – мутации на гена, кодиращ гама глутамил карбоксилаза и на гена, кодиращ ензима витамин К епоксидредуктаза (8).
Ранна форма на кървене, свързано с дефицит на витамин К
Проявява се през първите 24 часа от раждането и в преобладаващата част се дължи на медикаменти, приемани от майката по време на бременността: карбамазепин, фенитоин, барбитурати, антитуберкулозни средства – изониазид, рифампицин, някои антибиотици – цефалоспорини и антагонисти на витамин К. Клиничното протичане обикновено е тежко с образуване на големи кефалхематоми, вътречерепни и интраабдоминални кръвоизливи. Честотата на заболяването при деца на майки, приемали горепосочените медикаменти без витамин К суплементация е 6% – 12% (10,28,32).
Класическа форма на кървене, свързана с дефицит на витамин К
Време на поява – между 24-я час и 7-я ден след раждането. Най-често се дължи на късно захранване или недостатъчен прием на мляко. Кървенето обикновено е леко изразено – с кръвонасядания по кожата, кървене от стомашно-чревния тракт, кървене от пъпния остатък или убодните места. Много редки са мозъчните кръвоизливи, макар че такива са описвани (38). Съобщаваната честота е 0,25 – 1,25% от живородените деца в по-стари проучвания и 0-0,44% в по-новите изследвания ( 2,47 ).
Късна форма на кървене, свързано с дефицит на витамин К
Дължи се основно на недостатъчен прием на витамин К при новородени деца на естествено хранене. Проявява се най-често във възрастта между 2 и 12 седмици. Вътречерепни кръвоизливи се наблюдават при около 50-80% от случаите, леталитетът е висок – около 20%, според други автори варира в граници 25-32% (11,38,51).
Най-честите локализации са субдуралното и субарахноидните пространства (38). Pooni et al описват в 57,2% субдурални кръвоизливи, а субарахноидални при 46,4 % (33). Martin – Lopez и съавт. установяват в 75% от случаите многоогнищни кръвоизливи в двете голямо мозъчни хемисфери (25). Други чести прояви са кървене от пъпния остатък и гастроинтестиналния тракт. Честотата при непрофилактирани кърмени деца е между 1/15 000 и 1/20 000 живородени деца. С повишен риск са и новородени и кърмачета с холестаза или малабсорбционни състояния (7). Според други автори, късната форма може да се прояви и до 6-месечна възраст (39), а честотата варира от 4,4 до 7,2/100 000 раждания в азиатски и европейски проучвания.
От прогностична гледна точка най-неблагоприятни са случаите с клинична изява на вътречерепни кръвоизливи, които се асоциират с висок риск от трайни неврологични дефицити (1,18,44). Според някои скорошни данни средната възраст на заболелите деца е 2,36 + – 1,97 месеца.
Клиничните прояви най-често са представени от: (1)
• Анемия – 100%
• Бомбирана фонтанела – 81,3%
• Гърчове – 62,5%
• Повръщане – 50%
• Фебрилитет – 56,3%
В клинична серия от 16 пациента локализациите на вътречерепните кръвоизливи са както следва: паренхимни – 31,3%, субдурални – 25%, екстрадурални – 12, 5%, вентрикуларни – 12,5%. В други проучвания честотата на гърчовете е 49% – 58%, на повръщането – 45%. Важно е да се отбележи високата честота на фебрилитета – 56,3%, който най-често се изявява при липса на инфекциозно усложнение (11,30,51). Първите симптоми често са бледост, нарушено съзнание и реактивност, понякога прогресиращи до коматозно състояние, което в някои пациентски групи достига честота 74% (11). Съчетанието на хеморагични прояви с пролонгирано протромбиново време при нормални тромбоцити и фибриноген, както и бързото повлияване от витамин К, е почти 100% доказателно за диагнозата. След парентерално приложение на витамин К INR намалява от изходна стойност 8,57+-7,2 до 1,86+- 8 в рамките на 48 – часов период ( 11,51 ).
Профилактика на кървенето, свързано с дефицит на витамин К
Американската асоциация по педиатрия и повечето европейски автори препоръчват провеждане на витамин К профилактика при всички новородени деца, като категорично се подчертава, че ползата от тази профилактика е значимо по-голяма от възможните рискове (4,21,35,52).
Честотата на късната хеморагична болест при непрофилактирани деца е 4,4 до 7,2/ 100 000 живородени деца, а при проведена интрамускулна профилактика спада до 0,24-3,2 случая на 100 000 живородени деца (46). След приложение на единична орална доза витамин К, честотата спада до 1,4-6,4/100 000 (5).
През 1961 г Комитетът по хранене на Американската академия по педиатрия вече препоръчва парентералната профилактика с 0,5 – 1 mg витамин К за всички новородени деца (2). През 1978 г някои болници в Обединеното кралство възприемат стратегията за селективна интрамускулна профилактика с витамин К, провеждана само при новородени деца, преценени като рискови. Това обаче е довело до поява на нови случаи на късно кървене, дължащо се на витамин К дефицит (6 случая на 1200 раждания за период от 5 години (27).
През 1990 г дискусията е възобновена, след като Golding и съавт. предполагат на базата на две клинични проучвания, че парентералната апликация на витамин К след раждането може да повиши честотата на ракови заболявания, по-специално левкемия в детската възраст (15). Това твърдение веднага е подложено на съмнение, тъй като анализ на данните, показва, че увеличеното потребление на витамин К в Обединеното кралство не е асоциирано с нарастване на детските злокачествени заболявания, а допълнително е опровергано в последващи изследвания (6,12,26,29,48). Не е установен повишен риск за остра лимфобластна левкемия на възраст между 1 и 5 години. Passmore и съавт. установяват, че при децата с онкологични заболявания витамин К е прилаган по-често, отколкото в контролната група, но статистическата значимост е гранична (31). Други проучвания също не намират значима асоциация на мускулната апликация на витамин К с развитието на онкологични заболявания (13,19).
Американската асоциация по педиатрия препоръчва всяко новородено дете да получи 0,5-1 mg витамин К интрамускулно след раждането. Оралната профилактика се осъществява с начална доза 2 mg след раждането, 2 mg между първата и втората седмица и 2 mg през четвъртата седмица. Ако новороденото дете е имало диария, или ако е на изключително кърмене, профилактиката трябва да се повтори по същия начин (5). В различните страни се възприемат специфични схеми за орална профилактика. Така например в Холандия новородените деца получават орална доза 1 mg след раждането, последвана от ежедневен орален прием от 25 mcg за периода 2-ра и 13-та седмица при кърмачета на изключително естествено хранене (43). Този начин на профилактика е довел до значително намаляване на случаите с късни форми на кървене, дължащи се на витамин К дефицит. Впоследствие тази доза е променена с увеличаване до 150 mcg дневно за периода 2-13 седмица, но това не е довело до намаляване случаите на късни форми на кървене при рискови пациенти с недиагностицирана билиарна атрезия. Най-ефективна превенция при тази група пациенти е постигната с единична интрамускулна доза от 2 mg витамин К (50).
Оралната витамин К профилактика, дори с повторна доза е по-ниско ефективна от интрамускулната апликация на витамин К, с единствено изключение на схемата, прилагана в Холандия с ежедневен прием на 25 mcg витамин К, което доближава количеството, приемано от кърмачето с адаптираните млека.
Предвид всички установени факти, би могло да се препоръча рутинна интрамускулна профилактика с витамин К в доза 0,3mg/kg за новородени с тегло под 2500 g и 1 mg за новородени деца с тегло над 2500 g. Оралната профилактика може да бъде приложена алтернативно по предпочитания от страна на родителите, но тя трябва да бъде много стриктно мониторирана (22).
Витамин К профилактиката при бременни жени с риск от преждевременно раждане не профилактира кървене от герминативния матрикс. Бременни жени, лекувани с ензимни индуктори антиконвулсанти (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) трябва да бъдат суплементирани с витамин К през последните седмици на бременността (40,41).
От клинична гледна точка е много важно педиатърът да има много точна информация за проведената витамин К профилактика при всички кърмачета до 6-месечна възраст, с прояви на кървене, кожни кръвоизливи, летаргия или свръхвъзбудимост и да ги насочи бързо към изследване на коагулационните показатели и спешно образно изследване на ЦНС при всички случаи с необясними неврологични признаци и неясен статус на профилактика с витамин К. Предвид неблагоприятните неврологични последици на вътречерепните кръвоизливи, всички суспектни за късна форма на кървене, свързано с дефицит на витамин К кърмачета, трябва спешно да получат 1 mg витамин К интравенознo, дори преди получаването на лабораторните резултати (34,49).
През 2003 г Американската асоциация по педиатрия препоръчва на всички новородени деца да се приложи витамин К1 като единична интрамускулна инжекция в доза 0,5 до 1mg. На недоносените деца с тегло под 1500 g се прилага 0,5 mg, а на всички с по-високо тегло – 1 mg. Ако мускулната профилактика не се възприема от родителите, новороденото дете получава две орални дози от 2 мг: първата през първите 6 часа след раждането и на възраст 4-7 дни (3,5). Друг алгоритъм може да е с начална мускулна доза 0,5 mg, а след това 25 mcg/24часа ежедневен орален прием от 2-ра до 14–та седмица след раждането.
Оралната профилактика с витамин К се възприема като ефективна алтернатива на интрамускулната апликация, но нейната ефективност се ограничава от проблеми с комплайанса и неадекватна абсорбция при новородени с недиагностицирана холестаза (17). Късни форми на кървене, свързано с дефицит на витамин К, продължават да се наблюдават в страните с възприета орална профилактика. Късни форми на кървене са наблюдавани не само при нарушение в схемата на орален прием, но и при стриктно проведена орална профилактика (9). Например, в Австралия възвръщането към практиката за повсеместна парентерална профилактика с витамин К довежда да пълно изчезване на случаите с късни форми на хеморагична болест.
Използват се различни схеми за перорална профилактика:
Холандия 1 mg при раждането 25 mcg /24 h от 2-ра седмица до 3-я месец
Германия 1 mg при раждането 1 mg 4-ти 10-ти ден ,1 mg – 5-6-та седмица
Швейцария 2 mg при раждането 2 mg на 4-я ден
Дания 2 mg при раждането 1 mg седмично до 3–месечна възраст
У нас е възприет алгоритъм с интрамускулна профилактика 0,3 mg/kg за недоносените деца,1 mg интрамускулно за доносените деца със сериозна неонатална патология, създаваща рискове от витамин К дефицит. Здравите доносени новородени трябва да получат орална доза от 2 mg веднага след раждането, втора доза от 2 mg в периода 4-ти – 7-ми ден и трета доза – до края на първия месец след раждането. Препоръчително е кърмачетата на изключително кърмене да получат и допълнителни дози от 2 mg през втория и третия месец.
Много важно е наблюдаващият педиатър да направи анализ на възможните рискови фактори за възникване на късни форми на кървене, дължащо се на дефицит на витамин К. Задължителна е информацията за: начин на провеждане на профилактиката, възможни пропуски, рискови фактори – неадекватно ентерално хранене, изключително хранене с кърма. От ключово значение е ранната диагноза на хеморагичния синдром: бледост, кожни кръвоизливи, кървене от гастроинтестиналния тракт, кървене от пъпната рана и неврологични прояви, суспектни за вътречерепен кръвоизлив. Още в амбулаторни условия е препоръчително поставянето на 1 mg витамин К интравенозно и насочване на детето към специализирана клиника за допълнителни изследвания и лечение.
От ключово значение при всички новородени деца с перорална витамин К профилактика е внимателното мониториране за комплайанса и ранна диагноза на признаците на кървене.
КНИГОПИС
1.Adhikari S, Gauchan E, Malla T, Sathian B, Rao KS, Intracranial hemorrhage caused by vitamin K deficiency beyond neonatal period, 2017, 37(1), 104, Journal of Nepal Pediatric Society
2.American Academy of Pediatrics.Committee on Nutrition. Vitamin K compounds and their water soluble analogues: use in therapy and prophylaxis in pediatrics.Pediatrics.1961;28;501-7
3.American Academy of pediatrics. Policy statement – AAP publications retired and reaffirmed, Pediatrics, 2009;124;845
4.American Academy of Pediatrics, Vitamin K Ad Hoc Task Force. Controversies concerning vitamin and the newborn, Pediatrics, 1993;91;1001-3
5.American Academy of Pediatrics Committee on fetus and newborn.Controversies concerning vitamin K and the newborn, Pediatrics,2003;112;191-2
6.Ansell P, Bull D, Roman E, Childhood leukaemia and intramuscular vitamin K: findings from a case controlled study, BMJ;1996;313;204-5
7. Autret – Leca E, Jonville – Bera AP, Vitamin K in neonates.Paediatr Drugs, 2001;3;1-8
8.Brenner B, Kupermann AA, Watzka M, Oldenburg I, Vtamin K dependent coagulation factor deficiency, Semin Thromb Haemostasis,, 2009;35;439-446
9.Cornelissen M, von Kries R, Loughnan P., Schubiger G, Prevention of vitamin K deficiency bleeding:efficacy of different multiple oral doses schedules of vitamin K, Eur J Pediatr, 1997;156;126-30
10.Deblay MF, Vert P, Andre M, Marchal F, transplacental vitamin K prevents haemorrhagic disease of infant of epileptic mother, Lancet, 1982;1;1242
11.Demiroren K, Yavuz H, Cam L., Intracranial hemorrhage due to vitamin K deficiency after the newborn period, Pediatr Hematol/Oncology 2004;21;589-52
12. Draper G. Mc Ninch A, Vitamin K for neonates:the controversy.A definitive conclusion stll not possible, BMJ, 1994;308;867-8
13.Ekelund H, Finnstrom et al, Administration of vitamin K to newborn infants and childhood cancer, BMJ,1993;3017;89-91
14.Furie B, Bouchard BA, Furie BC, Vitamin K dependent biosynthesis of gamma-carboxyglutamic acid, Blood, 1999;93;1798-808
15.Golding J, Greenwood R, Birmingham K et al., Childhood cancer, intramuscular vitamin K and pethidine given during labour, BMJ, 1992;305;341-6
16.Henrik D, The antihaemorrhagic vitamin of the chick.Biochemistry J, 1935;29;1273 – 85
17.Humpl T, Bruhl K, Brzezinska R et al., Fatal late vitamin K deficiency bleeding after oral vitamin K prophylaxis secondary to unrecognized bile duct paucity, J Pediatr Gastroenterology Nutrition, 1999;29;594-7
18.Karaci M, Toroslu E, Karsil T, Kanber Y, Uysal S, Albayrak D, Intracranial hemorrhage due to late onset vitamin K deficiency, HK J Pediatr, 2015;20;80-5
19.Klebanoff MA,Read JS, Mills JL, Shiono PH, The risk of childhood cancer after neonatal exposure to vitamin K, N Engl J med, 1993;329;905-8
20.Lane, Chaou WT, Chou ML, Eitzman DV, Intracranial hemorrhage and vitamin K deficiency in early infancy, J Pediatr, 1984;105;880
21.Lane PA, Hathaway WE, Vitamin K in infancy, J Pediatr, 1985;106;351-9
22.Lee ACW, Li Ch, KT So, Vitamin K prophylaxis revisited, HK J Pediatr, 2002;7;157-161
23.Lehmann J, Vitamin K as a prophylactic in 13000 infants., Lancet, 1944;243;493-494
24. Lippi G, Franchini M. The structure and biology of vitamin K Blood Transfus, 2011 Jan, 9(1);4-9
25.Martin – Lopez JE, Carlos – Gil AM, Rodriguez-Lopez R et al., Prophylactic vitamin K for vitamin K deficiency bleeding of the newborn, Farm Hosp, 2011;35;148-155
26.Mc Kinney PA, Juszczak E, Findlay E, Smith K, Case control study of childhood leukaemia and cancer in Scotland:findings for neonatal intramuscular vitamin K, BMJ,1998;316;189-193
27.McNinch AW,, Orme RL, Tripp JH, Haemorrhagic disease of the newborn returns , Lancet, 1983;1;1089-90
28.Mountain KR, Hirsch J, Gallus AS, Neonatal coagulation defect due to anticonvulsant drug treatment in pregnancy, Lancet, 1970;1;265 – 8
29.Olsen JH, Hertz H, Blinkenberg K, Verder H, Vitamin K regimens and incidence of childhood cancer in Denmark, BMJ, 1994;308;204-5
30.Ozdemir MA. Karakukcu et al., Late-type vitamin K deficiency bleeding:experience from 120 patients, Childs Nerv Syst, 2012;28;247-251
31.Passmore SJ, Draper G. Brownbill P, Kroll M, Case control studies of relation between childhood cancer and neonatal vitamin K administration, BMJ,1998;316;178-184
32. Pichler E, Pichler . The neonatal coagulation system and the vitamin K deficiency bleeding – a mini review, Wien Med Wochenschrift, 2008;158;385-95
33.Pooni PA, Singh D, Singh H, Jain BK, Intracranial hemorrhage in late hemorrhagic disease of the newborn, Indian Pediatr, 2003;40;243-8
34.Schulte R, Jordan L, Morad A et al., Rise in late onset vitamin K deficiency bleeding in young infants because of omission or refusal of prophylaxis at birth, Pediatr Neurol, 2014;50;564-568 35.Shapiro AD, Jacobson LJ, Armon ME et al., Vitamin K deficiency in the newborn infant: prevalence and perinatal risk factors, J Pediatr, 1986;109;675-680
36.Shearer MJ, Vitamin K in parenteral nutrition, Gastroenterology, 2009, 139 ( 5 Suppl ); S105-18
37.Shearer MJ, Cranenburg EC, Schurgers LJ, Vermeer C, Vitamin K:the coagulation vitamin that become omnipotent.Thromb Haemost, 2007;98;120-5
38.Shearer MJ, Vitamin K deficiency bleeding ( VKDB ), Blood Rev;2009;23;49-59
39.Sutor AH, von Kries R, Cornelissen EAM et al., ISTH Pediatric Perinatal Subcommittee International Society on thrombosis and hemostasis. Vitamin K deficiency bleeding in infancy, Thromb Haemostat,1999;81;456-61
40.Thorp JA, Ferrette- Smith D, Gaston LA, Johnson J et al., Combined antenatal vitamin K and phenobarbital therapy therapy for prevention of intracranial hemorrhage in newborns less than 34 weeks of gestation, Obstet Gynecol, 1995;86;1-8
41. Thorp JA, Gaston L, Caspers DR, Pal ML, Current concepts and controversies in the use of vitamin K, Drugs, 1995;49;376-87
42.Townsend CW, The haemorrhagic disease of the newborn, Arch Paediatr, 1894;11;559-565 43.Uitentius J, Administration of vtamin K to neonates and infants, Ned Tijdschr Geneeskd; 1990;134(34);1642-1646
44.Unal E, Ozsoylu S, Bayram A et al., Intracranial hemorrhage in infants as a serious and preventable consequence of late form of vitamin K deficiency: a selfie picture of Turkey, strategies for tomorrow, Childs Nervous System, 2014;30;1375-82
45.Van Winckel M., De Bruyne R, Van de Velde S, Van Biervliet S, Vitamin K, an update for the paediatrician, Eur J Pediatrics, 2009;168;127-344
46.von Kries R, Laubscher B, Banziger O, Schubiger G, Prevention of vitamin K deficiency bleeding with three oral mixed cellular phylloquinone doses:results of 6 year ( 2005-2011 ) surveillance in Switzerland, Eur J Pediatr, 2013;172(3);357-360
47.von Kries R, Vitamin K prophylaxis – a useful public health measure ? Paediatr Perinat Epidemiology, 1992;6;7-13
48.von Kries R, Goebel U, Hachmeister A et al., Vitamin K and childhood cancer: a population base control study in Lower Saxony, Germany, BMJ, 1996;313;199-203
49.Williams MD, Chalmers EA, Gibson BE, The investigation and management of neonatal hemostasis and thrombosis, 2002, Br J haematol;11992);295-309
50.Witt M, Kvist N., Horby M et al., Prophylactic dosing of vitamin K to prevent bleeding, Pediatrics,2016, vol. 137
51.Yilmaz C, Yuca SA, Bektas Ms. Imtracranial hemorrhage due to vitamin K deficiency in infants: a clinical study, Int J Neuroscience 2009;119;2250 – 56
52.Zipursky A, Haemorrhagic disease of the newborn can be eradicated without risk of leucaemia or cancer, BMJ,1996;313;179-80
