Статини и артериална хипертония

Брой 10/2008

R. Ciekova, P. M. Nilsson

Сърдечносъдовите заболявания (ССЗ) остават водещата причина за смърт в развитите страни1. Артериалната хипертония и дислипидемиите са двата главни рискови фактори за ССЗ с висока честота, както самостоятелно, така и заедно2. Хипертонията често се съчетава с други рискови фак­тори, което води до значително повишване на риска от сърдечносъдови инциденти. Взаимодействието между рисковите фактори за ССЗ е такова, че вероятността за сърдечносъдов инцидент често е поголяма при пациенти, които са с умерено повишено артериално налягане и липидни нарушения при наличието на допълнителни рискови фактори, отколкото при пациенти с изолирано, значително повишено артериално налягане или с висок серумен холестерол самостоятелно3. Нещо повече, болшинството сърдеч­носъдови инциденти сред населението възникват – при лица с умерено ниво на множество рискови фактори, в сравнение с много по-малкото лица, кои­то са с екстремна стойност на един рисков фактор. главната цел на лечението на хипертонията е максимално понижаване на дългосрочния сърдечносъдов риск. Това може да се постигне единствено с лечение­то на всички реверзибилни рискови фактори и асоциирани състояния, в допълнение на лечението на повишеното артериално налягане perse.

Липидни нарушени и хипертония

Има доказателства, че нормотоници с хиперхолестеролемия реагират с ексцесивен отговор на артериалното налягане при ментален стрес4. Следователно, до 40 % от пациентите с есен циална хипертония и много от лицата с гранична хипертония вече имат липидни нарушения. Анализ на проучването Physicians Health Study, проспективно изследва данните от 3110 участници, които са без хипертония, без ССЗ и без карцином изходно5. След средно 14-годишно проследяване, около 1/3 от мъжете стават хипертоници. Повишено ниво на общия холестерол, non-HDLхолестерола и отношението: общ холестерол/HDLхолестерол е било независимо асоциирано с повишен риск от хипертония при мъжете на средна и в напреднала възраст. Следователно, повишеното ниво на холестерола е било свързано с по-висок риск от хипертония.
Генетични проучвания при хора и експериментални животни сочат, че предиспозицията за развитие, както на хипертония, така и на дислипидемия може да бъде резултат от онаследябане на общ генетичен фактор.

Ефект на статините върху артериалното налягане в клинични проучвания

В допълнение към благоприятния ефект върху липидите, статините могат да редуцират систолното, диастолното и средното артериално налягане при нормотензивни мъже с хиперхолестеролемия6 и при пациенти с бъбречна трансплантация7. Този ефект е независим от ефекта им върху липидите.

Известно е, че капацитетът на статините да понижава артериалното налягане е по-мощен от ефекта на другите липидопонижаващи медикаменти. В проучването Brisighela Heart Studyв група от 1356 лица с хиперхолестеролемия е рандомизирана за лечение чрез диета с ниско съдържание на мазнини, с холестирамин, с гемфиброзил или симвастатин за 5 години. Изходно участниците са разделени 64 групи (квартили) според систолното налягане. Статистически значимо понижаване на артериалното налягане е наблюдавано в двата горни квартили на систолното налягане, което е по-голямо при лицата, лекувани със статин. в частност, понижаването на артериалното налягане е поголямо при пациентите,които са лекувани със симвас­татин, независимо от сравнимата редукция на LDLхолестерола (редукция с 13% на систолното и диас­толното артериално налягане в най-високите кварти­ли след 5-годишно лечение със симвастатин, сравнено с 10 % след лечение с липидопонижаващи медикамен­ти от други групи).

Понижаващият ефект на артериалното налягане на статините е неустойчив. Milions et al9 сумират наличните данни относно хипотензивния ефект на ста­тините. Обзорът на авторите включва проучвания с широк спектър на пациенти (нормотоници, хипертоници, лица с нормални липиди и с дислипидемии/диабетици), публикувани до 2005 година. Ефектът вър­ху артериалното налягане варира от неутрален до много благоприятен, с разлика в систолното наляга­не в-13 тт Нд и разлика в диастолното налягане 5-7 тт Нд.

Метаанализи на всички проучвания, които съобщават данни за артериалното налягане по време на лечението със статини, са публикувани наскоро10. Включени са 828 пациенти от 20 рандомизирани, контролирони проучвания, публикувани до 2005 година. Продължителността на проучванията е от 1 до 12 месеца. Систолното налягане е статистически зна­чимо по-ниско при пациентите на статини, в сравне­ние с тези, които са на плацебо или на други липидо­понижаващи медикаменти (средна разлика -1,9 тт Нд, 95% CI: -3,в -0,1). Ефектът е по-голям, когато анализът е ограничен до проучвания с изходно систолно налягане >130 тт Нд (разлика в систолното наляга­не -4,0 тт Нд, 95% CI: -5,в -2,2). Установена е тенденция за по-ниско диастолно налягане за пациенти­те, които са на лечение със статини, в сравнение с контролите -0,9 тт Нд и -1,2 тт Нд в проучванията с изходно налягане > в0 тт Нд.

Редукция на артериалното налягане в резултат на лечението със статини: патофизиологични механизми

Статините причиняват стабилна и предсказу­ема редукция на циркулиращия LDL-холестерол и на триглицеридите и имат малък ефект върху HDLхолестерола. в допълнение тези медикаменти имат плейотропни свойства, с които се обяснява редукцията на isoprenoid cholesterol, dolichol, geranylgeranoic acid, farsenylfarsenoid acid. Може да се предположи, че тези ефекти могат да осигурят плейотропни меха­низму чрез които статините оказват ефект вър­ху артериалното налягане, както и върху уврежданията на прицелните органи, свързани с хипертонията Статините подобряват ендотелната функция,чрез повишаване нивото на N0, промотирайки възстановяването на ендотела, редукцията на оксидативния стрес и инхибирайки инфламаторния отговор11. Повишената чувствителност към angiotensin II предразполага към хипертония и нестабилност на плака­та. Има съобщения, че повишената чувствителност към angiotensin II при здрави млади хора с изолирана хиперхолестеролемия, може да бъде частично възстановена чрез лечение, което редуцира нивото на LDLхолестерола, с използването на статини. Има доказателства за това, че статините могат да осигурят downregulation на експресията на АН рецепторите12. Има и някои доказателства, че статините могат да редуцират нивото на циркулиращия алдостерон13.

Бъбречна функция, хипертония, липиди и статини

Нови клинични проучвания показват, че агресивното лечение със статини подобрява серумния креатинин, скоростта на гломерулната филтрация и нивото на уратите14-15.Този ефект вероятно е последица от подобрения кръвоток, в резултат на лечението със стати­ни. Ефектът на статините върху бъбречната функ­ция е изследван върху 197551 пациенти (Department of Veterans Affairs, Veterans Integrated Service Network)16. вероятността за развитие на бъбречна недостатъчност е понижена с 13% за приемащите статин16. Благоприятният ефект на статините да профилактират развитието на бъбречна дисфункция вероятно е независим от техните липидопонижаващи ефекти.

Статини и артериално налягане: изводи от големи, крайни клинични проучвания

Лечението на хипертонията е сбързано с редукция на мозъчните инсулти и в no-малка степен на коронарните инциденти. Добре известно е също така, че повишеният общ серумен холестерол сигнификантно повишава коронарния риск. Следователно, има логика в мнението: съпътстващите рискови фактори, включително нарушеният липиден профил, да бъдат интегрална част от цялостния контрол на хипертонията.

Статините са прилагани за продължителен пери­од при различии nogepynu в голем и популационни първични и вторични проучвания. Допълнителната полза за редукция на сърдечно съдобия риск е подоб­на при хипертоници и при нормотоници. Въпреки че в тези проучвания са включени голям брой хиперто­ници, няма данни дали лечението със статини води до сигнификантна редукция на артериалното налягане. Независимо от това, трябва да се запомни, че: 1) ефектът от статините не е включен б дизайна на проучването; 2) включването на голям брой нормото­нициучастници би могъл да атенюира благоприят­ная ефект върху кръвното налягане или да го маскира; 3) използването на специфична антихипертензивна терапия. Единствено статините от класа на липидопонижаващите медикаменти са показали, че могат да осъщестбят стабилна 20-25% редукция на риска от мозъчен инсулт или преходна исхемична атака17.
Ползата от еднобременното понижаване на арте­риалното налягане и на холестерола е оценена в две големи, широкомащабни проучвания: ALLHAT1в и ASCOT-LLA19.

Част от ALLHAT е предназначена да определи дали pravastatin, сравнен с обичайно стандартно лечение, може да редуцира общата смъртност при 10355 пациенти с хипертония и умерена хиперхолестеролемия, плюс поне един допълнителен коронарен рисков фак­тор1в. За 4 години общият холестерол е редуциран със 17,2 % с pravastatin, спрямо 7,6 % 6 групата на обичайното лечение. Общата смъртност е сходна в двете групи и честотата на коронарните инциденти не се различава.Честотата на коронарните инциден­ти за в години е 9,3 (pravastatin) и 10,4 (обичайни грижи). Тези резултати могат да се отдадат на малката разлика в общия холестерол (9,6 %) и LDLхолес­терола (16,7%) между pravastatin и обичайното лече­ние. Придържането към лечението е редуцирано с времето. За лицата на pravastatin придържането е спаднало до в7,2 % на бтората година, до в0 % на четбъртата и до 77% на шестата година, въпреки че броят на участниците е бил малък. От друга страна, 6 групата на обичайно лечение с кръстосано включване на статин то е нарастнало от в % на бтората годи­на до 17% на четвъртата година. Нарастването продължава до шестата година, но броят на участни­ците е малък. В проучването ASCOT-BPLA20 19342 мъже и жени с хипертония и поне 3 други сърдечносъдови рискови фактори са рандомизирани за лече­ние с amlodipin (5-10 тд/дн. + perindopril 4-в тд/дн.) или atenolol (50-100 тд/дн. + bendroflumethiazide 1,252,5 тд/дн.). Група от 10305 от тези пациенти, с нор­мален или леко повишен холестерол, са били рандоми­зирани за лечение с atorvastatin 10 тд/дн. или плацебо19. Рамото с atorvastatin е спряно предварително след 3,3 години, поради сигнификантната редукция на първичните крайни цели (-36 %, р=0,0005). Ползата от лечението с atorvastatin е изябена още на първата годи­на. Фаталните/ нефаталните инсулти и общите сърдечносъдови и коронарни инциденти също са редуцирани с atorvastatin. След една година, atorvastatin реду­цира общия холестерол с 24% и LDL-холестерола с 35 %. в периода между шестата седмица и 1в-ия месец, е устанобена сигнификантна разлика от 1,1/0,7 тт Нд б полза на atorvastatin, независимо от титрирането на дозите и броя на лекарстбата. Нещо побече, терапията amlodipin-perindopril пребъзхожда atenolol-bendroflumethiazide20 и данните от ноби анализи на ранните етапи на монотерапия, които срабнябат amlodipine с atenolol, показбат позитивно взаимо­действие между atorvastatin и amlodipine21.

Последният метаанализ на това голямо клинично проучване, който включва само около 1000 пациенти, проследени за побече от 2 години, е публикубан от Messerli et al22. Освен ASCOT-LLA и ALLHAT-LLT, 12 клинични проучвания, обхбащащи 69284 пациенти, покриват критериите за включване. Допълнително в тези 12 клинични проучвания лечението със статини понижава сърдечната смъртност с 24 % (RR 0,76, 95 % CI 0,71 -0,в2). Няма доказателстба за разлика в редукцията на риска, измерена при хипертоници и нормотензибни пациенти. в заключение, лечението със стати­ни ефектимно понижава сърдечносъдовата болестност и смъртност в еднаква степен при хипертоници и при нормотоници.
Комплайанс с антихипертензивно и дипидопонижаващо лечение.

Критичният пункт на всяко дългосрочно лечение е придържането към него и зависи от диагнозата. Реалната честота на комплаянса с лечението е средно около 50-60%, но може да бъде и много понисък. Комплаянсът за антихипертензибни медикаменти, според данните, съобщени от US National Council on Patiient Information and Education, e 53 %. в ретроспективно кохортно проучване23 придържането към лече­нието е анализирано при 8406 лица, включени в американска здравна програма, по която започба лече­ние с антихипертензивни и липидопонижаващи меди­каменти за период от 90 дни. Придържането към едно­бременното антихипертензивно и липидопонижаващо лечение е лошо, като само 35,9 % от пациентите се придържат към двата медикамента на шестия месец. Една таблетка, която съдържа антихипертензивен и липидопонижаващ медикамент, може да повиши придържането на пациентите към тези медикаменти и така да повиши едновременния контрол над хипертонията и над дислипидемията, и по този начин да подобри прогнозата24.

Заключение

Ебропейските методични указания (2007 ESH/ESC) за поведение при артериална хипертония25 препоръчват да се обсъжда включването на липидопонижава­щи медикаменти при всички хипертоници с клинич­но изябени сърдечносъдови заболявания или с тип-2 диабет, с цел да се постигнат нива на серумния общ холестерол и LDL-холестерол <4,5 mmol/l и респективно <2,5,mmol/l или по-ниски, ако е въэможно. На базата на резултатите от ASCOT19 се очертава като правилно предписването на лечение със ста­тини при хипертоници на възраст под 80 години, при които е изчислен 10-годишният риск от сърдечносъдови заболявания >20 % или от сърдечносъдова смърт (SCORE модел) от 5% и нагоре. Прицелните нива трябва да бъдат за серумния холестерол <5 mmol/l и за LDL-холестерола респективно <3 mmol/l. Книгописът е на разположение при проф. Светла Торбова.