Брой 7/2010
Д-р Жоржета Бочева,
кмн, гл. асистент, катедра „Фармакология и токсикология”, МУ – София
Захарният диабет e хронично заболяване на въглехидратната обмяна. Съпътстващата го хипергликемия се контролира с инсулин или орални антидиабетични средства. Хипогликемичните средства могат да проявят различни кожни нежелани лекарствени реакции. Наблюдението и разпознаването им е важно при лечението на диабетиците, като дава възможност за превенция на някои от тях. Използването на рекомбинатни инсулини и новите пътища на въвеждането им са причина за значително намаляване на тези нежелани реакции.
I. Кожни реакции към инсулин
Не добре пречистените инсулинови препарати, съдържащи животински протеини (говежди или свински), самата инсулинова молекула, консервантите или добавките към тях могат да бъдат причина за алергични реакции. Локалните алергични прояви към инсулин са обикновено представени със зачервяване, сърбеж и уплътняване на кожата. Тези нежелани реакции обикновено са краткотрайни и спонтанно отзвучават за няколко седмици. Използването на рекомбинантен човешки инсулин в последните години намали случаите на инсулинова алергия. Има съобщения за такива реакции при по-малко от 1 % от диабетиците, лекувани с инсулин.
Алергичните реакции към инсулин могат да се класифицират като:
– бързи – локални и генерализирани;
– късни или двуфазни.
Бързите локални реакции достигат максимален интензитет от 15 до 30 минути след апликацията на инсулин и обикновено затихват след около един час. Клинично реакцията е представена от еритем, който може да придобие и уртикариален вид. Тази реакция вероятно е имуноглобулин Е (IgE) медиирана.
Генерализирани реакции: бързо настъпващите алергични реакции могат да прогресират до генерализиран еритем или уртикария.
Забавен тип свръхчувствителност (късни алергични реакции) е най-често наблюдаваната нежелана алергична реакция към инсулин. Късните алергични реакции се развиват около 2 седмици след началото на инсулиновата терапия. Те са представени като сърбящ нодул на мястото на инжектирането, възникващ в рамките на 4 до 24 часа след поредната инсулинова апликация.
Бифазните реакции са редки и се представят с бързо настъпващи или късни локални реакции, често с генерализиране на процеса, наподобяващ на серумна болест.
Други усложнения на инсулиновите инжекции
Други кожни усложнения могат да бъдат келоиди, хиперкератотични папули, пурпура, и локализирана хиперпигментация.
Лечение
Средство на избор при бързите алергични реакции е смяната на инсулина с по-добре пречистени продукти. Други средства за терапия при възникнали алергични реакции са бързодействащи глюкокортикостероиди, антихистамини, прекъсване на инсулиновата терапия и смяна на инсулина, десензитация и допълнителни мерки (ако се налага). Най-важният имунологичен проблем е IgE-медиирана анафилактична реакция, която може да бъде избегната чрез временно намаляване на дозата или инсулинова десензитация. Серумната болест се повлиява добре от кортикостероидна терапия.
Усложнения
Чести усложнения на подкожните инсулинови инжекции при диабетиците са липоатрофията и липохипертрофията, които могат дори да се наблюдават едновременно при един и същи пациент. Липоатрофията се представя като ограничени, леко хлътнали зони на кожата на местата на инсулиновото инжектиране, които се оформят от 6 до 24 месеца след началото на инсулиновото апликиране. При децата и пълните жени тези изменения са по-чести.
Развитието на липоатрофия може да има имунологична основа, базирана на липолитични компоненти в някои инсулинови препарати, или да бъде резултат от възпалителен процес, медииран от имунни комплекси. Други теории включват криотравма от охладен при ниски температури (при съхранение в хладилник) инсулин, механична травма при инжектиране, повърхностна контаминация с алкохол или локална свръхпродукция на TNF от макрофагите, индуцирана от инжектирания инсулин.
Честото инжектиране на едно и също място увеличава риска от липоатрофия. С времето пациентите установяват, че тези места са относително безболезнени и продължават да ги използват. Но те трябва да имат предвид, че абсорбцията на инсулин в областите с липоатрофия често води до затруднение в постигането на идеален глюкозен контрол в кръвта.
След въвеждането на пречистени рекомбинантни – бързо абсорбиращи се човешки инсулинови аналози, липоатрофията намаля значително като нежелан ефект. Значение за нея има и продължителността на действие на инсулиновите препарати. При подобни случаи съветът е преминаване към бързодействащ инсулин.
Липоатрофията може да бъде ограничена чрез периодична смяна на местата на инжектиране. Ако обаче вече е възникнала, практически полезно е инсулинът да се прави периферно на мястото с липоатрофия, успоредно с него да се прилага dexamethasone или да се промени начинът на въвеждане на инсулина.
Липохипертрофията е най-честото кожно усложнение на инсулиновата терапия. Тя се представя клинично с липом и наличие на меки дермални възли на мeстaта на чести инжектирания. Този нежелан кожен ефект се дължи на локален отговор към липогенното действие на инсулина и може да бъде превантиран чрез смяна на мястото на инжектиране. Опитите за липосукция на тези места са ограничени въпреки добрите козметични ефекти, които се постигат.
Лечението на кожните усложнения при инсулиновата терапия включва все по-често използването на инсулинови помпи, но този метод сам по себе си крие риск от формиране на абсцес и белези. Обучението на пациентите за правилното поставяне на инсулина вече прави нежеланите реакции относително по-редки. Въвеждането на съвременни средства и нови методи за прилагане на инсулин намалява появата на нежелани кожни реакции, свързани с дългосрочната му терапия.
II. Кожни реакции към инсулинови аналози
Нежелани кожни ефекти към инсулиновите аналози се описват рядко, но има подобни съобщения в литературата. Случай на IgE-медиирана анафилактична реакция и един случай на витилиго са описани след употреба на инсулин lispro. Единичен случай на алергия има описан и към инсулин glargine. Въпреки че инсулин detemir общо добре се толерира, има описани няколко случаи на локални реакции на местата на инсулиновата апликация. Лечението на тези реакции зависи от продължителността на реакцията и може да включи десензитация, промяна на типа инсулин, смяна на инжекционните места или комбинация от тези мерки.
III. Кожни реакции към орални антидиабетични средства
– Първа генерация сулфанилурейни средства
Повечето нежелани кожни реакции към оралните антидиабетични средства се свързват с първа генерация сулфанилурейни препарати (chlorpropamide, tolbutamide), които вече не са регистрирани у нас. Такива реакции се наблюдават при 1 до 5 % от диабетиците, лекуващи се с тези средства главно през първите два месеца от лечението. Най-честа проява е макуло-папулозен обрив, който отзвучава обикновено след спиране на медикаментите.
Други кожни реакции, които могат да се наблюдават, са генерализиран еритем, erythema exsudativum multiforme, erythema nodosum, ексфолиативен дерматит и фотоалергия. Дори при негативен фото-patch тест при пациент с фотоалергични реакции оралните хипогликемични средства трябва да бъдат спряни. При 10-30 % от диабетиците, използващи chlorpropamide, употребата на алкохол индуцира flush, представен от внезапно зачервяване на лицето, затопляне, главоболие, тахикардия и понякога диспнея, започващи около 15 минути след алкохолната консумация. Обикновено симптомите отзвучават за около един час. Тази реакция, свързана с алкохола, изглежда има генетична предиспозиция и се унаследява по автозомно-доминантен път.
– Втора генерация сулфанилурейни средства
Втората генерация антидиабетични средства като glipizide (Minidiab, Glucotrol) и glimepiride (Amaryl) също могат да доведат до нежелани кожни прояви. Най-честите реакции, свързани с glipizide, са фотоалергия, обриви (понякога и с лихеноиден характер), уртикария и сърбеж. Подобни нежелани реакции се наблюдават значително по-рядко при употреба на glimepiride.
– Други орални антидиабетични средства
Бигваниди – Metformin (Siofor, Glucophage) – първо средство на избор при лечение на втори тип диабет. Описани нежелани лекарствени реакции от страна на кожата включват псориазиформена лекарствена ерупция, erythema exsudativum multiforme и левкоцитоклазичен васкулит. Описва се също риск от фотоалергия към metformin при 1 до 10 %. Други описани нежелани кожни реакции към този антидиабетичен препарат са еритем, медикаментозен екзантен, уртикария и сърбеж.
Acarbose (Glucobuy) е препарат с минимална резорбция (едва 1% от него достига кръвообращението) и въпреки това може да предизвика нежелани лекарствени реакции. Има съобщения за acarbose-индуцирана генерализирана erythema exsudativum multiforme, потвърдена с провокационен тест. Лекарствено-индуцираният лимфоцитен стимулационен тест и patch тест за acarbose са били обаче негативни. Този препарат, макар и изключително слабо резорбиращ се при перорално приложение след разграждане от храносмилателните ензими и/или чревните микроорганизми, може да се резорбира до 35 %. Поради негативните тестове (лимфоцитно-стимулационен и patch test) е възможно разпадните продукти на акарбозата да предизвикват алергични реакции след резорбцията им.
Тиазолидиндиони. Има описани отоци като нежелани кожни реакции след прием на rosiglitazone (Avandia) и pioglitazone (Actos).
Кожни реакции към антидиабетични средства
Захарният диабет и съпътстващата го хронична хипергликемия причиняват полиорганни и съдови увреждания, включително и усложнения с различни кожни прояви. Антидиабетичните средства от своя страна могат да предизвикат кожни нежелани лекарствени реакции. Изключително важно е тези знаци и симптоми да се разпознават и пациентите навреме да бъдат насочвани към специалисти – дерматолози и диабетолози.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Barranco R, Herrero T, Tornero P, Barrio M, Frutos C, Rodríguez A, Malvetti V, Luisa Baeza M. Systemic allergic reaction by a human insulin analog. Allergy. 2003; 58(6):536-7.
2. Ben Salem C, Hmouda H, Slim R, Denguezli M, Belajouza C, Bouraoui K. Rare case of metformin-induced leukocytoclastic vasculitis. Ann Pharmacother. 2006; 40(9):1685-7.
3. Blumer IR. Severe injection site reaction to insulin detemir. Diabetes Care. 2006; 29(4):946.
4. Burge MR, Carey JD. Vitiligo associated with subcutaneous insulin lispro infusion in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2004; 27(1):275-6.
5. Darmon P, Castera V, Koeppel MC, Petitjean C, Dutour A. Type III allergy to insulin detemir. Diabetes Care. 2005; 28(12):2980.
6. Durand-Gonzalez KN, Guillausseau N, Pecquet C, Gayno JP. Glargine insulin is not an alternative in insulin allergy. Diabetes Care. 2003; 26(7):2216.
7. Ferringer T, Miller F 3rd. Cutaneous manifestations of diabetes mellitus. Dermatol Clin. 2002; 20(3):483-92.
8. Grammer L. Insulin allergy. Clin Rev Allergy. 1986 May; 4(2):189-200.
9. Kono T, Hayami M, Kobayashi H, Ishii M, Taniguchi S. Acarbose-induced generalised erythema multiforme. Lancet. 1999; 354(9176):396-7.
10. Meurer M, Stumvoll M, Szeimies RM. [Skin changes in diabetes mellitus]. Hautarzt. 2004; 55(5):428-35.
11. Murao S, Hirata K, Ishida T, Takahara J. Lipoatrophy induced by recombinant human insulin injection. Intern Med. 1998; 37(12):1031-3.
12. Noakes R. Lichenoid drug eruption as a result of the recently released sulfonylurea glimepiride. Australas J Dermatol. 2003; 44(4):302-3.
13. Perez MI, Kohn SR. Cutaneous manifestations of diabetes mellitus. J Am Acad Dermatol. 1994; 30(4):519-31.
14. Richardson T, Kerr D. Skin-related complications of insulin therapy: epidemiology and emerging management strategies. Am J Clin Dermatol. 2003; 4(10):661-7.
15. Van Hattem S, Bootsma AH, Thio HB. Skin manifestations of diabetes. Cleve Clin J Med. 2008; 75(11):772, 774, 776-7 passim.
