Брой 4/2018
Д-р М. Конакчиева
Клиника по Гастроентерология, Военномедицинска Академия – София
Чернодробната трансплантация (ЧТ) е единственият дефинитивен метод за лечение на пациенти с декомпенсирана чернодробна цироза, метаболитни заболявания с първичен дефект в черния дроб, хепатоцелуларен карцином и остра чернодробна недостатъчност. В България и по света тя е утвърдено лечение с постоянно подобряващи се дългосрочни резултати, свързани с усъвършенстване на хирургичните техники и въвеждането на нови имуносупресивни медикаменти. Подготовката, периоперативните грижи и проследяването на реципиентите на черен дроб се извършват от мултидисциплинарни екипи, включващи широк спектър от медицински специалисти (хирурзи, хепатолози, анестезиолози, психолози, терапевти, рехабилитатори и други). Основен проблем, пред който са изправени трансплантационните центрове в цял свят е големият недостиг на донорски органи, при постоянно разширяване на индикациите за чернодробна трансплантация.
Част от основните индикации за чернодробна трансплантация са зададени в табл.1 (модифицирано от консенсусите на American Association for the Study of Liver Diseases – ААSLD)
Табл. 1 Индикации за чернодробна трансплантация (1)
Хронични нехолестатични чернодробни заболявания
• Хроничен вирусен хепатит C
• Хроничен вирусен хепатит B
• Автоимунен хепатит
• Алкохолна цироза
Холестатични чернодробни заболявания
• Първичен билиарен холангит
• Първичен слерозиращ холангит
• Билиарна атрезия
• Синдром на Alagille
• Кистична фиброза
• Прогресивна фамилна интрахепатална холестаза
Метаболитни заболявания, водещи до цироза
• Алфа-1 антитрипсинов дефицит
• Болест на Уилсън
• Неалкохолна и криптогенна цироза
• Вродена идиопатична хемохроматоза
• Тирозинемия
• Гликогеноза тип IV
Метаболитни заболявания, причиняващи тежка екстрахепатална морбидност
• Амилоидоза
• Хипероксалурия
• Дефекти в цикъла на уреята
Първични злокачествени тумори на черния дроб
• Хепатоцелуларен карцином
• Хепатобластом
• Фиброламеларен хепатоцелуларен карцином
• Хемангиоендотелиом
Остра чернодробна недостатъчност
Други заболявания
• Синдром на Budd-Chiari
• Метастатичен невроендокринен тумор
• Поликистична болест
Ретрансплантация
Остра чернодробна недостатъчност
Острата чернодробна недостатъчност (ОЧН) e драматично протичащо, но рядко заболяване, което се характеризира със загуба на чернодробна функция при пациенти без подлежащо чернодробно заболяване (2). ОЧН представлява спешна индикация за трансплантация и всички пациенти с тази диагноза трябва да бъдат насочени към трансплантационен център.
Като индикация за чернодробна трансплантация заболяването има относителен дял около 5-6% в САЩ (3) и 8% за Европа, 2% от които са свързани с вирусна инфекция (4). Най-честите причини за развитието на остра чернодробна недостатъчност при възрастни са интоксикация с ацетаминофен, вирусен хепатит A, E и B, както и серонегативен хепатит. Етиологията на заболяването определя протичането и изхода на болестта. Без лечение прогнозата е лоша, затова от решаващо значение е бързото поставяне на диагнозата и своевременната терапия (2). За оценка на прогнозата на пациенти с остра чернодробна недостатъчност се използват скорови системи като критериите на King’s College, Clichy, или MELD, но честите и непредвидими усложнения на заболяването могат да лимитират тяхното използване. Пациентите, покриващи критериите на King’s College за спешна чернодробна трансплантация, имат 100% риск от смъртност, поради чернодробна недостатъчност, сепсис или мултиорганна недостатъчност, при невъзможност за извършването й (5).
При реципиенти, трансплантирани по повод остра чернодробна недостатъчност, сравнено с пациенти, трансплантирани с чернодробна цироза, резултатите в първата година на проследяване са по-лоши, поради инфекциозните и неврологични усложнения (6). Въпреки по-ниската преживяемост в първата година, на 4-тата година след трансплантация, пациентите с остра чернодробна недостатъчност имат по-добра преживяемост, в сравнение с пациентите с хронична чернодробна увреда (2).
Чернодробна цироза/ Хронични чернодробни заболявания
Чернодробната цироза е краен стадий на различни хронични чернодробни заболявания, които се характеризират с бавен и прогресиращ ход. Тя се дефинира с необратими морфологични промени в архитектониката на чернодробния паренхим. Циротичната преустройка прогресира бавно, в порядъка на години и десетилетия, като води до нарушено кръвоснабдяване с последващи функционални нарушения като чернодробна недостатъчност, портална хипертония и образуване на интра- и екстрахепатални порто-системни шънтове.
Класификацията на чернодробната цироза може да се извърши въз основа на етиологията, според патоморфологични критерии, или според степента на чернодробната увреда. Клиничната картина се определя от тежестта на чернодробната болест и свързаните с нея усложнения. При клинично компенсираната форма, чернодробната цироза може да е безсимптомна, докато при декомпенсирано заболяване водещи са белезите на порталната хипертония и увредената синтетична функция на черния дроб.
Диагностиката включва изясняване на етиологията, изследване на чернодробната функция и съпътстващите усложнения. При първичния преглед на пациентите, насочващи към диагнозата, са характерните кожни изменения, наличието на рискови фактори като метаболитен синдром или анамнеза за алкохолна консумация, вирусни хепатити или дългосрочен прием на хепатотоксични медикаменти. Индикатори за увредена синтетична функция са нарушената хемостаза, ниски стойности на антитромбин, албумин и холинестераза, завишени стойности на билирубина. Тромбоцитопенията, като последствие от намаления синтез на тромбопоетин и хиперспленизма, може също да е индикатор за напреднало хронично чернодробно заболяване.
В Европа чернодробната цироза е най-честата индикация за чернодробна трансплантация в 52%, като в 21% от случаите е свързана с вирусна инфекция (13% за хроничен хепатит C и 7% за хроничен хепатит B), а в 19% с алкохолна чернодробна болест (4).
Други възможни етиологични фактори за възникване на цироза могат да бъдат предшестващ автоимунен хепатит, първичният билиарен холангит (PBC), първичният склерозиращ холангит (PSC), метаболитни заболявания като 1- антитрипсинов дефицит, хемохроматоза, болест на Уилсън и гликогеноза IV тип, както и кардиоваскуларни заболявания – десностранна сърдечна недостатъчност или синдром на Budd-Chiari.
Диагностицирането на чернодробна цироза само по себе си не е индикация за чернодробна трансплантация. Много от пациентите, при които няма налични усложнения като асцит, няма да развият чернодробна декомпенсация, въпреки че имат по-малка преживяемост, в сравнение с общата популация (7). Рецидивиращи декомпенсации или появата на усложнения, свързани с чернодробната цироза са важни предиктори за намалена преживяемост на пациентите и появата им е сигнал към проследяващите лекари за оценка на болния, с оглед включване в листата на чакащите за чернодробна трансплантация (8).
• Хроничен вирусен хепатит В
При съмнение за чернодробна увреда, като последствие от хронична вирусна инфекция, лабораторната диагностика включва преди всичко изследване на серологичния маркер за вирусен хепатит, т.нар. Австралийски антиген (HbsAg). При отчитане на положителен резултат, следваща стъпка е измерването на вирусната нуклеинова киселина в кръвта чрез чувствителен молекулярен метод (real time PCR). Пациентите с доказан хроничен вирусен хепатит следва да бъдат насочени към специализираните гастроентерологични центрове за допълнителна диагностика и антивирусно лечение.
Индикацията за чернодробна трансплантация при пациенти с хроничен хепатит B е същата като при други чернодробни заболявания, водещи до цироза. При наличието на редица достъпни антивирусни медикаменти в последните години се отчита значително намаляване броя на кандидатите за листата на чакащите. Тенофовир и Ентекавир са първа линия медикаменти за лечение на пациенти с хронична HBV инфекция, поради силния антивирусен ефект и високата генетична бариера, която притежават. Различни проучвания при пациенти с напреднало чернодробно заболяване показват добра ефикасност за негативиране на вирусната нуклеинова киселина при добър профил на безопасност (9). Антивирусното лечение има две цели: да подобри чернодробната функция и да намали риска от релапс на HBV инфекцията след чернодробна трансплантация. Една част от пациентите, които започват противовирусна терапия показват подобрение на чернодробната функция, което може да доведе в някои случаи и до изключване от листатa на чакащите.
При пациенти с хронична HBV и HDV коинфекция, наличието на HDV RNA не е контраиндикация за трансплантация. Хепатит B вирусната профилактика след чернодробна трансплантация предотвратява симптоматична реинфекция на графта с хепатит D вируса (10).
• Хроничен вирусен хепатит С
Хроничната хепатит C вирусна инфекция е водеща причина за смъртност при пациенти с чернодробно заболяване и най-честата индикация за чернодробна трансплантация в САЩ и Западна Европа (11). Основен проблем при трансплантираните пациенти с хепатит С в миналото беше реинфекцията на графта, която се получава при 95% от трансплантираните, още във фазата на реперфузия, като компрометира функцията на присадката и преживяемостта на реципиентите (12). От 2015 г., обаче, одобрени от Европейската агенция по лекарствата (EMA) и достъпни в България, са няколко нови медикамента и лекарствени комбинации за лечение на хроничната HCV инфекция, обединени под общото название директно действащи антивирусни средства (DAAs). Безинтерфероновите режими на лечение са с висока антивирусна ефективност и добра поносимост, като могат да бъдат прилагани и при пациенти с декомпенсирана чернодробна цироза и при пациенти след чернодробна трансплантация.
Негативирането на вирусната нуклеинова киселина и постигането на траен вирусологичен отговор са свързани с подобрение на чернодробната функция при някои от пациентите с декомпенсирана чернодробна цироза, което от своя страна може да доведе дори до отпадане от листата на чакащи за черен дроб.
• Алкохолна чернодробна болест
Алкохолната чернодробна болест продължава да бъде една от най-честите индикации за трансплантация в Западна Европа (4). Оценката на реципиентите в повечето центрове се базира на медицински и задължително психиатрични критерии, с цел да се отдиференцират подходящите пациенти. Необходимо е стриктно въздържание от алкохол за поне 6 месеца преди трансплантацията, като целта е да се подобри чернодробната функция и евентуално да се преоцени нуждата от трансплантация. Това е и периодът, в който е много важно да се оцени социалната среда и комплайънса на пациентите (13).
• Неалкохолна стеатозна болест (NAFLD) и неалкохолен стеатохепатит (NASH).
Неалкохолната стеатозна болест и в частност неалкохолният стеатохепатит и неговото развитие до цироза е индикация за чернодробна трансплантация с нарастваща честота в развитите страни през последните десетилетия. Оценката за включване в листата на чакащите преценява наличието на коморбидност, свързана преди всичко с метаболитния синдром, който може да увеличи риска от усложнения при хирургичната процедура. Болестното затлъстяване в частност е лимитиращ фактор за трансплантация, поради това че покачва инфекциозните усложнения, както и времето на интензивния и общия болничен престой (14).
• Автоимунен хепатит
Автоимунният хепатит (АИХ) е възпалително заболяване на черния дроб с неизвестна етиология, засягащо предимно жени в млада възраст. Основна характеристика на заболяването е добрият отговор към имуносупресивна терапия, включваща стероиди, когато лечението е стартирано в ранен стадий на чернодробна увреда (15). Индикация за трансплантация са тежките и фулминантни форми на заболяването, когато имуносупресивното лечение е обикновено неефективно или потенциално вредно, поради риск от сепсис (16). Фактори, асоциирани с лоша прогноза при пациенти с автоимунен хепатит тип 1, са забавен отговор към терапията с кортикостероиди, млада възраст, остро първо протичане, MELD скор >12, рецидивиращи релапси на заболяването (17).
Холестатични чернодробни заболявания
• Първичен билиарен холангит
Първичният билиарен холангит, наричан в миналото първична билиарна цироза е автоимунно заболяване, принадлежащо към групата на холестатичните чернодробни болести. Навременното диагностициране и лечението с урзодезоксихолева киселина води до все по-добри резултати, като може да забави прогресията на болестта, особено в началните стадии. Това разбира се от своя страна рефлектира и в броя на пациентите, при които се поставя индикация за нужда от чернодробна трансплантация в бъдеще. Показани за включване в листата на чакащите са определена група пациенти, при които очакваната преживяемост е по-малка от година, пациенти с чернодробна цироза и усложнена портална хипертония или упорит пруритус, рефрактерен на всички медикаментозни терапии, включително и MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) (18).
• Първичен склерозиращ холангит
Първичният склерозиращ холангит (ПСХ) е заболяване, за което не съществува специфична терапия. То е асоциирано с повишен риск от развитие на холангиокарцином, който се открива при повече от 10-15% от пациентите след 10- годишно боледуване (19). Индикации за чернодробна трансплантация при пациенти с ПСХ са дълготрайният и тежък пруритус и рецидивиращите бактериални холангити. В строго селектирани случаи, в трансплантационните центрове с голям опит холангиокарциномът също може да е индикация за чернодробна трансплантация.
По литературни данни, при около 70-80% от болните с ПСХ се диагностицира и хронично възпалително заболяване на червата (ХВЗЧ), като най-често това е улцерозният колит. Той може да е латентен по време на трансплантацията и не е противопоказание за провеждането й. При една част от реципиентите се наблюдава клинично влошаване на възпалителното чревно заболяване след проведена трансплантация, налагащо проследяване и медикаментозно лечение. При пациенти с ХВЗЧ е необходим ежегоден скрининг за колоректален карцином в една до две годишен интервал преди и след трансплантация, поради повишен риск от развитие на злокачествено заболяване (20).
Генетични заболявания
Съществуват редица генетични дефекти, които се манифестират с доминантна чернодробна паренхимна увреда. Индикация за чернодробна трансплантация представляват заболявания като болестта на Уилсън, хередитарната хемохроматоза, тирозинемията и алфа 1 антитрипсиновият дефицит. При тази група чернодробните усложнения са главна причина за трансплантация (13). Съществува и друга група генетични заболявания, етиологично свързани с първичен дефект в черния дроб като такива, свързани с цикъла на уреята, фамилна амилоидна невропатия, първична хипероксалурия тип 1 и др., при които екстахепаталните манифестации са главната причина за морбидност и смъртност, докато чернодробната функция е запазена (21).
Чернодробни неоплазми
• Хепатоцелуларен карцином
Хепатоцелуларният карцином (HCC) е най-честият първичен злокачествен тумор на черния дроб. HCC е основна причина за леталитет от цироза, като честотата му за Европа е 10-20/100 000. Стадирането на заболяването според съвременните скорови системи включва комбинация от различни фактори (чернодробна функция, туморна големина и инвазия, общо състояние на пациента. Широко разпространена и използвана е класификацията на заболяването по BCLC (Barcelona clinic liver cancer).
Миланските критерии, заложени и в BCLC класификацията, са стандарт при селекцията на пациенти с хепатоцелуларен карцином за чернодробна трансплантация. При изпълнени Милански критерии (солитарен HCC с диаметър до 5 см или до 3 нодула с диаметър до 3 см) очакваните резултати след чернодробна трансплантация са отлични. При около 1/4 от пациентите с цироза и HCC заболяването може да прогресира и да доведе до излизане извън критериите за трансплантация. По тази причина, при всички пациенти с очаквано време до трансплантация > 6 месеца, трябва да бъде проведен т.нар. „бриджинг“, включващ най-често локални аблативни методи.
• Други чернодробни неоплазми
Макар и редки като индикация, и други злокачествени чернодробни тумори като фиброламеларния карцином и епителоидния хемагиоендотелиом могат да бъдат успешно третирани с провеждането на чернодробна трансплантация (22, 23).
С напредъка на трансплантологията в последните десетилетия, индикациите за чернодробна трансплантация се утвърждават и разширяват от водещите трансплантационни центрове. Като основен проблем се очертава престоят на пациентите в листата на чакащите и свързаните с него усложнения, при драматичен недостиг на донорски органи. Като последствие от това, в последните години се развива ясна тенденция за разширяването на донорските критерии и използването на все повече органи от живи донори.
Библиография
1. Murray KF, Carithers RL Jr, AASLD, AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation Hepatology. 2005;41(6):1407
2. Lee WM1, Squires RH Jr, Nyberg SL, Doo E, Hoofnagle JH. Acute liver failure: Summary of a workshop. Hepatology. 2008 Apr;47(4):1401-15. doi: 10.1002/hep.22177.
3. US Scientific Registry (UNOS). Richmond (VA): United Network for Organ Sharing, 2006, https://www.unos.org/.
4. René Adam1,⇑, Vincent Karam1, Valérie Delvart1, John O’Grady2, Darius Mirza3, Jurgen Klempnauer4, Denis Castaing1, Peter Neuhaus5, Neville Jamieson6, Mauro Salizzoni7, Stephen Pollard8, Jan Lerut9, Andreas Paul10, Juan Carlos Garcia-Valdecasas11,
Fernando San Juan Rodríguez12, Andrew Burroughs13, All the contributing centers (www.eltr.org) and the European Liver and Intestine Transplant Association (ELITA)
Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver Transplant Registry (ELTR) Journal of Hepatology 2012 vol. 57 j 675–688
5. W. M. Lee, “Acute liver failure,” The New England Journal of Medicine, vol. 329, no. 25, pp. 1862–1872, 1993.
6. Ascher NL, Lake JR, Emond JC, Roberts JP. Liver transplantation for fulminant hepatic failure. Arch Surg 1993;128:677-682.
7. Fleming KM, Aithal GP, Card TR, West J. All-cause mortality in people with cirrhosis compared with the general population: a population-based cohort study. Liver Int 2012;32:79-84.
8. Zipprich A, Garcia-Tsao G, Rogowski S, Fleig WE, Seu erlein T, Dollinger MM. Prognostic indicators of survival in patients with compensated and decompensated cirrhosis. Liver Int 2012;32:1407-1414.
9. Liaw YF, Raptopoulou-Gigi M, Cheinquer H, Sarin SK, Tanwandee T, Leung N, et al. Efficacy and safety of entecavir versus adefovir in chronic hepatitis B patients with hepatic decompensation: a randomized, open-label study. Hepatology 2011;54:91–100.
10. Roche B, Samuel D. Liver transplantation in delta virus infection. Semin Liver Dis 2012;32:245–255.
11. Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) and Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) OPTN/SRTR 2010 Annual data report. Available from: https://optn.transplant.hrsa.gov/data/annualreport.asp. Accessed Feb, 2014, /////Guillouche P, Féray C. Systematic review: anti-viral therapy of recurrent hepatitis C after liver transplantation. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33:163–174.
12. Miguel Jiménez-Pérez, Rocío González-Grande, and Francisco Javier Rando-Muñoz, Management of recurrent hepatitis C virus after liver transplantation, World J Gastroenterol. 2014 Nov 28; 20(44): 16409–16417.
13. EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation, Journal of Hepatology 2016 vol. 64 j 433–485.
14. Hakeem AR, Cockbain AJ, Raza SS, Pollard SG, Toogood GJ, Attia MA, et al. Increased morbidity in overweight and obese liver transplant recipients: a single-center experience of 1325 patients from the United Kingdom. Liver Transpl 2013;19:551–562.
15. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vergani D,
et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology
2010;51:2193–2213.
16. Ichai P, Duclos-Vallee JC, Guettier C, Hamida SB, Antonini T, Delvart V, et al. Usefulness of corticosteroids for the treatment of severe and fulminant
forms of autoimmune hepatitis. Liver Transpl 2007;13:996–1003.
17. Montano-Loza AJ, Carpenter HA, Czaja AJ. Features associated with treatment failure in type 1 autoimmune hepatitis and predictive value of the model of end-stage liver disease. Hepatology 2007;46:1138-1145.
18. Carbone M, Neuberger J. Liver transplantation in PBC and PSC: indications and disease recurrence. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011;35:446–454.
19. Boberg KM, Lind GE. Primary sclerosing cholangitis and malignancy. Best
Pract Res Clin Gastroenterol 2011;25:753–764.
20. Razumilava N, Gores GJ, Lindor KD. Cancer surveillance in patients with primary sclerosing cholangitis. HEPATOLOGY 2011;54:1842-1852.
21. Fagiuoli S, Daina E, D’Antiga L, Colledan M, Remuzzi G. Monogenic diseases
that can be cured by liver transplantation. J Hepatol 2013;59:595–612.
22. Lerut JP, Orlando G, Adam R, Schiavo M, Klempnauer J, Mirza D, et al. The place of liver transplantation in the treatment of hepatic epitheloid hemangioendothelioma: report of the European liver transplant registry. Ann Surg 2007;246:949–957, Discussion 57.
23. Владов Н, Михайлов В, Такоров И, Василевски И, Луканова Ц, Одисеева Е, Kaцаров К, Симонова М, Томова Д, Конакчиева М, Петров Н, Младенов Н, Сергеев С, Мутафчийски В. Чернодробни трансплантации в България – начален опит. 2014. Хирургия.
