Брой 9/2017
Д-р Р. Гледжарска, д-р А. Петков, д-р М. Конакчиева
Клиника по гастроентерология, Военномедицинска Академия – София
Алкохолната чернодробна болест (АЧБ) е най-честата причина за напреднало чернодробно увреждане в Европа и едно от основните хронични чернодробни заболявания в развитите страни [1]. На ексцесивния прием на алкохол се дължи 3.8% от световната смъртност и 4.6% от преждевременната инвалидизация и нетрудоспособност при младото население [2]. В Европа един на всеки 15 възрастни страда от сериозно заболяване, поради алкохолна консумация, превръщайки я в третата причина за ранна смърт (6.5%) и заболеваемост след тютюнопушенето и артериалната хипертония [2,3].
Алкохолните увреждания на черния дроб са представени от разнообразни клинични и морфологични промени, вариращи от обратима чернодробна стеатоза до тежък алкохолен хепатит (АХ) и развитие на чернодробна цироза.
Терминът “остър алкохолен хепатит” е използван за първи път от Beckett et al през 1961 г. и включва в себе си широк спектър от различни по тежест състояния, включително фулминантна чернодробна недостатъчност и смърт. АХ е остро настъпило чернодробно възпаление, което се асоциира с висок морбидитет и морталитет и нисък процент на дългосрочна преживяемост при пациентите, злоупотребяващи с алкохол. Според скорошно проучване, 0.71 % от всички хоспитализации в САЩ през 2010 г. са с първична диагноза АХ, като средният общ разход при тези пациенти значително надвишава този при остър миокарден инфаркт, остра мозъчно-съдова болест и остър панкреатит [4].
Рискът от развитие на АЧБ нараства с дозата и продължителността на алкохолна консумация. Въпреки че е доказана връзката между алкохолната консумация и АЧБ, не е определено количеството алкохол, което със сигурност ще доведе до чернодробно увреждане. Европа се отличава с най-високото ниво на алкохолна консумация в света – 11 литра чист алкохол на възрастен за година. Повечето пациенти с АХ съобщават за среден дневен прием на алкохол от поне 80 г етанол в продължителност на повече от 5 години [5]. Други важни фактори, повишаващи значително заболеваемостта са затлъстяването, женският пол, вирусните ко-инфекции (така например, хроничната ‚,C‘‘ вирусна инфекция), повишените серумни нива на желязо.
При липсата на потвърдителни тестове, диагнозата AХ може да се обсервира при документиран ексцесивен алкохолен прием >30 g/ден и наличието на клинични и/или биологични данни, предполагащи чернодробно увреждане.
В случаи на пациенти със затлъстяване, злоупотребяващи с алкохол, когато е необходимо изясняване етиологията на заболяването, от полза в клиничната практика е използването на т.нар ANI индекс (The Alcoholic Liver Disease/Nonalcoholic Fatty Liver Disease Index (ANI). При тази скорираща система се взимат предвид индексът на телесна маса (BMI), средният обем на еритроцитите (MCV), съотношението аспартат аминотрансфераза (AСТ)/ аланин аминотрансфераза (АЛТ) и полът на пациента [6]. Високи стойности на МCV, съотношение АСТ/АЛТ >1, нисък BMI и мъжкият пол показват алкохолната етиология на заболяването и се отразяват чрез позитивен числен израз, докато негативният сбор е в полза на неалкохолната генеза на чернодробната увреда.
Въпреки, че няма единен лабораторен маркер, който категорично да доказва хроничната консумация на алкохол, все пак най-често за тази цел се използват въглехидрат-дефицитния трансферин (CDT) и гама-глутамилтрансфераза (ГГТ). Чувствителността при определянето на всекидневния прием на >50 g алкохол е по-висока при CDT (69%) и ГГТ (73%) в сравнение с АСТ (50%), AЛТ (35%) и MCV (52%).
Специфичността на CDT е 92% в сравнение с 75%, 82%, 86% и 85%, съответно за ГГТ, АСТ, AЛТ и MCV. За ранното определяне на алкохолната злоупотреба се използва най-често ГГT, тъй като определянето й е лесно, евтино и обикновено показва по-висока активност при пациентите с AЧБ в сравнение с тези с друго чернодробно заболяване. Трябва да се има предвид обаче, че серумната ГГТ активност се влияе от индекса на телесната маса (BMI) и пола.
Необходимостта от провеждане на чернодробна биопсия за хистологична верификация на АХ е дискутабилна [7]. В Европа процедурата се извършва рутинно, с цел оценка и стадиране на АХ. В САЩ провеждането ѝ е лимитирано в случаите на съмнение в поставената диагноза или при иницииране на лечение с медикаменти, които имат потенциална токсичност, каквито са кортикостероидите например. При наличие на коагулопатия, в повечето случаи, се препоръчва трансюголарният достъп. Чернодробната хистологична находка може да се използва като предиктивен критерий за прогнозата на заболяването и позволява класифицирането на дългосрочната смъртност, според тежестта на хистологичните лезии.
Създадени са редица прогностични модели, с цел идентифициране на пациентите с тежък АХ, с висок риск за ранна смърт в рамките на 1-2 месеца след хоспитализация. При повечето налични скориращи системи има ограничения, но Maddrey discriminant function (mDF) е първият и все още най-често използван модел, като тежките форми на АХ се определят от DF >/=32. При липса на лечение процентът на едномесечна спонтанна преживяемост на тези пациенти е между 50 и 65%.
В клиничната практика са създадени и други прогностични модели като MELD скор (модел за терминално чернодробно заболяване), който използва INR, серумния креатинин, билирубин и натрий за оценка на риска; Glasgow Alcoholic Hepatitis скор (GAHS) и ABIC скор (възраст, серумен билирубин, INR и серумен креатинин).
Около 40% от пациентите с тежък АХ не отговарят на проведената терапия с кортикостероди. Това довело до разработването на нов прогностичен модел- Lille скор, основаващ се на шест различни величини (възраст, креатинин, албумин, PT, билирубин, стойността на билирубина на ден 7) и даващ възможност детерминирането на пациентите, нуждаещи се от алтернативно на стероидите лечение. В клиничната практика, mDF >32 или MELD > 20 се възприемат като показателни за иницииране на кортикостероидна терапия, докато Lille скорът се използва като ориентир за нейното преустановяване. В допълнение, придружаващата хроничната „C“ вирусна инфекция, приемът на >120 g алкохол на ден, сепсисът и кървенето от гастроинтестиналния тракт се асоциират с по-ниска дългосрочна преживяемост.
Синдромът на алкохолна абстиненция (аlcohol withdrawal syndrome – AWS) е тежко медицинско състояние, което засяга пациентите с алкохолна зависимост, при рязко спиране или намаляване консумацията на алкохол. Лек или умерен по тежест AWS се развива обикновено 6-24 h след последния прием и симптомите включват повишаване на кръвното налягане и пулсовата честота, тремор, хиперрефлексия, раздразнимост, тревожност, главоболие, гадене и повръщане. Тези симптоми може да прогресират до по-тежки форми на AWS, характеризиращи се с delirium tremens, припадъци, кома, сърдечен арест и смърт.
Лечението на AWS с бензодиазепини (BDZ) се смята за златен стандарт, тъй като те са ефективни за намаляване както на симптомите на абстиненция, така и на риска за припадъци и/или delirium tremens. Дългодействащите BDZ (diazepam, chlordiazepoxide) са по-ефикасни срещу припадъци и delirium, но тези с кратка и средна продължителност на действие (lorazepam, oxazepam) са по-безопасни при възрастни пациенти и при хора с чернодробна дисфункция [8]. Поради страничните ефекти на BDZ при пациентите с напреднало чернодробно заболяване, както и потенциала за привикване, се правят опити с нови терапии за AWS с клонидин, атенолол, карбамазепин, гама-хидроксибутират, топирамат, баклофен, габапентин и прегабалин.
Към момента, въпреки липсата на достатъчно доказателства, лечението с топирамат и баклофен е с обнадеждаващ потенциал, както като инициираща терапия на AWS [9], така и за профилактика на рецидив.
Оптималното медикаментозно лечение при тежкия алкохолен хепатит е дискутабилно и едно от основните предизвикателства при АЧБ. Разработването на нови медикаменти за терапия е свързано с разбирането на патогенетичните механизми, отговорни за прогресията на чернодробното заболяване. Ключови в процеса на хепатоцитната увреда са оксидативният стрес, възпалението и развитието на фиброза, както и вторично настъпили промени като малнутриция и нарушената хепатоцитна регенерация. Специфичното лечение на АХ е насочено към острата увреда на черния дроб, с цел превенция прогресията на фиброза.
Кортикостероидното лечение се прилага като средство на първи избор при терапията на тежките АХ. Благодарение на техния провивовъзпалителен и антифибротичен ефект, кортикостероидите (КС) играят важна роля в инхибиция производството на цитокини и синтезата на екстрацелуларен матриксен колаген. Eфикасността на (КС) е обект на дебат през последните десетилетия, поради възможността от възникването на нежелани странични ефекти като мускулна протеолиза, имуносупресия, повишен риск от гастроинтестинално кървене и др. В допълнение, много от пациентите с АЧБ страдат от затлъстяване, инсулинова резистентност или захарен диабет, и имат съпътстваща хепатит ,,B‘‘ и/или хепатит ,,C‘‘ вирусна инфекция. Все пак, полза за подобряване на краткосрочната преживяемост се описва основно в наблюдаваната субгрупа от болни с mDF >32, като пациентите се класифицират като напълно отговорили (Lille скор ≤ 0.16), частично отговорили (Lille скор между 0.16 and 0.56) и неотговорили на кортикостероидната терапия (Lille score ≥ 0.16). Базирайки се на данните, Европейската асоциация за изучаване на черния дроб (ЕАSL) препоръчва лимитиране употребата на КС, поради повишения риск от развитие на сепсис и гастроинтестинално кървене [10].
Пентоксифилинът (PTX) e фосфодиестеразен инхибитор, за който се счита, че блокира транскрипцията на TNF-α, има антиоксидантни и антифибротични свойства, и може да бъде допълнителна терапевтична опция при пациентите с тежък АХ. Сравнени с placebo, пациентите (mDF≥32), лекувани с пентоксифилин, показват по-висока 6-месечна преживяемост, като тези резултати се асоциират най-вече с предотвратяване развитието на хепаторенален синдром [11]. Резултатите от скорошни три рандомизирани клинични проучвания при пациенти с тежък AХ показаха, че комбинацията от преднизолон и пентоксифилин не е с по-добър ефект от монотерапията с КС [12].
Основавайки се на тези данни, Американската асоциация за изучаване на черен дроб препоръчва прилагането на PTX (перорален прием 3 x 400 мг за период от 28 дни) при пациенти с тежък АХ (mDF score ≥32), особено при контраиндикации за използване на КС. Според Европейската асоциация за изучаване на черния дроб (ЕАSL), лечението с PTX e препоръчително, особено при предшестваща диагностицирана инфекция.
TNF-α е ключов цитокин, играещ съществена роля в патогенезата на АХ. Доказано е, че пропорционално на тежестта на чернодробното заболяване нивото му се повишава, докато ниската му активност се асоциира с усилена чернодробна регенерация. Пилотно рандомизирано проучване при пациенти с тежък АХ показа, че еднократната доза анти-TNF медикамент (infliximab) в комбинация с КС се понася добре и се асоциира със значително подобрение на Maddrey скор на 28-я ден [13].
Недохранването в резултат на нарушения калориен прием, увеличеният катаболизъм и дефицитът на редица витамини и минарали като вит. А и Е, тиамин, пирадоксин и цинк, се среща често при пациентите с АХ. Голяма част от хоспитализираните злоупотребяващи признават, че алкохолът е единствената форма на калорийния им внос.
Редица от клиничните изследвания, проучващи заместителното ентерално хранене при хронично чернодробно заболяване, доказват подобрение в биохимичните параметри на чернодробната функция, но не могат да демонстрират преимущество от гледна точка на краткосрочната преживяемост. Все пак е доказано, че субгрупите от пациенти, при които са постигнати позитивни калориен прием и азотен баланс имат подобрена преживяемост за разлика от тези с негативни.
Aлкохолната чернодробна цироза е една от водещите причини за извършване на чернодробна трансплантация (ЧТ) в Европа. По данни на Европейския регистър за чернодробни трансплантации (ELTR) 21% от ЧТ се дължат на инфекции с вирусни хепатити (14% на HCV инфекция и 7% на HBV инфекция), а на второ място се нарежда алкохолната злоупотреба [14]. В България алкохолната чернодробна болест е основна индикация за ЧТ – 45,3%. Чернодробна трансплантация е възможна, но дискутабилна терапевтична опция при тежките форми на АХ, неотговорили на медикаментозното лечение. Смъртността при пациентите, при които няма подобрение от приложената терапия с КС и пентоксифилин достига 50% до 70 % за 6 месеца [15]. Именно поради този факт, рискът от рецидив на алкохолната зависимост остава основната етична ‚,дилема‘‘ относно тези пациенти. За включване в повечето трансплантационни програми се изисква шестмесечен период на въздържание (6-месечно правило). Целта е да се прецени кои пациенти ще се възстановят от чернодробната болест (при тях ще отпадне необходимостта от ЧТ) и да се идентифицира подгрупата от болни, способни на трайно въздържание след ЧТ.
Терапията на АЧБ и в частност на тежкия АХ е значим клиничен проблем, основаващ се на комплексните патогенетични пътища на чернодробното заболяване. Разработването на терапевтични агенти за лечение на АХ трябва да бъде насочено към възпрепятстване основните механизми, които са отговорни за възникване на чернодробната увреда: (1). Бактериалната и ендотоксична портална транслокация, породена от нарушения интестинален пермеабилитет; (2). Активацията на имунния отговор в черния дроб; (3). Хепатоцелуларната некроза и апоптоза.
КНИГОПИС
[1] Shah VH. Alcoholic liver disease: the buzz may be gone, but the hangover remains. Hepatology 2009;51:1483–1484.
[2] Rehm J, Mathers C, Popova S, Thavorncharoensap M, Teerawattananon Y, Patra J. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet 2009;373:2223–2233.
[3] WHO, European Status Report on Alcohol and Health 2010. Copenhagen:WHO Regional Office for Europe; 2010.
[4] Liangpunsakul S. Clinical characteristics and mortality of hospitalized alcoholic hepatitis patients in the United States. J Clin Gastroenterol. 2011;45:714–719.
[5] Mendenhall CL. Alcoholic hepatitis. Clin Gastroenterol. 1981;10:417–441.
[6] Dunn W, Angulo P, Sanderson S, et al. Utility of a new model to diagnose an alcohol basis for steatohepatitis. Gastroenterology 2006;131:1057–1063.
[7] Hamid R, Forrest EH. Is histology required for the diagnosis of alcoholic hepatitis? A review of published randomised controlled trials. Gut 2011;60(Suppl 1):A233.
[8] McKeon A, Frye MA, Delanty N. The alcohol withdrawal syndrome. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2008;79:854–862.
[9]Leggio L, Kenna G, Swift R. New developments for the pharmacological treatment of alcohol withdrawal syndrome. A focus on non-benzodiazepine GABAergic medications. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008;32:1106–1117
[10] European Association for the Study of Liver. EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J Hepatol 2012; 57: 399-420 [PMID: 22633836 DOI: 10.1016/j.jhep.2012.04.004]
[11] Whitfield K, Rambaldi A, Wetterslev J, Gluud C. Pentoxifylline for alcoholic hepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2009; (4): CD007339 [PMID: 19821406 DOI: 10.1002/14651858. CD007339.pub2]
[12] Sidhu SS, Goyal O, Singla P, Gupta D, Sood A, Chhina RS, Soni RK. Corticosteroid plus pentoxifylline is not better than corticosteroid alone for improving survival in severe alcoholic hepatitis (COPE trial). Dig Dis Sci 2012; 57: 1664-1671 [PMID: 22388710 DOI: 10.1007/s10620-012-2097-4]
[13] Mookerjee RP, Sen S, Davies NA, Hodges SJ, Williams R, Jalan R. Tumour necrosis factor alpha is an important mediator of portal and systemic haemodynamic derangements in
alcoholic hepatitis. Gut 2003; 52: 1182-1187 [PMID: 12865279 DOI: 10.1136/gut.52.8.1182]
[14] European Liver Transplant Registry (ELTR), www.eltr.org/Evolution-of-LTs-in-Europe.html, accessed on 03.08.2016
[15] Dureja P, Lucey MR. The place of liver transplantation in the treatment of severe alcoholic hepatitis. J Hepatol 2010; 52:759-764 [PMID: 20347501 DOI:
