Брой 5/2019
Д-р Т. Вълова, Проф. д-р И. Даскалов, Доц. д-р Л. Демиревска, Д-р А. Чобанов
Клиника Кардиология, ВМА – София
Резюме
Изтръпването е често срещано неприятно чувство. Причините за него са много и разнообразни. Най-елементарните примери за неговата поява са изтръпването на ръката по време на сън или поява на мравучкане след дълго седене с кръстосани крака. В тези случаи продължителността на изтръпването трае няколко минути и в повечето случаи причината, която го е предизвикала, е известна.
В други случаи изтръпването се появява без видима причина, спонтанно, или се развива бавно, като постепенно се засилва и започва все повече да създава неудобство за пациента. Понякога може да е съпроводено с болка, с чувство за парене, мравучкане, мускулна слабост до невъзможност за самостоятелно придвижване. Съпровождащите симптоми са различни, в зависимост от основната причина за изява на изтръпването. Най-често се търсят неврогенни причини и това води до забавяне на правилното диагностициране като клиничното мислене не се насочва в неправилна посока. Има обаче, рядка причина за оплаквания от изтръпване на крайниците и пръстите им, която е свързана с генетичен дефект и се нарича транстиратинова амилоидоза.
Определение за ТТА
Транстиретин-свързаната амилоидоза AТТR (FAP) е наследствено заболяване с автозомно-доминантно унаследяване, което възниква в резултат на мутация в транстиретиновия ген1,3,10. Болестта е мултисистемна и се предизвиква от синтезиране на нестабилен вариант на серумния белтък транстиретин, който се натрупва под формата на амилоид в извънклетъчното пространство. Засягат се периферната и автономната нервни системи, сърдечносъдовата система и гастроинтестиналната система.(1,3,10) Като предилекционно място периферната нервна система осъществява връзката между главния и гръбначния мозък с мускулите и сетивните рецептори и съответна отговаряща за всички сетивни възприятия област – допир, болка, температура и вибрация. Автономната нервна система, която също е засегната, има роля в контрола на кръвното налягане, сърдечната честота, храносмилането и др. Сърцето също е често засегнато, следвано от бъбреците, очите, гастроинтестиналния тракт и не на последно място централната нервна система.
Транстиретинът играе роля на транспортен белтък за тироксина в кръвната плазма, както и за ретинола (витамин А) посредством ретинол-свързващия протеин. Транстиретин може да се открие както с плазмата, така и в цереброспиналната течност (ликвор) и нормално се синтезира от черния дроб и хориоидалния плексус в главния мозък, a в по-малката степен и от ретината.
ATTR (FAP) е описана за първи път в Португалия от Андраде през 1952 г. Заболяването е разпространено още в Италия, Швеция, Япония и САЩ. Мутациите на TTR-гена водят до прогресивно натрупване на абнормен протеин под формата на амилоидни фибрили в различни органи и системи и водят до дегенеративни изменения и до увреждане на функцията им1,3,12.
Генът, отговорен за продукцията на транстиретина, е разположен в дългото рамо на 18 хромозома1-3,12. Мутации, настъпващи в гена, са отговорни за формирането на амилоидни депозити и увеличават риска от клинична изява на системна фамилна амилоидоза. Досега са известни над 100 варианта на транстиретинова амилоидoза, различаващи се както по отношение възрастта на клинична изява, така и по отношение предилекционното място на засягане и хода на заболяването. В голям процент от случаите периферната нервна система и сърцето са засегнати в най-голяма степен. Възрастта на изява на болестта е след 40-годишна възраст, най- често между 50-55 години и зависи от вида на генетичната мутация, поради което е различна при отделните популации. Пенетрантността е под 100%, но с големи вариации за една и съща мутация при различните популации. Честотата на мутациите в TTR-ген е еднаква в двата пола. Отделни докладвани случаи и някои малки проучвания показват, че сърдечната TTR-амилоидоза с нормална последователност е по-честа при мъжете, отколкото при жените, въпреки, че съотношението между половете не е уточнено1-4,6,8,9. Заболяването има бързо прогресиращ ход. Води до инвалидизация за няколко години. Средната преживяемост е около 10 години след диагностицирането му.
Епидемиологични данни за заболяването в Европа
TTР-ФАП е рядко генетично заболяване с 8000-10 000 болни, описани в световен мащаб. В някои райони, считани за ендемични, болестността е висока – Северна Португалия 151/100,000, Северна Швеция 104/100,000, Япония 1.5/100,000 човека население8-10.
Епидемиология в България
Понастоящем са идентифицирани 60 засегнати семейства с четири различни мутации, причиняващи заболяването: Glu89Gln – 48 фамилии с 71 засегнати и 54 асимптомни носители; Val30Met – 6 фамилии с 7 засегнати и 15 асимптомни носители; Ser77Phe – 5 фамилии с 4 засегнати и 1 aсимптомен носител; Ser52Pro – 1 фамилия с 1 засегнат. Glu89Gln е най-честата TTР мутация в България и се среща при 86% от болните22. Тази мутация е специфична за балканско-средиземноморския район23. В България ендемични области за тази мутация са Благоевградска и Кюстендилска области23. Клиничният фенотип, свързан с нея е добре дефиниран: средна възраст на началото 51,7 г с малки различия между мъжете и жените; повече от 2/3 от пациентите имат начало между 45-60 г.; случаи с начало преди 45 г. и след 60 г. са относително редки22,23.
Най-важният признак, който насочва към възможността за развитие на амилоидна полиневропатия е комбинацията от засягане на периферните нерви и наличието на кардиомиопатия.
Клинични характеристики1-3,5,7-11,14-17
Засягане на периферната и автономната нервна система
Перифернонервното засягане често е първоначален симптом на заболяването с развитие на сензомоторна полиневропатия. Характерни са хипералгезията и нарушеният усет за температура. При някои пациенти дебютът на периферно-нервното засягане е с карпал-тунел синдром. Карпал-тунел синдромът засяга едната или двете ръце. Изявява се с мускулна слабост и изтръпване, особено на четвъртия и петия пръст7,9. Синдромът на карпалния тунел може да предшества с около 20 години същинската клинична изява на амилоидозата. Засягането на автономна нервна система води до сексуална дисфункция и проблеми при уриниране, както и до ортостатична хипотензия;
Засягане на централната нервна система и черепно-мозъчните нерви
Характерно е развитието на аксонална полиневропатия с първоначално засягане на сетивните влакна на долни крайници и последващо засягане и на двигателните влакна. Наблюдава се симетрична поява на оплаквания от слабост и/или болка, изтръпване първоначално в дисталните отдели на долните крайници, а впоследствие и на горните крайници. Постепенно се обхващат и по-проксимални участъци от крайниците или туловището. При някои варианти засегнати могат да бъдат само долните или горни крайници. Проследяването на пациенти с електроневрография може да бъде полезно за оценка тежестта на засягането и на отговора към патогенетичното лечение.
Признаци за сърдечно засягане
Засягането на сърдечносъдовата система е свързано с прояви на застойна сърдечна недостатъчност и ритъмно-проводни нарушения, в резултат на транстиретин-свързана амилоидоза, водеща до кардиомиопатия (КМП). Сърдечносъдовото засягане се среща при повечето от генетичните мутации на транститетин-свързаната амилоидоза, но най-силна изява има при варианта TTR V122. Амилоидната КМП е от рестриктивен тип и води до тежка диастолна дисфункция1-4.
Засягане на гастроинтестиналния тракт
Най-честите симптоми при засягане на ГИТ са диария и запек, за които няма конкретна причина. Гаденето и повръщането са също оплаквания, при пациенти със засягане на ГИТ при фамилната амилоидна полиневропатия. Много характерна е и прогресивната кахексия.
Очно засягане: води до отлагане на депозити от амилоид, които могат да се открият в стъкловидното тяло23.
Кожно засягане: протича по типа на пурпура, в резултат на отлагането на амилоид в субендотелиума на повърхностните кръвоносни съдове, повишавайки тяхната чупливост23.
Диагностични методи
Диагнозата се базира на снетата анамнеза, резултатите от електроневрографското изследване, изследването на сърдечната функция, а също и на проведената биопсия от ректална или букална лигавица, която директно показва натрупването на амилоидни отлагания. Много голямо значение има генетичното изследване. От началото на 2008 г. в България е възможно ДНК изследване за дефекти в гена за ТТР1,2,6,12. Това значително улесни изследването на болните с клинични данни за заболяването.
Други прилагани диагностични методи са:
Електроневрографското изследване
Прилага се за доказване на увреда на ЦНС. Открива аксонална полиневропатия с първоначално засягане на сетивните влакна на долни крайници и последващо засягане и на двигателните влакна13.
ЕКГ и 24-часов Холтер-ЕКГ
Прилага се за обективизиране на ритъмно-проводна патология при пациенти със съмнение за сърдечна амилоидоза. Най-честата находка са бедрени блокове, предсърдно мъждене, камерни аритмии, AV-проводни нарушения и дисфункция на синусовия възел. Обикновено електрокардиографиите са с нисък волтаж, особено в периферните отвеждания и понякога промените наподобяват псевдоинфарктен образ с патологичен Q-зъбец23
Ехокардиография
Най-полезният неинвазивен диагностичен тест за сърдечна амилоидоза е ехокардиографията, която позволява визуализация на увеличената дебелина на камерните стени и септума с изглед като грануларно „светене”. Тази находка не е достатъчно чувствителна и специфична, за да има диагностична стойност, но когато е налице е значително показателна. Оценката на диастолната функция с Доплер ехокардиография разкрива нарушена камерна релаксация рано в хода на заболяването, което прогресира до рестриктивен тип камерно пълнене (Фиг.1). Фракцията на изтласкване е съхранена дълго време. Други ехокардиографски находки включват клапно задебеляване, клапна недостатъчност и уголемяване на предсърдието23.
Спекъл-тракинг ехокардиография
Изследването на сърцето със спекъл-тракинг ехокардиография показва значително нарушена ЛК лонгитудинална систолна функция – намален глобален лонгитудинален стрейн. Значително по-нисък е регионалният лонгитудинален стрейн в базалните сегменти на ЛК и съхранен във върховите сегменти.
Други сърдечни изобразяващи изследвания са МРТ и ядрено нуклеарна сцинтиграфия.
Диагностика на ГИТ – нарушения
За оценка на ангажирането на органите на храносмилателната система се препоръчва едно или повече от следните изследвания: абдоминална ехография, контрастна рентгенография, горна и /или долна гастроинтестинална ендоскопия.
Диференциална диагноза
ТТА трябва да се отдиференцира от следните заболявания:
Сенилна системна амилоидоза (SAS)- „див“ тип ATTR. Засяга основно мъжете след 65-70-годишна възраст. Тази диагноза се поставя с ендомиокардна биопсия и при нея отсъства генетичен дефект23.
Лековерижна амилоидоза (AL): дължи се на патологичен синтез на леки вериги от моноклонални антитела.
Заболяването има лоша прогноза с възможен летален изход в рамките на 6 месеца от началото на симптоматиката. Диагнозата се поставя с изследването на свободни леки вериги ( free light chains )23.
Лечение
Няколко са препаратите, които все още се намират в процес на клинично проучване. В това число влизат препаратите тафамидис, дифлунизал. Те се прилагат само в началния стадий на заболяването и водят до забавяне прогресията на неврологичните увреждания. Tafamidis е нов специфичен стабилизатор на транстиретиновата молекула, предназначен за предотвратяване образуването на неправилно нагънатите протеини и последващото отлагане под формата на амилоидни депозити, което причинява невродегенерация и отпадане на неврологичните функции. Tafamidis се свързва некооперативно с двете тироксинсвързващи места на тетрамерната форма на транстиретин като по този начин предотвратява разпадането на мономери22.
Към днешна дата единственото сигурно показано средство е провеждането на чернодробна трансплантация, чието изпълнение се препоръчва при пациентите още в първи стадий на заболяването14-17,22. На последните симпозиуми по въпросите на транститретиновата амилоидоза се коментира и провеждането на сърдечна трансплантация, но все още това не е въведено като сигурно средство за лечение 1,16-22.
Симптоматично лечение
Медикаментозно лечение
Включва се приложението на диуретици, АСЕ- инхибитори, АРБ като се внимава за възникване на хипотония. 1,2,14-19,23
Са-антагонисти и Digoxin се свързват с амилоидните фибрили, което води до натрупване и интоксикация.
Бетаблокерите намират приложение при тахикардии и аритмии и се прилагат в редуцирани дози.
Симптоматичното лечение на болката обикновено се провежда с Gabapentin и невротрансмитери като Pregabalin.
Електрокардиостимулатор: при регистрирани с 24-часов холтер-ЕКГ проводни нарушения и паузи над 2,8-3 секунди със съответна симптоматика.
Заключение
Транстиретин-свързаната амилоидоза е автозомно-доминантно заболяване, причинено от мутация в транстиретиновия ген. Заболяването има многолика клинична изява. В много случаи симптоматиката може да насочи клинициста към заболявания на периферните нерви или ЦНС, ГИТ или сърцето. От особена важност е ранното разпознаване на транстиретиновата амилоидоза и насочване клиничните разсъждения към инфилтративно заболяване на миокарда при всички случаи на пациенти на възраст над 40-50 години с оплаквания от диария или обстипация с неясна генеза, на фона на симптоми с произход автономна и периферна нервна система при сериозни прояви на застойна сърдечна недостатъчност в резултат на КМП с неясен произход и ритъмно-проводни нарушения, обективизирани чрез съответни ЕКГ и ехокардиографски промени. Когато са налице анамнеза за произход на болния от ендемичен район клиничните подозрения за ТТА се задълбочават още повече. Необходима е екипна работа на кардиолози, невролози, гастроентеролози, генетици и др. специалисти за правилна интерпретация на симптоматиката и насочване на пациента за генетичен скрининг, след обобщаване на резултатите от прилаганите рутинни диагностични методи.
Литература:
1. Jefferson R Roberts, Robert John Oglesby, Amyloidosis, Transthyretin-Related, https://emedicine.
medscape. com/article/335301
2. Connors LH, Lim A, Prokaeva T, Roskens VA, Costello CE. Tabulation of human transthyretin (TTR)
variants, 2003. Amyloid. Sep 2003;10(3):160-84.
3. Saraiva MJ, Birken S, Costa PP. Amyloid fibril protein in familial amyloidotic polyneuropathy,
Portuguese type. Definition of molecular abnormality in transthyretin (prealbumin). J Clin Invest. Jul
1984;74(1):104-19.
4. Suhr OB, Svendsen IH, Andersson R, Danielsson A, Holmgren G, Ranlov PJ. Hereditary transthyretin
amyloidosis from a Scandinavian perspective. J Intern Med. Sep 2003;254(3):225-35
5. Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, et al. Variant-sequence transthyretin (isoleucine 122) in
late-onset cardiac amyloidosis in black Americans. N Engl J Med. Feb 13 1997;336(7):466-73.
6. Jacobson DR, Buxbaum JN. Genetic aspects of amyloidosis. Adv Hum Genet. 1991;20:69-123, 309-11.
7. Rapezzi C, Riva L, Quarta CC, Perugini E, Salvi F, Longhi S. Gender-related risk of myocardial
involvement in systemic amyloidosis. Amyloid. Mar 2008;15(1):40-8.
8. Adams D, Samuel D, Goulon-Goeau C, et al. The course and prognostic factors of familial amyloid
polyneuropathy after liver transplantation. Brain. Jul 2000;123 (Pt 7):1495-504.
9. Rapezzi C, Perugini E, Salvi F, Grigioni F, Riva L, Cooke RM, et al. Phenotypic and genotypic
heterogeneity in transthyretin-related cardiac amyloidosis: towards tailoring of therapeutic strategies?.
Amyloid. Sep 2006;13 (3):143-53.
10. Ando Y, Nakamura M, Araki S. Transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy. Arch
Neurol. Jul 2005;62(7):1057-62..
11. Ando Y, Suhr OB. Autonomic dysfunction in familial amyloidotic polyneuropathy (FAP). Amyloid.
Dec 1998;5 (4):288-300.
12. Plante-Bordeneuve V, Lalu T, Misrahi M, et al. Genotypic-phenotypic variations in a series of 65
patients with familial amyloid polyneuropathy. Neurology. Sep 1998;51(3):708-14.
13. Montagna P, Marchello L, Plasmati R, et al. Electromyographic findings in transthyretin (TTR)-related
familial amyloid polyneuropathy (FAP). Electroencephalogr Clin Neurophysiol. Oct 1996;101(5):423-30.
14. Ericzon BG, Larsson M, Herlenius G, Wilczek HE. Report from the Familial Amyloidotic Polyneuropathy
World Transplant Registry (FAPWTR) and the Domino Liver Transplant Registry (DLTR). Amyloid. Aug
2003;10 Suppl 1:67-76.
15. Damas AM, Saraiva MJ. Review: TTR amyloidosis-structural features leading to protein aggregation
and their implications on therapeutic strategies. J Struct Biol. Jun 2000;130(2-3):290-9.
16. Monteiro E, Freire A, Barroso E. Familial amyloid polyneuropathy and liver transplantation. J Hepatol.
Aug 2004;41(2):188-94.
17. Lauro A, Diago Uso T, Masetti M, Di Benedetto F, Cautero N, De Ruvo N, et al. Liver transplantation
for familial amyloid polyneuropathy non-VAL30MET variants: are cardiac complications influenced
by prophylactic pacing and immunosuppressive weaning?. Transplant Proc. Jun 2005;37(5):2214-20.
18. Klabunde T, Petrassi HM, Oza VB, et al. Rational design of potent human transthyretin amyloid
disease inhibitors. Nat Struct Biol. Apr 2000;7(4):312-21.
19. Palha JA, Ballinari D, Amboldi N, Cardoso I, Fernandes R, Bellotti V, et al. 4′-Iodo-4′-deoxydoxorubicin
disrupts the fibrillar structure of transthyretin amyloid. Am J Pathol. Jun 2000;156(6):1919-25].
20. Peterson SA, Klabunde T, Lashuel HA, et al. Inhibiting transthyretin conformational changes that
lead to amyloid fibril formation. Proc Natl Acad Sci U S A. Oct 27 1998;95(22):12956-60.
21. Saraiva MJ. Transthyretin amyloidosis: a tale of weak interactions. FEBS Lett. Jun 8 2001;498(2-3):201-3.
22. Suhr OB, Herlenius G, Friman S. Liver transplantation for hereditary transthyretin amyloidosis. Liver
Transpl. May 2000;6(3):263-76.
23. Транстиретинова фамилна амилоидна полиневропатия (tt r fap) – консенсус за
диагностика, проследяване и лечение в България
Сарафов С. 1, В. Гергелчева1, М. Господинова2,,
Л. Матева3, А. Киров4, А. Тодорова4, А. Тодорова4, 5 и И. Търнев1, 6
