Брой 7/2012
Доц. Н. Кръстев
Клиника по гастроентерология, УМБАЛ „Св. Георги” – Пловдив
Интрахепаталната холестаза е клинико-лабораторен синдром, включващ над 25 заболявания. Най-кратката дефиниция на синдрома е: недостатъчно образуване и отделяне на жлъчка (Hans Popper 1968 г.). Следователно, дилатираните интрахепатални жлъчни пътища се наблюдават при екстрахепатална холестаза, макар и с висок екстрахепатален стоп.
Клинични аспекти на холестазата:
– Острата интрахепатална холестаза в 80% от случаите се дължи на вирусен хепатит, но напоследък медикаментозната холестаза зачестява.
– Най-честата причина за хронична холестаза са първичната билиарна цироза и първичния склерозиращ холангит.
– Клиничната картина зависи не от причината, а от степента и продължителността на холестаза.
– Холестазата може да е ранна или късна изява на чернодробното увреждане, но иктеричната холестаза винаги означава напреднало заболяване.
– Медикаментозната холестаза е хронична, ако е с продължителност > 3 месеца, за разлика от вирусния хепатит (> 6 месеца).
– Медикаментозните чернодробни увреждания рядко хронифицират (1%).
– Медикаментозните холестатични заболявания на черния дроб протичат без спленомегалия, за разлика от паренхимните. Болните са в добро общо състояние и без астения, противно на острия вирусен хепатит.
– За остра медикаментозна холестаза се говори при отношение ALT/ALP <2. При острия медикаментозен холестатичен хепатит отношението е > 2 и < 5.
– Спленомегалията не е характерна за екстрахепаталната холестаза, освен при хемолиза с холе- и холедохолитиаза, холангиохепатит, сепсис, вторична билиарна цироза, сегментна портална хипертония на v. lienalris, метастази в костите с екстрамедуларна хемопоеза.
– Високостепенната жълтеница не е обичайна за интрахепаталната холестаза. Общ билирубин > 430 μmol/l се налюдава при холестаза със сепсис, хемолиза или бъбречна недостатъчност. При екстрахепатална холестаза билирубинът може да достигне стойности > 700 μmol/l.
– Жълтеницата при холестаза има лоша прогностична стойност.
– При хемолитична жълтеница болните нямат сърбеж.
– Болката има диференциално диагностична стойност само преди появата на жълтеницата.
– Ниските стойности на протромбиновото време при холестаза може да не се дължат на цироза, а на нарушена резорбция на мастноразтворимия витамин К.
– В първите дни на механичната обструкция аминотрансферазите може да са много силно повишени („индикаторни ензими”), както при остър вирусен хепатит, но в края на първата седмица са до трикратно повишени.
– В първите дни на холедохолитиазната криза d. choledochus може да не е дилатиран.
– Интрахепаталните жлъчни пътища не се разширяват при цироза съчетана с механична жълтеница.
– Триадата на Chrcot (болка, фебрилитет с втрисане и пожълтяване до 48 часа след болката) не се наблюдава при интрахепатална холестаза.
– След преодолян механичен стоп в жлъчните пътища болният продължава да е жълт, поради здравата ковалетна връзка на делта-фракция на билирубина с албумина (полуживотът е 10-13 до 18 дни ) .
– След преодолян стоп при механична жълтеница, болният може да се представи с индиректна хипербилирубинемия, поради по-бързото спадане на директния билирубин.
– При острия алкохолен хепатит – отношението ASAT/ALAT > 2. Температурата и левкоцитозата са типични за болестта.
– Повишените стойности на имуноглобулин А (IgA) при холестаза не винаги се дължат на алкохолна етиология на чернодробното заболяване. IgA е единственият имуноглобулин, който се намира и извън серума. IgA се повишава при холестаза (екскреция чрез жлъчката), алкохолна консумация и инфекция.
– Диференциалната диагноза между интрахепатална холестаза (терапевтична жълтеница) и екстрахепатална холестаза (хирургична жълтеница) не е лабораторна. Ендоскопската папилосфинктеротомия е оперативна ендоскопия.
Лабораторна диагностика на холестазата (Л. Динков, J. Eisenburg). Лабораторната констелация на холестазата включва повишени стойности на алкалната фосфатаза (ALP), гама-глутамилтрансферазата (GGT), левцинаминопептидазата (LAP), 5’ нуклеотидазата, както и директна хипербилирубинемия, хиперхолестеролемия, повишени жлъчни киселини и серумна мед, IgA, липопротеин Х.
Изолирано повишение на ALP се наблюдава при тумори (предимно на бъбреците и простатата), лимфоми, хипертиреоидизъм, хиперпаратиреоидизъм, диабет, бъбречна недостатъчност, пубертет (остеобластна активност), бременност (плацентарна ALP).
Фалшиво ниски (псевдонормални) стойности на ALP при холестаза могат да се наблюдават при хередитарна хипофосфатазия, магнезиев дефицит, мегалобластна анемия, хипопаратиреоидизъм, антикоагулантна терапия, кахектични и възрастни болни.
В 1/3 от популацията повишените стойности на GGT се дължат на алкохолна ензимна индукция (1). Около половината от хронично употребяващите етанол имат повишение на GGT. GGT може да е медикаментозно индуцирана, дори в терапевтични дози. GGT се повишава и при хепатит С вирусна инфекция (с изключение на генотип 3). Над трикратно увеличени стойности на ензима говорят за хепатоцелуларно увреждане, а не за ензимна индукция. GGT се нормализа до 2 месеца след спиране на алкохолната консумация (C. Lieber), ако липсва алкохолен хепатит или цироза, докато аминотрансферазите се нормализират още след първата седмица.
Значението на левцинаминопептидазата (LAP) при холестаза е еднакво с това на ALP, но LAP не се повишава при костни метастази.
Изследването на 5’ нуклеотидазата е показано при несигурни данни за холестаза, но ензимът се повишава при метастази в костите от карцином на гърдата.
Хипербилирубинемията при иктеричната холестаза е директна. За директна хипербилирубинемия може да се говори при преобладаване на директния билирубин, само ако общият е > 35 μmol/l. При индиректна хипербилирубинемия трябва да се подозира хемоглобинопатия, микросфероцитоза, глюкозо-6-фосфат дехидрогеназен дефицит или синдрома на Gilbert–Meulegracht.
Хиперхолестеролемията е по-изразена при интрахепатална холестаза.
Инструментална диагностика на холестазата.
– Eхографското изследване трябва да отговори на 3 въпроса: 1) има ли eкстрахепатален стоп? 2) на какво ниво е стопът? 3) евентуално каква е причината за стопа? Чувствителността на ехографията при конкремент в ампулата на холедоха е 60%, но методът изключва другата най-честа причина за механична жълтеница – карцином в главата на панкреаса. Панкреатитът рядко води до високостепенна жълтеница, ако не е билиопанкреатит.
– При дилатирани екстрахепатални жлъчни пътища с неизяснена причина се провежда ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография (ЕRCP), а при недилатирани – чернодробна биопсия (при липса на противопоказания).
Диференциална диагноза на интрахепаталната холестаза.
1.„Проста” („чиста”) холестаза: бенигнена рецидивираща фамилна холестаза (Summerskill); синдром на Byler; бенигнена рецидивираща холестаза на бременността; постоперативна билирубиностатична холестаза; хепаторенален синдром; сепсис; циркулаторен шок; паранеопластичен синдром; еритропоетична протопорфирия; медикаментозна холестаза; тотално парентерално хранене.
2. Холестаза с паренхимно чернодробно увреждане (смесена холестаса – с цитолиза): остра пролонгирана алкохолна холестаза; чернодробна цироза; медикаментозно индуцирана холестаза; инфилтративни чернодробни заболявания (саркоидоза, тумори, амилоидоза); първична билиарна цироза (РВС); автоимунен холангит; първичен склерозиращ холангит; холестатичен остър хепатит; холестазен алкохолен хепатит и алкохолна холестаза; синдром Zieve; α1-антитрипсинов дефицит; кистична фиброза; синдром на Byler; болест на Caroli; синдром на Alagille и др.
Лечение на чернодробните заболявания с URSOFALK (UDCA). Три са основните хепатопротективни механизми на ursofalk:
1. Медикаментът предпазва жлъчните канали от хидрофобните жлъчни киселини. UDCA не въздейства върху флоридните дуктулни лезии, но намалява перидуктулното възпаление. От друга страна ursofalk има и вътрелуменен ефект, като взаимодейства и измества хидрофобните жлъчни киселини.
2. Глюкоронирането на UDCA с глицин и таурин стимулира хепатоцитната екзоцитоза и намалява хипербилирубинемията.
3. Ursofalk има протективен ефект срещу апоптозата (програмирана клетъчна смърт при запазен интегритет на клетъчната мембрана), като намалява увеличения митохондриален пермеабилитет от хидрофобните жлъчни киселини. UDCA има и имуномодулиращ ефект, като редуцира експресията на HLA клас І молекули от холестатичните хепатоцити.
Ursofalk преминава хемато-енцефалната бариера, но измества токсичните жлъчни киселини. Медикаментът може да се прилага по време на бременност. Липсват лекарствени взаимодийствия. При болни с жълтеница дозата на UDCA трябва да се повиши. Ursofalk не e eфективен при билирубин > 350 μmol/l. След 12 годишна употреба, UDCA може да причини тежест в дясното подребрие.
Първична билиарна цироза (РВС). Около 90% от болните са жени на средна възраст (40-60 г.). Диагнозата се поставя късно (1-2 години след появата на сърбежа). Холестазата е от смесен тип (с цитолиза). Стойностите на ALP са увеличени поне двукратно и доминират над GGT. Холестазата преобладава над цитолизата (аминотрансферазите). Антимитохондриалните антитела (АМА-М2) са положителни в титър > 1:40 (често над 1:160) в 95% от болните. Чувствителността на най-често използвания имунофлуоресцентен метод не е така висока. IgM са повишени в 80% от случаите. Хистологичните промени насочват към диагнозата, когато в биопсичния материал попаднат интерлобуларни жлъчни каналчета. Показание за ERCP (съмнение за екстрахепатална холестаза) при болни с РВС са мъжкия пол, болка, липса на сърбеж, негативни АМА, нетипична хистология (S. Sherlock). Прогнозата зависи от стадия на чернодробната недостатъчност по Child–Pugh (билирубин, албумин, протромбиново време, асцит, енцефалопатия), като при РВС енцефалопатията е заменена с възрастта на пациента (Mayo Risk Score). Стойности на билирубина > 34 μmol/l и на албумина < 38 g/l корелират с хистологичните промени (piecemeal некрозите).
Ursofalk е първа линия за лечение на РВС. Медикаментът не е ефективен в ІV стадий на заболяването (цироза) и е с по-слаб ефект при билирубин > 34 μmol/l, но приложен в І и ІІ ст. на болестта спира хистологичната прогресия и удължава живота с 12-15 г. Сърбежът се повлиява в 83% от болните през първата година на лечението и в 63% – през втората. При цироза UDCA не повлиява сърбежа. Колхицинът също подобрява сърбежа, но не и хистологичните промени. В хода на лечението с Ursofalk намаляват холестатичните и цитолитичните ензими, билирубина, IgM, АМА. Холестираминът намалява абсорбцията на UDCA, поради което едновременното им приложение не е препоръчително. Лечението с гликокортикоиди е противопоказано (S. Sherlock), поради вертебрални фрактури в късните стадии на болестта. Ursofalk при РВС се прилага в доза 13-15 mg/kg, а при липса на ефект – 28-32 mg/kg. По-високите дози на медикамента намаляват резорбцията му и в 2% от болните причиняват диария.
Първичен склерозиращ холангит PSC. По-често боледуват мъже между 25 и 40 г. В 70-80% от случаите PSC се съчетава с язвен колит, а 4% от болните с улцерозен колит имат PSC. В 13-30% от случаите в късните стадии (често до 1-2 година от началната диагноза), PSC се усложнява от холангиокарцином. При повишение на холестазните ензими при болен с идиопатично възпалително чревно заболяване трябва да се подозира PSC. Диагнозата се потвърждава от положителините pANCA (перинуклеарни неутрофилни цитоплазмени антитела), типичен образ при ERCP и/или MRI – холангиография, и хистологични промени (перидуктална фиброза подобна „луковица”). Медикамент на избор за лечение на PSC е Ursofalk в доза 25 mg/kg . Провеждат се антибиотични курсове и ендоскопска балонна дилатация на жлъчните пътища. В крайните стадии е индуцирана трансплантация.
Автоимунен хепатит (AIH). Боледуват предимно жени в млада възраст или около менопаузата. Съпътстващите автоимунни заболявания са чести. Хепатоспленомегалията също е честа. Acne vulgaris и стриите са типични за болестта. Аминотрансферазите са увеличени десетократно (подобно на острия вирусен хепатит) или петкратно в съчетание с двукратно повишени IgG или антигладкомускулни антитела SMA (R.Poupon). Около 20% от случаите с АІН протичат с холестаза. Имуносупресивното лечение (глюкокортикоиди и azathioprin) е основно. Добавянето на ursofalk намалява холестатичните ензими.
Overlap syndrome (синдром на „припокриването”). Най-често се касае за съчетание между АІН и първична билиарна цироза (РВС). Наблюдава се съчетание на критериите за АІН (вж: по-горе) и РВС – поне двукратно завишена алкална фосфатаза и положителни антимитохондриални антитела (АМА). Лечението е комбинация от терапията на двете заболявания – имуносупресивно лечение и ursofalk.
Автоимунен холангит (имунохолангит). Болестта представлява РВС, при която антимитохондриалните антитела са негативни (5% от случаите с РВС). Терапията е както при РВС – ursofalk.
Хронични вирусни хепатити. Ursofalk няма антивирусен ефект, но има имуномодулиращо действие. В случаите с хроничен С хепатит, при които се налага намаляване дозата на интерферона, UDCA потенцира ефекта на антивирусното лечение. Освен това, ursofalk намалява честотата на релапсите. При болни с хроничен С хепатит, при които се налага монотерапия с интерферон (без рибавирин), добавянате на ursofalk повишава трайния вирусологичен отговор 6 месеца след лечението с 10%. Около 35% от лекуваните с антивирусна терапия болни с хроничен С хепатит в продължение на 1 година не се повлияват от терапията (“nonresponders”). При тях лечението с ursofalk е показано да продължи.
Ursofalk намалява цитолитичните и холестачнити ензими при болни с хроничен В хепатит.
Алкохолна чернодробна болест. Протича с астения и водеща хепатомегалия. Лабораторната констелация включва повишени стойности на GGT, аминотрансферазите, (ASAT>ALAT) и IgA. Интрахепаталната холестаза е сравнително честа. Ехографски при стеатоза се установява хиперехогенен („блестящ”) черен дроб. Биопсично се наблюдава стеатоза, телца на Mallory (30%), полиморфонуклеарна инфилтрация, но най-важният белег е перивенуларната (перицентралната) фиброза.
Лечението с ursofalk намалява стойностите на билирубина и чернодробните ензими, въпреки продължаваща консумация на алкохол. UDCA намалява проколаген ІІІ (маркер за фиброза). Ursofalk приложен самостоятелно или в комбинация с глюкокортикоиди удължава преживяемостта на болните с алкохолен хепатит. UDCA повишава глутатиона (З. Кръстев), като индуцира ензима methionin S–adenosyl трансферазата, за разлика от transmetil, който доставя готовия продукт при намалената ензимна активност (адеметионин).
Неалкохолна стеатозна чернодробна болест. Честотата й в развитите страни е 13-35% от населението. Неалкохолен стеатохепатит (NASH) се наблюдава в 3% от популацията, но при случаите с наднормено тегло честотата на NASH нараства на 15-20%. Цирозата вследствие NASH е втората по честота индикация за чернодробна трансплантация в някои развити страни. Лечението с ursofalk в доза 7-10 mg/kg дневно в продължение на 3-6 месеца намалява стойностите на аминотрансферазите и маркерите за фиброза. Някои автори смятат, че тази доза е твърде ниска за лечение на NASH. Комбинираното лечение с антиоксиданта vit. E е препоръчително.
Чернодробна цироза. Лечението с ursofalk е ефективно само при компенсирани чернодробни цирози. То намалява всички чернодробни ензими, билирубина и удължава 5 годишната преживяемост.
Механична жълтеница. Ursofalk има цитопротективен ефект, като предпазва митохондриите от оксидативен стрес.
Интрахепатална холестаза на бременността. Тя е рядка, възниква в последното тримесечие на бременността и изчезва 1-2 седмици след раждането. Холестазата е бенигнена, но рецидивираща, включително и след употреба на орални контрацептивни средства. Обикновено не се наблюдава повишение на цитолитичните ензими, а когато има жълтеница, билирубинът е < 85 μmol/l. Общото състояние е добро. По-обилното кървене при раждане е често (нарушена резорбция на vit. K), а рискът за плода е 5 пъти по-голям. Лечението с ursofalk е безопасно и ефективно върху сърбежа и холестазата. Терапия с витамин К е показана преди раждането. Рискът за плода след лечението е нулев. Децата от женски пол могат да унаследят дефекта в обмяната на жлъчните киселини и да развият също холестаза при бременност или след употреба на орални контрацептивни средства.
Интрахепатална холестаза при деца. Лечението с ursofalk се започва възможно най-рано. През първата година на лечението мониторирането на чернодробните ензими и жлъчните киселини се извършва на всеки 2 месеца. След 8 седмично лечение жлъчните киселини в урината трябва да са 30-35% от общите жлъчни киселини. При липса на ефект от 15-20 mg/kg след един месец дозата може да се повиши до 45 mg/kg, която се понася добре.
Други заболявания протичащи с холестаза. Ursofalk успешно се прилага при медикаментозната холестаза (преустановяване на лечението е основна терапевтична мярка); тотално парентерално хранене (хипералиментация), най-често при деца; кистична фиброза (муковисцидоза) и др.
Библиографията е на разположение в редакцията.
