Брой 4/2012
Д-р Л. Дурмишев, д. м., д-р И. Ботев
Катедра по дерматология и венерология,
Медицински университет – София, България
Синтетичните антималарични средства (chloroquine, hydroxychloroquine, quinacrine) са синтезирани да заместят хинина като средство за лечение на маларията, но от средата на ХХ в. се прилагат в терапията на редица възпалителни заболявания и дерматози (1). Наред с другите нежелани лекарствени реакции от приложението им, макар и много рядко, синтетичните антималарици могат както да индуцират псориатични лезии, така и да обострят вече съществуващ псориазис (2-6).
Дерматомиозитът е заболяване с неясна етиология, клинично протичащо с миозит и специфични кожни прояви, в чиято патогенеза автоимунните процеси играят съществена роля. По аналогия с хроничния кожен лупус еритематозус в лечението му се прилагат синтетични антималарични средства самостоятелно или в съчетание с фотопротектори (7, 8). Ang и сътр. препоръчват съчетанието на hydroxychloroquine с кортикостероиди като средство на избор в лечението калциноза при дерматомиозит (9). От друга страна, в литературата са описани случаи на лекарствено индуциран дерматомиозит при пациенти с псориазис, лекувани с аспирин или PUVA терапия (10).
Ние наблюдавахме пациентка с дерматомиозит, която разви псориатични лезии по време на лечение с Chloroquine. Доколкото ни е известно, това е първият случай на псориазис, индуциран от синтетични антималарични средства при болна с дерматомиозит. Представеният случай може да се приеме и като добър пример в подкрепа на epitope spreading теорията за автоимунните болести.
Клиничен случай
Наблюдавахме 53-годишната жена с дълбоки и болезнени инфилтрирани плаки на десния хълбок, който пациентката свързва с ухапване от кърлеж на лявата си ръка 2 седмици по-рано. Рутинните лабораторни измервания, както и серологичните тестове за антитела към Borrelia burgdorferi бяха отрицателни, или в нормални граници. Хистологичното изследване установи лимфоцитни инфилтрати в дълбока дерма, съответстващи на псевдолимфом. Пациентката проведе лечение с Penicilline G и локални кортикостероиди. Шест месеца по-късно след излагане на слънце болната получи зачервяване и подуване на лицето, отпадналост и болки в мускулатурата на горните и долните крайници, придружени от покачване на температурата. Гласът на пациентката се промени, появи се и затруднение при преглъщане. Амбулаторно проведеното лечение с Chloroquine 250 mg два пъти дневно и локални кортикостероиди доведе до намаляване на еритема и едема, но две седмици след началото на лечението се развиха типични псориатични плаки по кожата на главата, лактите и коленете. Пациентката отричаше да е имала подобни кожни лезии преди, както и да има роднини с псориазис.
Дерматологичният статус установи еритем в капилициума и дифузно разреждане на косата, corona psoriatica, хелиотропен еритем, периорбитален едем и телеангиектазии по лицето, V-образен еритем на шията и гърдите (фиг. 1), папули на Gottron по китките, палмарен еритем и хиперкератоза, наподобяващи „ръка на механик”, и псориазиформени плаки по лактите и коленете (фиг. 2). По ноктите на ръцете и краката липсваха патологични изменения.
Лабораторните изследвания установиха наличие на умерено високи титри ANA в серума, повишени ASR и СРК, а електромиографското изследване от бедрена мускулатура доказа миогенен тип увреда с ниски и полифазни потенциали. Повторният серологичен тест за Borrelia burgdorferi отново беше отрицателен. Хистологично изследване от китката установи вакуолна дегенерация на базалните кератиноцити, оток и уплътняване на папиларна дерма и периваскуларни лимфоцитни инфилтрати (фиг. 3). Второто хистологично изследване от плака на ляв лакът установи хипер- и паракератоза, псориазиформена акантоза, микроабсцеси на Kogoj и дилатирани капиляри в папиларна дерма, прояви, типични за псориазис (фиг. 4).
Лечението с Chloroquine беше спряно и заменено с умерена доза Methylprednisolon. Псориатичните лезии изчезнаха около 3 седмици след включването на системна и локална стероидна терапия.
Дискусия
Наблюдаваната от нас пациентка с клинични и лабораторни данни на сигурен дерматомиозит (покрива четири от петте критерия на Bohan и Peter (11)) отключи появата на псориатични лезии две седмици след началото на лечението с Chloroquine. Спирането на препарата и включването на системен кортикостероид доведе до постепенното завяхване и изчезване на еритемо-сквамозните плаки, което за нас е показателно за медикаментозно тригериране на псориатичните лезии. Нещо повече, в литературата са известни и други случаи, при които лечението със синтетични антималарични средства може да отключи псориазиформена ерупция или да влоши протичането на вече съществуващ псориазис (5-9).
Chloroquine e производно на аминоквинола, синтезирано през 1934 г. и въведено в клиничната практика за лечение на малария (12). Синтетичните антималарични средства се използват в дерматологията за лечение на различни форми на lupus erythematosus, porphyria cutanea tarda, sarcoidosis, dermatomyositis, Sjögren syndrome, granuloma annulare, lichen planus повече от 60 години (1,13). Изразеният имуномодулиращ ефект на Chloroquine се свързва с потискането на IFN-g, TNF-a и IL-6 в кожата и се използва с успех при болни с възпалителни дерматози, а понастоящем се проучва антивирусното и противотуморно действие на препарата (14).
Механизмът, по който синтетичните антималарични средства може да предизвикват появата на псориатични лезии или да агравират съществуващ псориазис, не е напълно изяснен. Съществуват няколко научни хипотези, опитващи се да дадат обяснение на това явление.
През 1997 г. Wolff и Ruocco изказват предположение, че синтетичните антималарични средства може да предизвикат псориазис, като модулират активността на епидермалната трансглутаминаза (15). Химическата структура на антималариците е много сходна с тази на дансулпутресцина, мощен инхибитор на трансглутаминазата. Счита се, че при наличие на травма chloroquine инхибира действието на трансглутаминазата, последвано от физиологична реакция на възстановяване на бариерните функции на епидермиса. Този неспецифичен стимул на епидермална пролиферация би могъл да предизвика псориазис у лица без генетична предиспозиция към заболяването, каквато е и нашата пациентка (15).
Втората имунологична хипотеза се базира на наблюдението на Schopf и сътр., че Chloroquine оказва стимулиращ ефект върху пролиферацията на активирани Т-лимфоцити само при пациенти с псориазис, но не и при здрави контроли (6). Антигенпредставящите клетки в псориатичните плаки в присъствието на Chloroquine показват значително повишена способност за активирате на Т-лимфоцитите. В проучвания in vitro, Wolf и сътр. доказват способността на Hydroxychlroquine да индуцира хиперпролиферация и неравномерна кератинизация в клетъчни култури на кератиноцити, взети от псориатични лезии (16).
Друго обяснение може да се търси в epitope spreading теорията на Chan и сътр., според която автоимунните заболявания се провокират от автореактивни Т- и В-лимфоцити, атакуващи единични епитопи в протеини на организма (17). Често пъти реакцията може да се прехвърли не само върху отделен епитоп, но и съседни на него участъци да се превърнат в епитопи (17). Увреждането на кожата от автоимунен, травматичен или възпалителен характер може да секвестрира нови епитопи или да изложи съществуващи „скрити” за имунната система такива, които да се превърнат в автоантигени, към които да се развие автоимунна реакция (17). Може да се предположи, че при пациенти с автоимунно заболяване, каквото е дерматомиозитът, синтетичните антималарични средства може да предизвикат активиране на лимфоцити в зоната на дермо-епидермалната граница. Нещо повече, в патогенезата на дерматомиозита значително влияние оказват циркулиращи имунни комплекси в съдовете на кожата и мускулите. Според проучване на Mascaro и сътр. мембраносвързани имунни комплекси, свързани с комплемент, се откриват по дермо-епидермалната граница в до 86% от кожните лезии при дерматомиозит (18). Увреждането в зоната на базалната мембрана, предизвикано от тези комплекси, може също да бъде фактор, отключващ имунен процес.
В заключение представяме пациентка с псориатични плаки по лактите, проявили се в хода на лечението на дерматомиозит с Chloroquine. Изключителната рядкост на подобен вид нежелана лекарствена реакция може да се обясни по принцип с много ниската честота на дерматомиозита като заболяване. Все пак възможността за подобна клинична проява трябва да се очаква от лекарите в клиничната им практика и ако такова състояние бъде наблюдавано, да се изключат напълно синтетичните антималарични средства от лечението на пациента.
Литература
1. Rees RB, Bennett JH, Greenlee MR. Newer drug treatment in dermatology. Calif Med 1959; 91(1):1-5.
2. Kirschenbaum MB. Psoriasis following administration of antimalarial drugs. JAMA 1963;185:1044.
3. Olsen TG. Chloroquine and psoriasis. Ann Intern Med 1981;94:546.
4. Abdel E, Di Ciccio L, Ornberg E et al. Drugs in exacerbation of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1986;15: 1007-1022.
5. Nicolas JF, Maudui G, Haond J et al. Psoriasis grave induit par la chloroquine (Nivaquine). Ann Dermatol Venereol 1988;115:289-293.
6. Schopf RE, Ockenfels HM, Schultwolter T et al. Chloroquine stimulates the mitogen driven lymphocyte proliferation in patients with psoriasis. Dermatology 1993;187:100-103.
7. Woo TY, Callen JP, Voorhees JJ et al. Cutaneous lesions of dermatomyositis are improved by hydoxychloroquine. J Am Acad Dermatol 1984;10:592-600.
8. Drake LA, Dinehart SM, Farmer ER et al. Guidelines of care for dermatomyositis. J Am Acad Dermatol 1996; 34(5):824- 829.
9. Ang GC, Werth VP. Combination antimalarials in the treatment of cutaneous dermatomyositis. Arch Dermatol 2005; 141: 855–9.
10. Sinoway PA, Davidson CL, Callen JP. Dermatomyositis occurring during psoralen A (PUVA) therapy. J Rheumatol 1994;21:353-356.
11. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis. N Engl J Med 1975; 292: 344-7.
12. Bruce-Chwatt LJ, editor. Chemotherapy of malaria. 2nd ed. WHO Monograph Series 27. Geneva: World Health Organization; 1981.
13. Ochsendorf FR. Use of antimalarials in dermatology. J Dtsch Dermatol Ges 2010;8(10):829-44.
14. van den Borne BE, Dijkmans BA, de Rooij HH et al. Chloroquine and hydroxychloroquine equally affect tumor necrosis factor-alpha, interleukin 6, and interferon-gamma production by peripheral blood mononuclear cells. J Rheumatol 1997; 24 : 55-60.
15. Wolf R, Rucco V. Triggered psoriasis. RheumaDerm’97, Malta, December 3-7th, 1997, Abstr. L21.
16. Wolf R, Lo Schiavo A, Lombardi ML, et al. The in vitro effect of hydroxychloroquine on skin morphology in psoriasis. J Invest Dermatol 1999; 38: 154–157.
17. Chan L, Vanderlung C, Hashimo T et al. Epitope spreading: Lessons from autoimmune skin diseases. J Invest Dermatol 1998;110:103-109.
18. Mascaro JM, Hausman G, Herrero C et al. Membrane attack complex deposits in cutaneous lesions of dermatomyositis. Arch Dermatol 1995;131:1386-1392.
