Брой 5/2022
Д-р А. Боризанова, Д-р И. Пенев. Д-р Д. Марков. Проф. д-р Е. Кинова, Чл. Кор. Проф. д-р А. Гудев
Клиника по кардиология, УМБАЛ“ Царица Йоанна- ИСУЛ“, Медицински университет- София
Резюме
Липопротеин (а) e самостоятелен и независим рисков фактор за атеросклеротични сърдечносъдови събития. Съвременните ръководства препоръчва изследването на нивата на Lp(a) поне веднъж в живота за идентифициране на пациенти с висок риск за атеросклеротични сърдечносъдови заболявания. Все още няма ефективно лечение за високите нива на Lp(a), но се разработват редица таргетни терапии с обещаващи резултати за ефикасност. Целта на настоящия обзор е запознаване на клиницистите със стария-нов рисков биомаркер за атеросклеротични сърдечносъдови събития- Lp(a).
Въведение
Липопротеин (а) – Lp(a) е отдавна позната молекула с доказани проатерогенни, проинфламаторни и протромботични свойства (1). Съвременните ръководства, включващи данните от голям набор от проучвания (обсервационни, геномни, Mendelian рандомизационни), определят ролята на Lp(a) като независим рисков фактор за развитие на преждевременно атеросклеротично сърдечносъдово заболяване (ASCVD), както и за прогресия на аортна стеноза.
Наличните данни до момента са категорични по отношение на многократно завишения риск от атеросклеротично събитие при пациенти с високи нива на Lp(a), а именно при стойности на Lp(a) над 120mg/dl с 3 до 4 пъти по-висок риск от миокарден инфаркт и трикратно завишен риск за мозъчен инсулт (2,3). Геномните проучвания потвърждават взаимовръзката на генетичните вариации с високи нива на Lp(a) и високия риск от ASCVD и аортна стеноза. Пациентите с екстремно високи нива на Lp(a) нива >180 mg/dL имат риск от преждевременна ASCVD еквивалентна на индивиди с хетерозиготна Фамилна хиперхолестеролемия (4).
Исторически данни
През 1963 г генетикът Берг идентифицира уникален антиген във фракциите на LDL, който нарича аполипопротеин (а) (5). Изучавайки подробно отделните класове, Берг открива силен генетичен контрол на нивата на Lp(а) и до 1974 г определя взаимовръзката между коронарната болест и Lp(a) (6). Силни генетични доказателства, подкрепящи данните, че Lp(a) е независим и потенциален каузален рисков фактор за ASCVD, са докладвани в две големи проучвания през 2009 г (1,2). Натрупаната информация дава основание за детайлното изучаване на структурата, както и потенциалните патофизиологични механизми на действие на Lp(a) .
Структура на Lp(a)
Липопротеин (а) е LDL-подобна частица, съставена от богат на липиди домейн (основно холестеролови естери) и аполипопротеин(а) – Apo(a). Apo(a) е захванат за аполипопротеиновия (b) компонент на LDL-частицата с дисулфиден мост (2,3,7). Apo(a) съдържа последователност от структури (KIV и KV), които са подобни на плазминогена и обуславят протромботичните му свойства. Проинфламаторните и проатерогенните оксидирани фосфолипиди се свързват с apo(a) KIV тип 10 и също могат да бъдат открити в липидната фаза (8). Структурата на Lp(a) е хетерогенна, поради различните Аpo(a) изоформи в общата популация (9). Липопротеин (а) нивата са в 80-90% генетично определени и са с автозомно кодоминантно унаследяване, с пълна експресия на 1-2 г възраст, а нивата, срещани при възрастни се достигат на 5-годишна възраст (9). Други фактори като етнос, раса, медицински фактори и среда на живот също участват в регулацията на Lp(a) (8).
Патофизиологични механизми на действие на Lp(a)
Наличните данни към момента свързват нивата на Lp(a) с ASCVD и аортна стеноза. Една от теориите включва 2 механизма: единият, чрез хомоложността на Apo(a) с плазминогена и инхибиране на фибринолизата като води до тромбоза на вулнерабилните атеросклеротични плаки или турбулентен кръвоток с обструкция и формиране на емболи при аортната стеноза. Другият е чрез LDL-подобната част, която може да промотира интимално натрупване на холестерол. Най-новите данни преполагат съдова ко-локализацията на оксидираните фосфолипиди с Lp(a) и промотиране на ендотелна дисфункция, възпаление и калцификация (8).
Асоциация на Lp(a) и прогресия на атеросклеротичната плака
Все повече данни подкрепят ролята на Lp(a) като независим рисков фактор за ASCVD. Със съвременните изобразителни възможности на компютър-томографската (КТ) коронарна ангиография се потвърждава асоциацията на високите нива на Lp(a) и прогресията на коронарната атеросклеротична плака. В проучване на Kaiser et al. (11) са изследвани 196 пациента със стабилна многоклонова коронарна болест, при които е извършена КТ коронарна ангиография в началото на проучването и 12 месеца след това. На същите пациенти се изследват и нивата на Lp(a). На 12 месец се установява, че пациентите с високи нива на Lp(a) >70mg/dl са с прогресия на плаката (увеличаване на некротичното ядро). Тези данни са последователни и на други проучвания, демонстриращи не само прогресия на атеросклеротичните плаки, но и тяхната дестабилизация с руптура и атеросклеротични тромботични събития (12,13,14).
Основни проблеми при изследването на Lp(a)
Lp(a) е хетерогенна структура, поради наличието на много различни по размер изоформи в общата популация. Основните проблеми при измерването на Lp(a) са няколко:
1. В повечето случаи се измерва маса (mg/dL) и по- рядко концентрации на частичките (nmol/L);
2. Липсва стандартизация на измерването на Lp(a);
3. Липсват доказателства за cut-off стойности за различни рискови групи, етноси и ко-морбидитети.
Холестероловото съдържание на Lp(a) е включено в пробите, измерващи LDL-холестерола. Някои студии се опитват да определят нивата на Lp(a) като го калкулират като 30% от концентрацията на масата на LDL- холестерола. Това обаче не се препоръчва от настоящите ръководства (15). Златен стандарт е ELISA-метода, но напоследък навлиза и мас-спектрометрията.
При кои пациенти е препоръчително изследването на Lp(a)?
Съвременните препоръки предлагат измерване на Lp(a) поне еднократно в живота на човек, за да се идентифицират лица с наследствени високи нива на Lp(a) >180 mg/dL, чиито риск от ASCVD ще е еквивалентен на риска, асоцииран с хетерозиготната форма на фамилна хиперхолестеролемия. Освен това тестването трябва да се има предвид при индивиди с фамилна история за преждевременно сърдечносъдово заболяване, както и за рекласификация на пациентите с умерен и висок сърдечносъдов риск (8).
Препоръчва се изследване на Lp(a) за оценка на риска от ASCVD събития при възрастни с:
1. Първородствен роднина с преждевременна ASCVD (под 55 г за мъже и под 65 г за жени);
2. Пациенти с преждевременна ASCVD ;
3. Първична тежка хиперхолестеролемия (LDL> 190mg/dl) или Фамилна хиперхолестеролемия.
Може да се вземе в съображение при следните ситуации:
1. При вземане на решение дали да се започне статин при пациенти на възраст 40-75 г с граничен 10-годишен риск за ASCVD (5%–7.4%);
2. За идентифициране на причина за по-малко от очакваното намаляване на LDL;
3. За каскаден скрининг на пациенти с фамилна хиперхолестеролемия;
4. За идентифициране на пациенти в риск от прогресия на аортна стеноза.
Възможности за повлияване
Обичайните интервенции като промяна в начина на живот, диетичен режим и повишаване на физическата активност нямат ефект върху нивата на Lp(a). Ефективно и безопасно лечение за редуциране на нивата на Lp(a) все още няма. Често използваните медикаменти за лечение на дислипидемиите – статини и езетемиб не го намаляват. Парадоксално леко увеличение на Lp(a) и оксидираните фосфолипиди може да се отчете като отговор на статинова терапия. Този ефект обаче, като че ли се наблюдава при пациенти с нискомолекулярен аполипопротеин (а) фенотип (16). За разлика от статините, PCSK9 инхибиторите са сред малкото медикаменти, които могат да редуцират нивата на Lp(a) (17).
Липопротеиновата афереза намалява с над 60% нивата на Lp(a), но се прилага само при пациенти, които въпреки максимално толерираната липидипонижаваща терапия, имат повишени нива на LDL и анамнеза за ASCVD-събития (18). Разработват се редица таргетни терапии, някои от тях с намаляване над 80% на Lp(a) , но все още липсват данни за безопасност (8).
Заключение
Епидемилогичните проучвания показват директна и дозово-зависима асоциация на Lp(a) с ASCVD и аортна стеноза. Нивата на Lp(a) се определят основно от генетични фактори и са с минимално влияние от диетичния режим и начина на живот на пациентите. Въпреки че Lp(a) е чест, наследствен и клинично важен атеросклеротичен рисков фактор, който може да бъде изследван с кръвен тест, той не се изследва дори и след преживяно атеросклеротично събитие. Насоките на настоящите препоръки за дислипидемия са всеки човек поне еднократно в живота да изследва нивата си на Lp(a) за рискова стратификация. Доказаните терапии за дислипидемия – статини и езетемиб, не намаляват нивата на Lp(a), дори статините ги увеличават. Инхибиторите на PCSK9 доказано редуцират Lp(a) с 20-30%. Новите таргетни терапии, които са в процес на проучване, са с впечатляващи данни за ефикасност (редукция до 80% на Lp(a)). Очаква се стартиране на такова проучване и в България.
Библиография:
1. Liu, Yoon, Lee. Recent Updates of Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease. Chonnam Med J. 2021 Jan; 57(1): 36–43
2. Clarke R. Peden J.F. Hopewell J.C. Kyriakou T. Goel A. Heath S.C. еt al.Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease.N Engl J Med. 2009; 361: 2518-2528
3. Kamstrup P.R. Tybjaerg-Hansen A. Steffensen R. Nordestgaard B.G. Genetically elevated lipoprotein (a) and increased risk of myocardial infarction.JAMA. 2009; 301: 2331-2339
4. Mach F. Baigent C. Catapano A.L. Koskinas K.C.Casula M. Badimon L. et al.2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS).Eur Heart J. 2020; 41: 111-188
5. Berg K. A new serum type system in man–the LP system. Acta Pathol Microbiol Scand. 1963;59:369–382. doi: 10.1111/j.1699-0463.1963.tb01808.
6. Berg K, Dahlén G, Frick MH. Lp(a) lipoprotein and pre-beta1-lipoprotein in patients with coronary heart disease. Clin Genet. 1974;6:230–235. doi: 10.1111/j.1399-0004.1974.tb00657.
7. Emdin CA, Khera AV, Natarajan P, Klarin D, Won HH, Peloso GM, et al. Phenotypic characterization of genetically lowered human lipoprotein(a) levels. J Am Coll Cardiol. 2016;68:2761–2772.
8. Wilson, Jacobson, Jones et al. Use of Lipoprotein(a) in clinical practice: A biomarker whose time has come. A scientific statement from the National Lipid Association. Journal of Clinical Lipidology (2019) 13, 374–392
9. Schmidt K, Noureen A, Kronenberg F, Utermann G. Structure, function, and genetics of lipoprotein (a). J Lipid Res. 2016;57:1339–1359. doi: 10.1194/jlr.R067314
10. Hayato Tada et al., Lipoprotein (a) as an Old and New Causal Risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease. J Atheroscler Thromb, 2019, 26:583-591.
11. Kaiser Y, Daghem M, Tzolos E et al. Association of Lipoprotein(a) With Atherosclerotic Plaque Progression. JAmCollCardiol2022;79:223–233
12. Nestel PJ, Barnes EH, Tonkin AM, et al. Plasma lipoprotein(a) concentration predicts future coronary and cardiovascular events in patients with stable coronary heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33(12):2902–2908. https://doi. org/10.1161/atvbaha.113.302479 7.
13. Huded CP, Shah NP, Puri R, et al. Association of serum lipoprotein (a) levels and coronary atheroma volume by intravascular ultrasound. J Am Heart Assoc. 2020;9(23):e018023. https:// doi.org/10.1161/jaha.120.018023
14. Muramatsu Y, Minami Y, Kato A, et al. Lipoprotein (a) level is associated with plaque vulnerability in patients with coronary artery disease: an optical coherence tomography study. Int J Heart Vasc. 2019;24:100382. https://doi.org/10. 1016/j.ijcha.2019.100382
15. Gissette Reyes-Soffer, Henry N. Ginsberg, Lars Berglund et al. Lipoprotein(a): A Genetically Determined, Causal,and Prevalent Risk Factor for Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022;42:e48–e60.
16. Yahya R. Berk K. Verhoeven A. Bos S. Van Der Zee L. Touw J. et al.Statin treatment increases lipoprotein (a) levels in subjects with low molecular weight apolipoprotein (a) phenotype.Atherosclerosis. 2019; 289: 201-205
17. Sabatine M.S. Giugliano R.P. Keech A.C. Honarpour N. Wiviott S.D. Murphy S.A. et al.Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease.N Engl J Med. 2017; 376: 1713-1722
18. Moriarty P.M. Hemphill L. Lipoprotein apheresis.Cardiol Clin. 2015; 33: 197-208
Адрес за кореспонденция:
д-р А. Боризанова
Клиника по Кардиология,
УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“
Медицински университет – София
ул. “Бяло море”, 8
1527, София
e-mail: borizanowa@abv.bg
