Брой 5/2023
Д-р П. Калайджиев, д-р М. Константинова, Д-р С. Яков
Клиника по кардиология към УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“, Медицински университет – София
Въведение
През последните две години светът се сблъска с нечувана до този момент пандемия от ново заболяване, отварящо много въпросителни за съвременната медицина. Системният характер на протичане на КОВИД-19 инфекцията доведе до търсене на терапия не само на инфекциозния причинител на заболяването, но също така и за предотвратяването на тромботичните инциденти, които може да причини при коморбидни пациенти. Ползата и рискът от антикоагуланта и антиагрегантна терапия и към този момент са обекти на много клинични изпитвания.
Връзката между КОВИД-19 и Тромбемболизма
КОВИД-19 инфекцията се свързва с повишено ниво на тромбообразуване, повишени нива на фибрин, както и на продуктите от разграждането му – фибриноген и Д-димери. 1
В някои проучвания повишаването на тези маркери се свързва с по-лоша прогноза.2,3 Изследването и проследяването стойностите на Д-димер и фибриноген дават възможност за оценка на риска от тромботични инциденти и са маркери за проследяване за ефективността от терапията.3 Като основно тромботично усложнение се проявява дълбоката венозна тромбоза (ДВТ). Метаанализ по темата потвърждава по-високия риск от ДВТ както при хоспитализирани, така и при нехопситализирани пациенти, особено при тези с повишен рисков профил за сърдечносъдови заболявания (ССЗ).4
Насоки за коагулопатията, превенцията и лечението на ДВТ при пациенти с КОВИД-19 са публикувани от множество организации, включително: American College of Chest Physicians, American Society of Hematology, Anticoagulation Forum, International Society on Thrombosis and Haemostasis, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) и много други.5,6,7,8,9
Тук възниква въпросът с какво да се провежда профилактиката – антикоагулант или антиагрегант?
Преди да се отговори на този въпрос от съществено значение е степента на тежест на самата инфекция, на това дали пациентът е хоспитализиран, дали има нужда от кислородна субституция или интензивни грижи. Пропорционално на това нараства и нуждата от предпазване от тромботични инциденти.
Данни от клинични изпитвания при амбулаторни пациенти
Проучването ACTIV-4B10 рандомизира 657 клинично стабилни пациенти, които разделя в четири рамена: на аспирин, профилактична доза апиксабан, терапевтична доза апиксабан и плацебо. Пациентите се проследяват за влошаване на състоянието и тромботични инциденти. Резултатите не показват полза нито при групата с антиагрегант, нито в групите с антикагулат. Поради липсата на достатъчно събития, проучването е спряно. Към момента се провеждат още няколко проучвания, без да са публикувани официално резултати до този момент. На базата на наличните резултати NICE не препоръчват добавянето на антиагреганта или антикоагуланта терапия към стандартната при нехоспитализирани пациенти. Ако пациентите имат налични индикации терапията не се спира.9
Данни от клинични изпитвания при хоспитализирани пациенти с Ковид-19
При хоспитализираните пациенти от значение е видът и формата на кислородна субституция, както и степента на тежест на дихателната недостатъчност. Пациентите, настанени в интензивните отделения, са най-уязвими за тромботични усложнения като дълбока венозна тромбоза, белодробен тромбоемболизъм (БТЕ), исхемичен мозъчен инсулт (ИМИ) и други. И световен мащаб са изследвани както антиагрегантната, така и антикоагулантната терапия в профилактична или терапевтична доза.
RECOVERY е клинично проучване с рандомизиране на над 14 000 пациента. При половината към стандартна терапия е добавен аспирин, като се проследява 28-дневната смъртност, както и прогресията на дихателната недостатъчност до механична вентилация. Резултатите са красноречиви – няма полза от добавянето на аспирин.11
При изследване на P2Y12 инхибитори, добавени към стандартна терапия на пациенти, хоспитализирани за КОВИД-19, също не се открива сигнификантна разлика по отношение на смъртност, сърдечносъдови инциденти и влошаване на дихателната недостатъчност. 12
По отношение на това дали да се използва терапевтична или профилактична доза антикоагулант са проведени редица изследвания. Ранното започване на профилактична антикоагулантна терапия в сравнение с липсата на антикоагулация при пациенти, приети в болница с КОВИД-19, се свързва с намален риск от 30-дневна смъртност, без да повишава риска от тежко кървене. Тази теза се доказва безусловно в проучването RAPID13 с над 4200 включени пациенти.
При пациенти с тежко протичане на КОВИД-19 инфекцията и за тези, настанени в интензивни отделения, от съществено значение за по-добър изход е добавянето на профилактична доза антикоагулат. Предпочитат се нефракционирания хепарини или нискомолекулните хепарини, поради предвидимия ефект и възможността за противодействие при данни за тежко кървене.14
Изследвани са 1,074 пациенти, постъпили в интензивни отделения за лечение на КОВИД-19. 529 пациенти са рандомизирани към терапевтична доза антикоагулант и 545 са рандомизирани към профилактична доза антикоагулант. Не се регистрират ползи при пациентите с терапевтична доза антикоагулация.15 Тези данни се потвърждават и от клиничното проучване HEP-COVID в кохортата от интензивни пациенти.16 В проучването ACTION също не се открива превъзходство по отношение на смъртност и клиничен изход между терапевтична и профилактична доза антикоагулант.17
Данни за полза от профилактика след изписването
След изписването при пациентите с висок риск за тромбемболични инциденти е необходимо да се продължи с антикоагулантната профилактика. Отговор на този въпрос ни дава клиничното изпитване MICHELLE18. При него се проследяват изписани пациенти за тромботични инциденти. Едната кохорта е на профилактична доза Ривароксабан 10 мг. за 35 дни. Другата половина е без антикоагуланта профилактика. Резултатите сочат, че пациентите, получили профилактична доза антикоагулант, развиват значително по-малко тромбемболични инциденти след дехоспитализация, в сравнение с групата без профилактика, като това не е свързано с увеличаване риска от кървене. За оценка на риска е използван Modified IMPROVE VTE Risk Score19.
Заключение
Може да се каже, че амбулаторни пациенти, без рискови фактори, не биха имали полза от лечение с антикоагуланти или антиагреганти, напротив, би се увеличил рискът от кървене. Затова, профилактика на тромботични усложнения при тези болни не се препоръчва.
Не така стои въпросът с хоспитализираните пациенти и особено пациентите, настанени в интензивни отделения. Там препоръката е да се използва профилактична доза антикоаулантна терапия и то ниско фракционирани хепарини или нефракциониран хепарин, поради по-предвидимия и обратим ефект. След изписване при пациентите с висок риск се препоръчва продължаване на антикоагулантната профилактика с перорален медикамент в профилактична доза.
Референции: Всички цитирани статии са с отворен достъп!
1. Iba T, Levy JH, Levi M, Thachil J. Coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020 Sep;18(9):2103-2109. doi: 10.1111/jth.14975. Epub 2020 Jul 21. PMID: 32558075; PMCID: PMC7323352.
2. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708-1720.
3. Tang N, Bai H, Chen X, et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1094-1099.
4. Nopp S, Moik F, Jilma B, Pabinger I, Ay C. Risk of venous thromboembolism in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Res Pract Thromb Haemost. 2020.
5. Moores LK, Tritschler T, Brosnahan S, et al. Thromboprophylaxis in patients with COVID-19. A brief update to the CHEST Guideline and expert panel report. Chest. 2022;Published online ahead of print.
6. American Society of Hematology. ASH guidelines on use of anticoagulation in patients with COVID-19. 2022.
7. Barnes GD, Burnett A, Allen A, et al. Thromboembolism and anticoagulant therapy during the COVID-19 pandemic: interim clinical guidance from the anticoagulation forum. J Thromb Thrombolysis. 2020;50(1):72-81
8. Thachil J, Tang N, Gando S, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1023-1026.
9. National Institute for Health Care Excellence. COVID-19 rapid guideline: managing COVID-19. 2022.
10. Connors JM, Brooks MM, Sciurba FC, Krishnan JA, Bledsoe JR, Kindzelski A, Baucom AL, Kirwan BA, Eng H, Martin D, Zaharris E, Everett B, Castro L, Shapiro NL, Lin JY, Hou PC, Pepine CJ, Handberg E, Haight DO, Wilson JW, Majercik S, Fu Z, Zhong Y, Venugopal V, Beach S, Wisniewski S, Ridker PM; ACTIV-4B Investigators. Effect of Antithrombotic Therapy on Clinical Outcomes in Outpatients With Clinically Stable Symptomatic COVID-19: The ACTIV-4B Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Nov 2;326(17):1703-1712. doi: 10.1001/jama.2021.17272. PMID: 34633405; PMCID: PMC8506296.
11. RECOVERY Collaborative Group. Aspirin in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2022;399(10320):143-151.
12. Berger JS, Kornblith LZ, Gong MN, et al. Effect of P2Y12 Inhibitors on Survival Free of Organ Support Among Non–Critically Ill Hospitalized Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;327(3):227–236. doi:10.1001/jama.2021.23605
13. Sholzberg M, Tang GH, Rahhal H, et al. Effectiveness of therapeutic heparin versus prophylactic heparin on death, mechanical ventilation, or intensive care unit admission in moderately ill patients with COVID-19 admitted to hospital: RAPID randomised clinical trial. BMJ. 2021;375:n2400.
14. Marietta M, Ageno W, Artoni A, et al. COVID-19 and haemostasis: a position paper from Italian Society on Thrombosis and Haemostasis (SISET). Blood Transfus. 2020;18(3):167-169.
15. The REMAP-CAP, ACTIV-4a, ATTACC Investigators, Zarychanski R. Therapeutic anticoagulation in critically ill patients with COVID-19—preliminary report. medRxix. 2021;Preprint.
16. Spyropoulos AC, Goldin M, Giannis D, et al. Efficacy and safety of therapeutic-dose heparin vs standard prophylactic or intermediate-dose heparins for thromboprophylaxis in high-risk hospitalized patients with COVID-19: the HEP-COVID randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2021;181(12):1612-1620.
17. Lopes RD, de Barros ESPGM, Furtado RHM, et al. Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for patients admitted to hospital with COVID-19 and elevated D-dimer concentration (ACTION): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet. 2021;397(10291):2253-2263.
18. Ramacciotti E, Barile Agati L, Calderaro D, et al. Rivaroxaban versus no anticoagulation for post-discharge thromboprophylaxis after hospitalisation for COVID-19 (MICHELLE): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet. 2022;399(10319):50-59.
19. Spyropoulos AC, Lipardi C, Xu J, Peluso C, Spiro TE, De Sanctis Y, Barnathan ES, Raskob GE. Modified IMPROVE VTE Risk Score and Elevated D-Dimer Identify a High Venous Thromboembolism Risk in Acutely Ill Medical Population for Extended Thromboprophylaxis. TH Open. 2020 Mar 13;4(1):e59-e65. doi: 10.1055/s-0040-1705137. PMID: 32190813; PMCID: PMC7069762.
Адрес за кореспонденция:
Д-р П. Калайджиев
Клиника по кардиология,
УМБАЛ „Царица Йоанна“, ИСУЛ – София
ул. „Бяло море“ , 8
1527, София
