Брой 11/2017
Доц. д-р И. Йорданова, д.м., д-р Н. Коларова – Янева, д-р П. Тончев, проф. д-р Д. Господинов, д.м.н., доц. д-р М. Трашлиева, д.м.
Клиника по кожни и венерични заболявания, УМБАЛ „Георги Странски“ – Плевен
Катедра „Педиатрия“ Медицински университет – Плевен
Отделение по пластично-възстановителна хирургия и изгаряния, УМБАЛ „Георги Странски“ – Плевен
Определение за ЕВ
Терминът Epidermolysis bullosa hereditaria (ЕВ) характеризира една клинично, генетично и биологично хетерогенна група от редки наследствени заболявания, проявяващи се непосредствено или скоро след раждането с образуване на мехури и ерозии по кожата и лигавиците, възникващи спонтанно или вследствие на механично дразнене (10). Унаследяването е автозомно-доминантно или автозомно-рецесивно (9,47). Понастоящем, в зависимост от ултраструктурното ниво на образуване на мехурите се различават 4 основни форми ЕВ: epidermolysis bullosa simplex (EBS), epidermolysis bullosa junctionalis (EBJ), epidermolysis bullosa dystrophica (EBD) и Syndroma Kindler (21). Клиничните прояви на ЕВ варират от образуване на единични мехури по дланите и стъпалата при обикновената автозомно-доминатна форма на заболяването (1,2,8), до генерализирано формиране на були, трудно заздравяващи ерозии, атрофични цикатрикси и тежки кожно-лигавични и мускулно-ставни деформитети при тежките автозомно-рецесивни форми на граничната и дистрофична ЕВ (4,5,27). Заболяването има прогресивен ход и съпровожда болните до края на живота им като води до тежка инвалидизация. В най-тежките случаи се стига до летален изход, вследствие на сепсис още в неонаталната възраст, или развитие на спиноцелуларен карцином в млада възраст (11,14, 40). Това прави всеки един пациент с EВ уникален. Тъй като кожата на децата с ЕВ е уязвима „като криле на пеперуда“, те са наречени „пеперудени деца“.
Епидемиология на ЕВ
Извършени са редица епидемиологични проучвания върху ЕВ в Европа, Азия, Южна Африка и САЩ (28,38,44). Епидемиологичното проучване върху Epidermolysis bullosa hereditaria в България установява 91 болни с различни форми на заболяването, с равномерно географско разпределение на територията на страната (7). Установената за България болестност към 31.12.2001 г. е 8,6/1 млн. население за всички форми на ЕВ. Болестността, установена за ЕВ в България, е подобна на тази, установена за различните форми на заболяването в Япония (31, 50).
Етиология и патогенеза на ЕВ
Съвременните молекулярно-генетични изследвания установяват, че Epidermolysis bullosa hereditaria се дължи на генетични мутации (12q11-q13, 1q25-q31, 3q21), поради които адхезионни молекули и протеини (кератин 5, кератин 14, ламинин, интегрин, колаген IV, колаген VII) са променени или напълно липсващи в структурите на епидермиса, дермоепидермалната гранична зона и дермата (16,17,26,34,41). Това обуславя по-слабата връзка между клетките в споменатите слоеве, разкъсване на междуклетъчните контакти, събиране на тъканна течност и формиране на разнокалибрени везикули и мехури. Основните форми на заболяването се подразделят на голям брой варианти, всеки от които се характеризира с определена клинична картина, диагноза, усложнения и прогноза -Табл.1 (5,12,25).
Диагностика на ЕВ
Диагнозата на заболяването се поставя на базата на данните от клиничния преглед на пациента и обследване на кожна биопсия от лезионална кожа, посредством специални морфологични методи – antigen mapping, електронна микроскопия. Засягането на увредения ген се потвърждава чрез ДНК мутагенен анализ, който е задължително изследване при последваща пренатална диагностика в засегнатото от ЕВ семейство. Важно е да се отбележи, че поради високата им цена и липсата на добре оборудвани специализирани лаборатории, горепосочените диагностични изследвания за ЕВ не е възможно да бъдат извършени на този етап в повечето страни, вкл. и в България. Понастоящем те се извършват в съвсем малък брой добре развити специализирани центрове по Epidermolysis bullosa hereditaria, разполагащи с мощни диагностични лаборатории, каквито са Epidermolysis bullosa Center Freiburg към Клиника по Дерматология, Медицински Университет Фрайбург, Германия, St John’s Institute of Dermatology към St. Thomas’ Hospital в Лондон, Великобритания, Paracelsus Private Medical University of Salzburg, Залцбург, Австрия и др. (4, 19,20,21,37,48).
Клинични изяви и усложненията на ЕВ:
• Образуване на мехури и рани по кожата и лигавиците, спонтанно или след минимална механична травма. Раневи инфекции – отговорни за удължаване фазата на тъканно възстановяване и кожна епителизация (25, 51).
• Развитие на Сепсис в периода новороденото и кърмачески период (12).
• Оформяне на атрофични цикатрикси и контрактури, водещи до функционални увреждания на засегнатите стави и мускули (49).
• Срастване на пръстите на ръцете и краката (синдактилия). Липсата на движения, поради болката и нарушеното хранене, допринасят за декалцификация на костите и инактивитетна мускулна дистрофия. В най-тежките случаи на рецесивна дистрофична ЕВ ръцете добиват вид на „боксьорска ръкавица“(6).
• Развитие на контрактури и затруднения в подвижността. Цикатризирането води до мускулна атрофия, скъсяване на сухожилията, което заедно с болките от раните причинява обездвижване на една или повече стави (5).
• Отпадане на зъби и нокти (23).
• Развитие на желязо-дефицитна анемия и хипопротеинемия, вследствие недоимъчното хранене на болните (24).
• Тежко изоставане във физическото развитие (12).
• Трахео-ларингеални промени – ерозии на трахеалния епител, ларингеален стридор, чести инфекции на ГДП (11).
• Очни проблеми – синехии на конюнктивата, symblepharon и др. (22).
• Гастроинтестинални проблеми – образуване на везикули в устната кухина, развитие на микростомия, анкилоглосия, гастроезофагеален рефлукс, стенози на езофага, дисфагия, малнутриция (18, 39, 45).
• Бъбречни увреди – микро и макрохематурия, микро и макропротеинурия, хроничен гломерулонефрит, тромбоза на v. renalis, амилоидоза, хронична бъбречна недостатъчност (13,30).
• Артериална хипертония, левокамерна дисфункция при дистрофичната форма на ЕВ (32)
• Остеопороза (12).
• Развитие на Carcinoma spinocellulare и Angiosarcoma на местата на трудно заздравяващите рани до навършване на 40-годишна възраст в случаи на EBD (14,29,36,42).
Случаите на EBS в по-голям процент са автозомно-доминатнно унаследяващи се, протичат по-леко, с по-малко усложнения и са с добра прогноза по отношение продължителността на живота. За разлика от EBS, случаите на EBJ и EBD, особено автозомно-рецесивно унаследяваните, са изключително тежко протичащи, с множество усложнения, настъпващи още в неонаталната, ранната детска и младата възраст, водят до прогресираща и значителна инвалидизация и имат лоша прогноза по отношение на живота (5). Особено тежко протича заболяването в неонаталната и кърмаческа възраст, когато независимо от формата, дори и в най-леките случаи, то може да завърши със сепсис и летален изход (27,40).
Лечение на ЕВ
В световен мащаб се прилагат някои съвременни терапевтични стратегии – лечение чрез присаждане на генно-модифицирана кожа (2004 г.) под ръководството на Проф. Микеле де Лука, Модена, Италия, лечение с присаждане на стволови клетки (Минесота, САЩ); терапия с колаген VII (Калифорния, САЩ) и др. (15,35). Тези стратегии са все още в стадия на клинично проучване. Досега не е известно каузално лечение на заболяването. Единствена алтернатива остава правилно провежданата локална терапия за лечение на ерозиите и раните чрез кремове и унгвенти срещу бактериалната инфекция, епителотонични препарати, облекчаващи сърбежа локални средства, локални средства за поддържане на кожата. Особено важно място в локалната терапия заемат незалепващите атравматични превръзки. Често пъти заболяването налага прилагане на системно лечение чрез имуномодулатори, системни антибиотици, вливане на водно-солеви разтвори, хуман-албумин, кръв и кръвни продукти, вливане на препарати за лечение на остеопорозата (24, 43, 46).
Заболяването ЕВ налага прилагане на ежедневни грижи в неонаталния и кърмаческия период, независимо от формата:
• Грижи за кожата – необходимо е кожната и лигвичната повърхност да бъдат максимално съхранени, като се предотврати образуването на мехури.
• Къпане – използва се вана, обогатена с масла и разтвор на калиев перманганат, температурата на водата е до 300, не се използва сапун, кожата се попива до сухо с потупващи движения и с мека кърпа.
• Изисквания към облеклото на пациентите – естествени (памучни) материи, подходяща кройка, отстраняват се копчетата, циповете, етикетите
• Изисквания към леглото на болните – памучен дюшек, без възглавница
• Грижи за устната кухина и зъбите – съществен проблем при болните с дистрофичната форма.
• Хранителен режим – пациентите с ЕВ, в частност новородените и кърмачетата, се нуждаят от балансиран прием на храни, за да компенсират повишената загуба на течности и белтъчини от откритите рани (Табл.2) .
Заключение
Вродената булозна епидермолиза поставя основни акценти върху диагностиката, симптоматичното лечение на раните и ерозиите, налагащо алгоритъм за локалното им лечение и профилактиката на усложненията, свързани със заболяването. Необходимо е обсъждане на протокола на поведение при формите на това заболяване с тежко протичане (гранична – EBJ и дистрофична – EBD) в неонаталната и кърмаческа възраст. Специално внимание следва да се обърне на пренаталната диагностика в засегнатите семейства при бъдещи бременности, медицинския мениджмънт и включването на пациентите с ЕВ в листата на НЗОК за безплатно осигуряване на скъпоструващите медицински консумативи (21,33). До момента в България, единствено дерматолози обгрижваха болните с ЕВ, но в Европа и целият свят за тях се грижи мултидисциплинарен екип от различни медицински специалисти. Фактът, че заболяването се проявява още с раждането, продължава до края на живота на пациентите и протича с различни усложнения, налага още от самото им раждане квалифицирани грижи за тях да полагат също и неонатолози, педиатри, пластични хирурзи, гастроентеролози, ортопеди, онколози. Болестта налага диспансеризиране на болните и осигуряване на специализирани медицински прегледи два пъти годишно, за осигуряване по-добро качество на живот на пациентите с ЕВ.
Клиниката по кожни и венерически заболявания в гр. Плевен е единствената специализирана клиника в България с дългогодишен опит в работата с пациенти с тази толкова рядко срещана болест, където през 1994 г. е създадено и съдебно регистрирано първото сдружение на пациенти с Вродена булозна епидермолиза в страната от Доц. д-р М. Трашлиева – Сдружение Булозна епидермолиза България (СБЕБ). СБЕБ е член на международната асоциация за булозна епидермолиза „DEBRA – INTERNATIONAL”, създадена през 1992 г. в Страсбург. От 2011 г. СБЕБ е преименовано „ДЕБРА България” и се председателства и ръководи изцяло от пациенти с ЕВ. Понастоящем ДЕБРА България работи активно с лекарите от УМБАЛ „Д-р Г. Странски Плевен”. Разработен е и стартиран проект „Създаване на мултидисциплинарен медицински екип за оказване на квалифицирани медицински грижи за пациенти с Вродена Булозна Епидермолиза”.
Проектът е съвместна разработка на Клиниката по кожни и венерически болести, Клиниката по Педиатрия, Клиниката по пластично-възстановителна хирургия и изгаряния към УМБАЛ „Д-р Г. Странски” и ДЕБРА България. Изработена е и публикувана в научната периодика Програма за медицински мениджмънт на болните с ЕВ в България (3). Назряла е необходимостта от създаване на юридически регламентиран, специализиран Център за лечение на новородени, подрастващи и възрастни пациенти с ЕВ, с нужното финансиране чрез Министерство на здравеопазването на Република България, обезпечаващо апаратура, медицински персонал, лекарства и медицински консумативи. Центърът следва да осигурява диагноза, специализирана медицинска помощ и грижи, както и диспансерно наблюдение на болните с ЕВ, чрез мултидисциплинарен медицински ЕВ екип, съставен от медицински специалисти с различни специалности, имащи отношение към усложненията на заболяването, специално обучени медицински сестри и акушерки, рехабилитатори, стоматолози, диетолози, психолози и др. От 2012 г. в УМБАЛ „Д-р Георги Странски“ Плевен е сформиран мултидисциплинарен медицински екип за диагностика и лечение на новородени с Вродена булозна епидермолиза, представен от дерматолог, педиатър и хирург, преминали специален курс на обучение в болница Bambino Gezu Италия, Great Ormond Street Hospital for Children Лондон, Център по Булозна епидермолиза към Клиника по дерматология, Медицински Университет Фрайбург Германия.
Библиография:
1. Боянов Л. Epidertmolysis bullosa simplex aestivalis (Syndroma Weber-Cockayne) Дерматология и венерология 1976; 1: 37-42.
2. Златков Н, Иванов В. Epidermolysis bullosa hereditaria simplex у еднояйчни близнаци. Дерматология и Венерология 1975; 4: 283
3. Йорданова И. Медицински мениджмънт на болните с Epidermolysis Bullosa Hereditaria в България, ЦИМ, Медицински университет София, Медицински преглед 2001.
4. Йорданова И., C. Has, Д. Господинов, L. Brukner-Tuderman, J. Kohlhase. Случай на рецесивна Epidermolysis bullosa dystrophica – имунофлуоресцентно и електронно-микроскопско изследване, ДНК мутагенен анализ. Дерматология и венерология 2010, 48 (1): 34 -39.
5. Йорданова И., Генчева Н., Господинов Д., Трашлиева М., Христова П. Сравнителен анализ на клиничните прояви при болни с Epidermolysis Bullosa Hereditaria, тежест и прогноза на заболяването. Кинезитерапия на мускулно-скелетните усложнения. Дерматология и Венерология 2007, 45 (1): 27-32.
6. Йорданова И., Пеев Л., Господинов Д., Трашлиева М. Хирургична реконструкция на деформитет тип „боксьорска ръкавица”. Дерматология и венерология 2008, 46, Suppl 1: 44-46.
7. Йорданова И., Трашлиева М, Ангелова Л, Койчев К. Епидемиология на наследствената булозна епидермолиза в България. Социална медицина 2001, 3: 20-23.
8. Маджаров И, Атанасов В., Минков Д., Нанов В, Шумкова Е. Върху клиниката и фамилния характер на Epidermolysis bullosa simplex тип Weber-Cockayne. Дерматология и Венерология 1977; 2:103 –105.
9. Симеонова, М. и Л. Ангелова. Генетично консултиране на семейства с генодерматози. – Дерматология и венерология, 1988; 4: 53 – 56.
10. Трашлиева М. Вродена булозна епидермолиза. Из “Дерматология и венерология” МИ АРСО София 2007 под редакцията на проф. д-р Н. Б. Златков: 531-539.
11. Трашлиева, М., Дерматология в детската клиника. С., Мед. и физк., 1990; 68-121.
12. Atherton D.J. Epidermolysis bullosa. In Textbook of Pediatric Dermatology. ed. by Harper J, Oranje A., Prose N.Blackwell Science, Berlin, Germany, 2000 Vol.2,ppg: 1075-1099.
13. Berger T, Detlefs R, Donatucci C. Junctional epidermolysis bullosa, pyloric atresia and genitourinary disease. Pediatr Dermatol 1986; 3: 130-4.
14. Carapeto FJ, Pastor JA, Martin J, Agurruza J. Recessive dystrophic epidermolysis bullosa and multiple squamous cell carcinoma. Dermatologica 1982; 165: 39-46.
15. Carter DM, Lin AN, Varghese MC, Caldwell D, Pratt LA, Eisinger M. Treatment of junctional epidermolysis bullosa with epidermal autografts. J Am Acad Dermatol 1987; 17: 246-50.
16. Christiano AM, Amano S, Eichenfield LF, Burgeson RE, Uitto J. Premature termination codon mutations in the type VII collagen gene in recessive dystrophic epidermolysis bullosa result nonsense-mediated mRNA decay and absence of functional protein. J Invest Dermatol 1997;109(3): 390-4.
17. Christiano AM, Ryynanen M, Uitto J. Dominant dystrophic epidermolysis bullosa: identification of a Gly-to-Ser substitution in the triple-helical domain of type VII collagen. Proc Natl Acad Sci USA 1994: 91: 3549-53.
18. Ergun GA, Lin AN, Dannenberg AJ, Catrer DM. Gastrointestinal manifestations of epidermolysis bullosa: a study of a 100 patients. Medicine 1992; 71: 121-7.
19. Fine J-D, Bauer EA, Bauer A, Robert A, Briggaman RA,Carter M, Eady R. et al. Revised clinical and laboratory criteria for subtypes of inherited epidermolysis bullosa. a consensus report by the Subcommittee on diagnosis and classification of the national epidermolysis bullosa registry. J Am Acad Dermatol 1991; 24:119-35.
20. Fine J-D, Eady R.A.J, Bauer EA., Bauer J et al. The classification of inherited epidermolysis bullosa (EB): Report of the Third International Consensus Meeting on Diagnosis and Classification of EB. J Am Acad Dermatol 2008, 58: 931-950.
21. Fine, J. D., Bruckner-Tuderman, L., Eady, R. A., Bauer, E. A., Bauer, J. W., Has, C., Leigh, I. Inherited epidermolysis bullosa: updated recommendations on diagnosis and classification. J Am Acad Dermatol 2014, 70(6), 1103-1126.
22. Gans LA. Eye lesions of epidermolysis bullosa. Arch Dermatol 1988; 124: 762-4.
23. Gardner DG, Hudson CD. The disturbances in odontogenesis in epidermolysis bullosa. Arch Dermatol 1982; 118: 375-84.
24. Grocott P., Blackwell C. et al. Woundcare Research for Epidermolysis Bullosa: Designing Products with the Users, Dermatological Nursing, 2013; 12 (1): 30-35.
25. Harper J, A. Aranjeet N. Prose. Genetic disorders. In: Textbook of Pediatric Dermatology. Blackwell, 2000: 1037 – 1397
26. Has C., Yordanova I., Balabanova M., Kazandjieva J., Herz C., Kohlhase J., Bruckner-Tuderman L. A novel large FERMT1 (KIND1) gene deletion in Kindler syndrome. J. Dermatol. Sci. 2008, 52 (3):209-212.
27. Hauschid R, Wollina U, Brucner-Tuderman L. Junctionalis epidermolysis bullosa gravis (Herlitz): diagnostic and genetic aspects. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15: 73-76.
28. Horn H., G. Priestley, R. Eady, M. Tidman. The prevalence of epidermolysis bullosa in Scotland. Br J Dermatol 1997; 136: 560-564.
29. Hosokawa K, Yoshitatsu S, Kakibuchi M, Nishimoto S, Higashiyama M, Yoshikawa K. Simultaneous manifestation of squamous cell carcinoma in identical twins with epidermolysis bullosa. Plast Reconstr Surg 1998; 102 (2): 448-9.
30. Ichiki M, Kasada M, Hachisuka H. Sasai Y. Junctional epidermolysis bullosa with urethral stricture. Dermatologica 1987; 175: 244-8.
31. Inaba Y., Kitamura K., Ogawa H. et al. A study on the prevalance of epidermolysis bullosa in Japan. Nippon Hifuka Gakkai Zashi 1989;99: 1021-6.
32. Jefferies JL., Towbin J. et al. Cardiovascular findings in recessive dystrophic epidermolysisbullosa, J Am Coll Cardiol, 2013, 61 (10): 1134 – 284.
33. McGrath J. DNA and gene analysis in prenatal diagnosis. In Textbook of Pediatric Dermatology. ed. by Harper J, Oranje A., Prose N.Blackwell Science, Berlin, Germany, 2000 Vol.2: 1390-1394.
34. McGrath JA, Pulkkinen L, Christiano AM et al. Altered laminin 5 expression due to mutations in the gene encoding the beta 3 chain (LAMB3) in generalized atrophic benign epidermolysis bullosa. J Invest Dermatol 1995; 104: 467-74.
35. McGrath JA, Schofield OMV, Ishida-Yamaoto A et al. Cultured keratinocyte allografts and wound healing in severe recessive dystrophic epidermolysis bullosa. J Am Acad Dermatol 1993; 29: 407-19.
36. McGrath JA, Schofield OMV, Mayou BJ, McKee PH, Eady RAJ. Epidermolysis bullosa complicated by squamous carcinoma: report of 10 cases. J Cutan Pathol 1992; 19: 116-23.
37. Pearson RW. Histopathologic and ultrastructural findings in certain genodermatoses. Clin Dermatol 1985;3: 143-74.
38. Priestley G. et al. Epidermolysis bullosa in South Africa: Formation of a National Registry, In Epidermolysis bullosa: A comprehensive review of classification management and laboratory studies. Berkshire, UK, DEBRA Crowthorne, 1990
39. Ramirez JA, Michel RJ, Casaubon P, Rivera M, Mora A. Esophageal stenosis in children with recessive epidermolysis bullosa dystrophica. Presentation of 6 cases. Rev Gastroenterol Mex 1990; 55(1): 31-6.
40. Salih MAM, Lake BD, El Hag MA, Atherton DJ. Lethal epidermolytic epidermolysis bullosa: a new autosomal recessive type of epidermolysis bullosa. Br J Dermatol 1985; 113: 135-43.
41. Sasaki Y, Shimizu H, Akiyama M, Hiraoka Y, Takizawa Y, Yamada S, Morishima Y, Yamanishi K, Aiso S, Nishikawa T. A recurrent keratin 14 mutation in Dowling-Meara Epidermolysis bullosa simplex. Br J Dermatol 1999; 141: 747-8.
42. Schmutz JL, Kue E, Baylac F, Reichert-Penetrat S, Barbaud A. Angiosarcoma complicating Hallopeau-Siemens type hereditary epidermolysis bullosa. Br J Dermatol 1998; 138(5): 910-2.
43. Shober-Flores C. Epidermolysis bullosa: a nursing perspective. Dermatol Nurs, 1999: 11: 243-8, 253-6.
44. Tadini G, Naldi L, Locati L et al. Epidemiological survey on epidermolysis bullosa in Italy: formulation of a national registry. J Invest Dermatol 1994; 103: 853.
45. Travis SPL, McGrath JA, Turnbull AJ et al. Oral and gastrointestinal manifestation of epidermolysis bullosa. Lancet 1992; 340: 1505-6.
46. Yikeda S, Yaguchi H, Ogava H. Successful surgical management and long-term follow-up of epidermolysis bullosa. Int J Dermatol 1994;33(6):442-445.
47. Yordanova I., Gospodinov D. Chapter Genodermatoses in: Illustrated Manual of Gender Dermatology: Ed. by L. Parish, S. Brenner, M. Ramos de-Silva, J. Parish Jones and Bartlett Publishers, Boston, Massachusetts 2010, Chapter 11: 83 – 96.
48. Yordanova I., Ivanova V., Karaivanov M. A comparative study of immunohistochemistry (collagen IV expression) and electron microscopy used in the diagnosis of the major types of inherited epidermolysis bullosa in Bulgaria. Clinical application of immunology 2004, 3 (1): 332-336.
49. Yordanova I., M Traschlieva, L. Angelova. Epidermolysis bullosa hereditaria dystrophica – complications. Two cases. Annual Proceeding IMAB 6 (1): 69-73.
50. Yordanova I., M.Traschlieva, L.Angelova. K.Koitschev. Epidemiology of Epidermolysis Bullosa Hereditaria in Bulgaria, CEEDVA 2001; 3:31-34.
51. Yordanova I., Vassileva S., Demerjieva Z., Gospodinov D., Tsankov N. Epidermolysis bullosa simplex Dowling-Meara – a case report. Annual Proceeding IMAB 2008 (1): 59-62.
