Брой 4/2024
Доц. д-р Р. Цонев, Д-р М. Лилова
Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда – София
Инхибиторите на протонната помпа ( ИПП ) са един от най-често предписваните класове лекарства в световен мащаб. Представляват инхибитори на H + / K + аденозин трифосфатаза ( ATPase ) – ензим, блокиращ секрецията на солната киселина от париеталните клетки в стомаха. През последните няколко десетилетия употребата на ИПП се е увеличила в много страни поради разширяване показанията за лечение на киселинно обусловени състояния като гастрити, пептична язва, гастроезофагеален рефлукс, синдром на Цьолингер-Елисън, медикаментозни язви, за ерадикация на Helicobacter pylori, както и при ерозивен езофагит, хранопровод на Барет, профилактика на стомашно-чревно кървене при прием на Аспирин и нестероидни противовъзпалителни средства, еозинофилен езофагит и много други. Освен краткосрочното приложение, поддържащата терапия с ИПП се препоръчва и все по-често се използва в медицинската практика.
Прекомерното предписване води също до икономически разходи и допринася за полипрагмазия. В САЩ използването на ИПП се е удвоило от 3,9% през 1999 г. на 7,8% през 2012 г. Въпреки това, многобройни проучвания показват свръхпредписване на ИПП /около 25-70% от пациентите/. Хроничната употреба излага на риск от лекарствени взаимодействия и нежелани събития. Като цяло се смята, че ИПП имат малко неблагоприятни ефекти и обикновено се понасят добре. Описаните в КХП /кратка характеристика на продукта/ странични действия при краткосрочната употреба на ИПП като главоболие, обрив, замаяност и стомашно-чревни симптоми, включително гадене, коремна болка, метеоризъм, запек и диария, са чести, обратими и лесни за мониториране.
Според най-новите студии изследователите съветват ИПП да се използват при индицирани пациенти във възможно най-кратък период от време при максимална ефективна доза, за да се предотвратят възможните нежелани последици /инфекции, нарушена резорбция на хранителни вещества – витамини, микроелементи, деменция, бъбречни заболявания и най-вече хипергастринемия. Редица мултицентрични проучвания доказват ролята на дългогодишната употреба на ИПП като фактор за развитие на заболявания, свързани с хипохлорхидрията и високо ниво на гастрин, като невроендокринни тумори на ГИТ, пиелонефрити, влошаване на предшестваща ХБН, ритъмно-проводни нарушения, Алцхаймер, чернодробни тумори, белодробни инфекции, остеопороза, анемия с витамин В12 дефицит и други. Пациентите, които не могат да намалят ИПП, трябва да обмислят амбулаторно мониториране на рН/импеданса на хранопровода преди да се ангажират с доживотен прием, както и периодична преоценка на оптималната доза от лекарствата. В досега направените световни проучвания се обръща повече внимание и се набляга на краткосрочния прием на ИПП и техните страничните ефекти /гадене, позиви за повръщане, главоболие/, отколкото тези при дългогодишен прием.
Някои генетични изследвания върху CYP2C19 генотип допринесоха за проучване на инхибиторната активност на ИПП. Пациентите с CYP2C19 генотип при изследвания показват по-високо интрагастрално pH за 24 ч. спрямо общата популация като това показва, че тези пациенти са по-склонни да отключат странични реакции отколкото останалите. Тоест, пациентите, които имат по-изразена хипоацидност и хипергастринемия, са по-склонни да развият много от неблагоприятните ефекти.
Рак на стомаха
При рака на стомаха е трудно да бъде намерена причинно-следствена връзка с приема на ИПП. В този контекст трябва да се отбележи, че канцерогенезата, водена от хипергастринемия в модели на гризачи, отнема месеци до години, преди да се открие неоплазия, период от време, който може да се превърне в десетилетия при хора и това наблюдение може да трае дълго. Друго заболяване, което причинява стомашна хипоацидност и хипергастринемия, подобно на част от пациентите, използващи дългосрочни ИПП с висока доза, е автоимунен хроничен атрофичен гастрит. Съвсем наскоро бе съобщено, че потребителите на ИПП имат повишен риск от стомашен аденокарцином при епидемиологични проучвания, с общ стандартизиран коефициент на заболеваемост от 3,38 при шведско население и в допълнителна публикация беше подчертано, че рискът не намалява с времето. В една китайска студия Cheung et al. изследват популация в Хонконг и откриват повишен риск от рак на стомаха при пациенти, на които е проведено Х. пилори ерадикиращо лечение, свързано с по-голяма продължителност на използване на ИПП. Потребителите на H2 блокери не са имали по-висок риск от рак на стомаха в нито едно от тези проучвания.
Многобройни проучвания предполагат, че хипергастринемията, общият фактор, открит при много състояния с повишен риск от рак, е ключов елемент в стомашната канцерогенеза на корпуса и фундуса. Тъй като ИПП намаляват секрецията на стомашна киселина, компенсаторното повишаване на нивата на гастрин при пациенти има пролиферативен ефект върху растежа на клетки, подобни на ентерохромафин, обяснение на връзката на ИПП с развитието на невроендокринни тумори и карциноми на стомашно-чревния тракт. Друг свързан механизъм е, че ИПП улесняват стомашната колонизация от Helicobacter pylori поради намаляване на нормалната стомашна кисела среда. Многобройни студийни проучвания, от които 13 бяха включени в мета-анализа (шест кохорти и седем случаи с контроли), предполагат, че хипоацидитета и хипергастринемията слабо увеличават риска от тумор на стомаха в корпуса/фундуса.
В няколко рандомизирани американски проучвания и мета-анализи, проведени до 01.2023 г., включващи пациенти над 18-годишна възраст с проведено ендоскопско изследване и взет хистологичен материал, не дават ясни доказателства, че дългосрочната употреба на ИПП може да доведе до неоплазия. Продължителността на отговора не е била докладвана последователно, за да позволи обобщени оценки. При анализа „доза-отговор“ е установено, че отношението към риска /OR/ за неоплазия на стомаха е по-висок за кратките периоди на прием на ИПП (6 месеца: OR 3,26; 1 година: OR 2,14; 2 години: OR 1,50; 3 години: OR 1,27; 95), като при продължителност над 3 години връзката става незначителна.
Чернодробно заболяване
Употребата на ИПП е свързана с повишен риск от усложнения, свързани с цироза, както и с нейните усложнения, като чернодробна енцефалопатия, спонтанен бактериален перитонит и рак на черния дроб. Изглежда, че тези ефекти са свързани с хроничната и системна употреба на ИПП, тъй като пациентите, претърпели повече от една година проследяване след започване на лечение с ИПП, са имали два пъти по-голям риск от хепатоцелуларен карцином, отколкото тези с по-къс от година прием. Механизмът на чернодробно увреждане, свързан с употребата на ИПП, не е напълно разбран, въпреки че изследователите отбелязват, че H + / K + инхибиране на АТФаза води до чревен бактериален свръхрастеж и промени в чревната микробиота, което може да доведе до повишени портални венозни концентрации на няколко потенциално вредни вещества, включително вторични жлъчни киселини. ИПП се метаболизират в черния дроб, следователно пациентите с чернодробно заболяване могат да бъдат изложени на риск от повишена хепатотоксичност, което може да доведе до индуцирани от хипергастринемия канцерогенни ефекти, особено върху чернодробните клетки.
Бъбречни увреждания
Описани са бъбречни увреждания на лица, приемали дълго време ИПП още преди 30 години, водещи най-често до остър интерстициален нефрит. Повече от половината от пациентите, претърпели ИПП-индуциран остър интерстициален нефрит, се характеризират с наличието на възпалителна инфилтрация, довеждаща до хронично увреждане и тубулна атрофия. От друга страна ИПП индуцира синтез на индоксил сулфат (IS) чрез повишено ниво на чернодробния CYP2E1 протеин, което впоследствие води до повишена експозиция на IS.
Стомашно-чревни инфекции
Употребата на ИПП е свързана с повишен риск както от случайни, така и от повтарящи се инфекции с Clostridium difficile. Киселият секрет от париеталните клетки е важна имунологична бариера в стомашно-чревния тракт, поради което хипохлорхидрията води до инхибирането на секрецията на стомашна киселина, увеличава риска от бактериална колонизация и променена чревна флора и чувствителност към бактериалните инфекции. Проучванията показват, че интензивното потискане на секрецията на стомашна киселина е свързано с повишен риск от инфекция с Clostridium difficile. Дългосрочно употребяващите ИПП не са длъжни рутинно да приемат пробиотици за предотвратяване на чревни инфекции.
Дихателни инфекции
Преди се е смятало, че пневмонията е широко свързана с употребата на ИПП, особено в краткосрочен план (обикновено по-малко от 30-90 дни), но скорошен мета-анализ показа, че тази асоциация е надценена. Най-вероятното обяснение за повишения риск от респираторни инфекции с употреба на ИПП е, че индуцираната хипохлорхидрия може да увеличи микроаспирацията на стомашното съдържание, което от своя страна увеличава колонизацията на белите дробове и последващата честота на пневмония. Използването на ИПП е свързано с повишен риск от COVID-19 инфекция. По данни коронавирусът се унищожава от ниското стомашно рН, така че хипоацидитета, причинен от системния прием на ИПП, може да улесни инокулацията на вируса в ентероцитите на тънките черва. Проучванията са доказали, че коронавирусът при индивиди с хипоацидитет, включително тези в диапазона, създаден от употребата на лекарства като омепразол и езомепразол, имат по-голяма продължителност на живот.
Риск от фрактури и развитие на остеопороза
Повишеният риск от фрактури поради прием на ИПП е дискутабилно. Ретроспективните проучвания предполагат наличието на връзка между ИПП и намалената костна минерална плътност, чрез намалената абсорбция на калций и витамин В12, което води до увеличаване на риска от фрактури, особено на тазобедрената става. Изглежда рискът от прием на ИПП е по-висок при пациенти, които са рискови за развитие на остеопороза, както при бъбречна дисфункция. Рутинна профилактика за остеопороза се предлага за пациенти на редовна терапия с ИПП за предотвратяване на усложнения. Въпреки това по-новите перспективни проучвания не показват значителни промени в костната минерална плътност или риска от фрактури в краткосрочен и дългосрочен план.
Деменция
Като цяло данните за връзката между използването на ИПП и риска от деменция са противоречиви, като все още няма категорични доказателства. Някои ИПП като лансопразол, езомепразол и пантопразол имат неврологични странични ефекти като главоболие, замаяност и световъртеж. В едно проучване е посочено, че при пациенти, приемащи ИПП, клетките имат по-малка способност да разграждат амилоидния бета- протеин, което от своя страна е основното вещество, което се натрупва в мозъка при пациенти с болест на Алцхаймер. Други хипотези включват, че употребата на антагонист на ИПП и H2 рецептори водят до косвени ефекти, свързани със системни аномалии (т.е. дефицит на магнезий и витамин В12).
Сърдечносъдови заболявания
През последното десетилетие употребата на ИПП е свързана със сърдечносъдова заболеваемост и смъртност. Повишеният риск от големи остри сърдечносъдови събития, включително остър миокарден инфаркт и инсулт, е свързан с продължително или високо дозово лечение с PPI. Разгледани са тридесет и седем проучвания /1990 г.-2016 г./, от които пет пряко сравняват ефекта от употребата на ИПП върху смъртността и/или сърдечносъдовата заболеваемост (включително 22 427 пациенти в събрани данни за смъртността и 354 446 пациенти в събрани данни за заболеваемостта). При пациенти, приемащи ИПП, смъртността (OR 1,68) и честотата на основните сърдечносъдови събития (OR 1,54) са значително по-високи.
Теоретичният риск от камерни аритмии може да се наблюдава поради развитието на хипомагнезиемия, което води до удължаване на QT-интервала и съответно до torsade de pointes. Въпреки това, честотата му не е много честа, като се има предвид милионите хора, приемащи ИПП, но FDA съветват да се внимава за този сериозен нежелан ефект и да се проверят нивата на магнезий преди започване на лечение с ИПП.
Заключения
В заключение не трябва да се забравя, че ИПП са незаменими медикаменти при профилактиката и лечението на определени заболявания, но въпреки това менижирането на приема им е от изключителна важност за правилното мониториране на странични реакции и дава възможност да предотвратим появата им. Приемът е желателно да бъде възможно най-кратък и ефективен, като е най-подходяща step down концепцията – първоначално висока доза до овладяване на симптоматиката с достигане до по-ниска, оптимална доза.
Рисковете и ползите от дългосрочната употреба на ИПП трябва да бъдат внимателно обмислени, особено при млади пациенти, чието лечение с тези лекарства може да продължи много години. Въпреки че има множество съобщения, свързани с регистрирани странични ефекти на тези лекарства, при повечето пациенти ползите от употребата на ИПП надхвърлят рисковете.
1. Cederberg C., Rohss K., Lundborg P., Olbe L. Effect of venous and oral omeprazole once daily on 24 hour intragastric acidity in healthy subjects.Scand. J. Gastroenterol.1993; 28:179 – 184। Yogurt: 10.3109/00365529309096067. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
2. Pounder R.E., Sharma B.K., Walt R.P. Twenty-four hours intragastric acidity during oral omeprazole treatment.Scand. J. Gastroenterol.1986; 21( Suppl. 118 ): 108 – 117. doi: 10.3109/00365528609090909
3. Laura E Targownik , Deborah A Fisher , Sameer D Saini, AGA Clinical Practice Update on De-Prescribing of Proton Pump Inhibitors: Expert Review
4. Klotz U., Schwab M., Treiber G. CYP2C19 polymorphism and proton pump inhibitors.Main wedge. Pharmacol. Toxicol.2004; 95:2 – 8। Doi: 10.1111/ J.1600-0773.2004.PTO950102.s
5. Huan Song 1, Jianwei Zhu, DongHao Lu, Long-term proton pump inhibitor (PPI) use and the development of gastric pre-malignant lesions
6. Michele Sassano , Marco Mariani , Claudio Pelucchi , Nuno Lunet, Samantha Morais, Vicente Martín, Victor Moreno, Maria Paula Curado, Emmanuel Dias-Neto, Marcis Leja, Evita Gašenko , Carlo La Vecchia 3, Stefania Boccia , Roberta Pastorino , Intake of Proton-Pump Inhibitors and Gastric Cancer within the Stomach Cancer Pooling (StoP) Project
7. Cheung K.S., Chan E.W., Wong A.Y.S., Chen L., Wong I.C.K., Leung W.K. Long-term proton pump inhibitors and risk of developing gastric cancer after treatment of Helicobacter pylori: A population-based study.Good.2018; 67:28 – 35। Yogurt: 10.1136/Gutznol-2017-314605.
8. Murphy G., Abnet C.C., Choo-Wosoba H., Vogtmann E., Weinstein S.J., Taylor P.R., Mannisto S., Albanes D., Dawsey S.M., Rehfeld J.F., et al. Serum gastrin and cholecystokinin are associated with subsequent development of gastric cancer in a prospective cohort of Finnish smokers.Int. J. Епидемиол.2017; 46:914 – 923। Yogurt: 10.1093/EJ/Dx030.
9. Fossmark R., Sagatun L., Nordrum I.S., Sandvik A.K., Waldum H.L. Hypergastrinemia is associated with adenocarcinomas in the gastric corpus and shorter survival of the patient.APMIS.2015; 123:509 – 514. doi: 10.1111/apm.12380.
10. Gastric neuroendocrine neoplasms and proton pump inhibitors: fact or coincidence? Cavalcoli F, Zilli A, Conte D, Ciafardini C, Massironi S.Scand J Gastroenterol.2015; 50:1397 – 1403.
11. Maintenance therapy with proton pump inhibitors and gastric cancer risk: a nationwide cohort study in Sweden. Brusselaers N, Wahlin K, Engstrand L, Lagergren J.BMJ Open.2017;7:0.
12. Enterochromaphin-like [ ECL ] cell — central to gastric physiology and pathology. Waldum HL, Sørdal ØF, Mjønes PG.Int J Mol Sci.2019;20:2444.
13. Pan S, Thrift AP, Akhdar G, El-Serag HB. Gastric Cancer Risk in Patients with Long-Term Use of Proton Pump Inhibitors: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational and Interventional Studies.
14. Proton pump inhibitors increased the risk of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis in a population study. Tsai CF, Chen MH, Wang YP, etc.Gastroenterology.2017; 152:134 – 141.
15. Proton pump inhibitors increase the severity of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. Fasullo M, Rau P, Liu DQ, Holzwanger E, Mathew JP, Guilarte-Walker Y, Szabo G.World J Hepatol.2019; 11:522 – 530.
16. The use of proton pump inhibitors significantly increased the risk of spontaneous bacterial peritonitis in 1965 patients with cirrhosis and ascites: propensity assessment matched a cohort study. Min YW, Lim KS, Min BH, etc.Pharmacol Ther food.2014; 40:695 – 704.
17. Proton pump inhibitor and histamine-2 receptor antagonist use and liver cancer risk in two population-based studies. Tran KT, McMenamin C, Hicks B, etc.Pharmacol Ther food.2018; 48:55 – 64.
18. Gastric acid suppression promotes alcoholic liver disease by inducing an overgrowth of intestinal enterococcus. Llorente C, Jepsen P, Inamine T, etc.Nat Commun.2017;8:837.
19. The gut microbiota and liver disease. Llorente C, Schnabl B.Hepatol Gastroenterol Mol Cell.2015; 1:275 – 284.
20. Expression and processing of gastrin in hepatocellular carcinoma, fibrolamellar carcinoma and cholangiocarcinoma. Caplin M, Khan K, Savage K, etc.J Hepatol.1999; 30:519 – 526.
21. Hypergastrinemia is associated with adenocarcinomas in the gastric corpus and shorter survival of the patient. Fossmark R, Sagatun L, Nordrum IS, Sandvik AK, Waldum HL.APMIS.2015; 123:509 – 514.
22. Systematic review of the risk of enteric infection in patients receiving acid suppression. Leonard J, Marshall J. K., Moyedi P.
23. Risk of infection with clostridia dificil with acid-suppressing drugs and antibiotics: meta-analysis. Kwok CS, Arthur AK, Anibueze CI, Singh S, Cavallazzi R, Loke YK.About J Gastroenterol.2012; 107:1011 – 1019.
24. Continuous therapy with proton pump inhibitors and the associated risk of recurrent clostridium dificil infection. McDonald EG, Milligan J, Frenette C, Lee TC.JAMA Intern Med.2015; 175:784 – 791.
25. Systematic review: the use of proton pump inhibitors and increased susceptibility to enteric infection. DeVault KR.Yearbook Med.2012; 2012:367 – 368.
26. Side effects of long-term use of proton pump inhibitor: a review. Haastrup PF, Thompson W, Søndergaard J, Jarbøl DE.Основен Clin Pharmacol Toxicol.2018; 123:114 – 121.
27. Maléth J, Hegyi P. Long-term proton pump inhibitor therapy and osteoporosis. Is there a real danger?]. Orv Hetil. 2013 Jun
28. Chen LY, Lin HJ, Wu WT, Chen YC, Chen CL, Kao J, You SL, Chou YC, Sun CA. Clinical Use of Acid Suppressants and Risk of Dementia in the Elderly: A Pharmaco-Epidemiological Cohort Study. Int J Environ Res Public Health. 2020 Nov 9
29. Endothelins in cardiovascular biology and therapeutics. Dhaun N, Webb DJ.Nat Rev Cardiol.2019; 16:491 – 502.
30. Shiraev TP, Bullen A. Proton Pump Inhibitors and Cardiovascular Events: A Systematic Review. Heart Lung Circ. 2018 Apr;27(4):443-450. doi: 10.1016/j.hlc.2017.
31. Chrysant SG. Proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia complicated with serious cardiac arrhythmias. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2019 May
32. Chromogranin A as a biomarker in cardiovascular diseases. Goetze JP, Alehagen U, Flyvbjerg A, Rehfeld JF.Biomark Med.2014; 8:133 – 140.
Адрес за кореспонденция:
Доц. д-р Р. Цонев
Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда – София
бул. Никола Вапцаров, 51Б
1407, София
