Брой 9/2021
Доц. д-р Л. Владимирова-Китова
Клиника по кардиология, Медицински факултет, Медицински университет – Пловдив Университетска болница „Свети Георги“ – Пловдив
На този етап терапевтирането на триглицеридите (ТГ) е голямо терапевтично предизвикателство. Най-силен ефект имат фибратите – от 28% до 77% редукция на ТГ. Никотиновата киселина до 40% може да ги намали, но тя не е опция в Европа. Статините могат да редуцират ТГ до 30%, в зависимост от изходните нива. Инхибиторите на пропротеин конвертаза субтилизин/кексин 9 (PCSK9i) имат подобен ефект както статините. Омега-3 мастните киселини могат във високи дози над 2 грама на ден да намалят ТГ до 30 %. 1,2
Последните години се установиха доста нови факти около омега-3 мастните киселини. Омега мастните киселини са част от семейството на ненаситените мазнини и се характеризират с позицията на двойна връзка в тяхната верига. Alpha-linolenic acid (ALA), eicosapentaenoic acid (EPA) и Docosahexaenoic acid (DHA) са трите различни Ω3 мастни киселини. ALA се намира в растения и животни, докато EPA и DHA само при животни (включително треви и водорасли). Дълги години мета-анализите на клинични проучвания заключават, че смесите с ниски дози омега-3 нямат значителна полза върху сърдечносъдовите събития, поради различни видове омега-3 мастни киселини, които са били използвани, на второ място са били в ниска доза и приложени в популация с умерено повишени нива на ТГ. 3,4
Данните от две положителни клинични проучвания съобщават за намаляване на риска от сърдечносъдови събития с EPA при пациенти с хиперхолестеролемия (JELIS) и намаляване на коронарната плака (CHERRY). Те стават причина да се заложат проучвания като REDUCE-IT и STRENGHT. REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl – Intervention Trial) е проучването, което промени ръководните правила за лечение на хипертриглицеридемия. Включва около 8 000 пациента на възраст ≥45 години, при 70% за вторична профилактика и 30 % при високорискови пациенти. Всички са били на фона на статиново лечение и е приложена 4 грама на ден ЕРА, при триглицериди 2.3 до 4.9 mmol/l. Установява се редукция с 25% на релативния риск с много силна статистическа значимост. Налице е 34% намаляване на общата смъртност. Ефект се отчита освен върху ТГ-съдържащи фракции и върху LDL-C и Липопротеин (a). 5
REDUCE-IT промени ръководните правила. Резултатите се обясняват с различния ефект на ЕРА при инкорпориране в клетъчната мембрана, за разлика от другите омега-3 мастни киселини. Предполагат се допълнителни позитивни механизми като ефект върху възпалението, коагулацията и стабилизиране на атеросклеротичната плака. Като страничен ефект се отчита увеличаване на риска от кървене, предсърдно мъждене и трептене.
Първичната крайна точка показва значително намаляване на сърдечносъдовата смъртност, инфаркт, мозъчен инсулт, коронарна реваскуларизация и нестабилна ангина. По подобен начин за ключова вторична крайна точка се наблюдава значително намаляване на миокардния инфаркт, инсулт. Ползите от лечението с ЕРА бяха демонстрирани с данните от предварително уточненото йерархично тестване, както и от данните за първите и следващите събития (31% намаление на общите събития). Резултатите от време до коронарна реваскуларизация, време до перкутанна коронарна интервенция и бай-пас хирургия, както и първична крайна точка и смъртност от всички причини показват по-добри резултати за ЕРА спрямо плацебо; много малко проучвания за понижаване на липидите са успели да покажат намаляване на CABG. Постигнато е намаление на събитията за всеки 1000 пациенти в САЩ, лекувани с EPA 4 g/ден в продължение на 5 години Подобни резултати са наблюдавани за времето до първите и общите първични и вторични крайни точки в подгрупата на диабета.
На този етап на познанието омега-3 мастните киселини са много добра алтернатива за лечение на хипертриглицеридемията поради следните три причини:
1.Доказани биологични механизми – комплексни механизми чрез PPARα медиирани пътища, вкл. липопротеинов механизъм, възпаление и коагулация
2.Доказани ефекти в клиничната практика. Терапевтичен ефект върху триглицеридите при доза ≥ 3-4 грама/дневно с понижаване до 45%. Получихме ключови послания от проучванията REDUCE-IT и EVAPORATE (Effect of Vascepa on Improving Coronary Atherosclerosis in People With High Triglycerides Taking Statin Therapy) с приложение на 4 грама/ден ЕРА.
Установи се сигнификантно намаляване на сърдечносъдовите събития (-25%), вкл сърдечносъдова смърт при пациенти с повишени ТГ, въпреки статиновата терапия и оптималните LDL-нива. Ефектът е независим от изходните ТГ нива и асоциран с намаляване на hsCRP. 5
Трябва да се внимава когато се използват добавки, които не използват основно ЕРА, като Ω3 мастна киселина. Проучване върху водеща добавка за рибено масло в САЩ показа, че само 21% е EPA и 9% DHA; 36% са наситени мазнини и 34% други мазнини.
Според последните препоръки от 2019 г. при хипертриглицеридемия първи избор си остава статиновата терапия. Важното е че при персистиране на триглицериди от 1.5-5.6 mmol/l прибавянето на ЕРА в доза 2 пъти по 2 грама е средство на избор.
Триглицеридите са поне независим маркер за повишен риск от исхемични събития както показват рандомизирани Менделови проучвания. Въпреки че дебатът дали понижаването на серумните триглицериди носи някакви ползи все още продължава, нови лекарства се разработват, които действат върху триглицеридите. Нов таргет е липолизата на ендотелната повърхност – Аполипопротеин-С III и ангиопоетин – подобен 3 протеин.
Volanesorsen е антисенс олигонуклеотид, който се свързва с апо С-III иРНК, което води до нейното разграждане и предотвратява транслацията на апоС-III протеин, който инхибира метаболизма на триглицеридите и чернодробния клирънс на хиломикроните. Прилага се подкожно, веднъж седмично в продължение на 3 месеца. След 3 месеца честотата на дозата се намалява до веднъж на всеки две седмици. Volanesorsen е получил условно разрешение за пускане на пазара от EMA през май 2019 г. за синдром на фамилен синдром на хиломикронемия. Няколко клинични проучвания са документирали ефикасността на волансорсен при лечението на фамилен синдром на хиломикронемия и повишени триглицериди. Witztum et al наскоро публикуваха данни от проучване фаза III, включващо 66 пациенти с фамилен синдром на хиломикронемия, които са били лекувани и проследявани в продължение на 52 седмици. След 3 месеца 77% от пациентите в групата на волансорсен, в сравнение с 10% от пациентите в групата на плацебо, са имали нива на TG под 8,5 mmol/L. Тромбоцитопенията и реакциите на мястото на инжектиране обаче са често срещани нежелани събития. Тромбоцитопенията изисква по-често наблюдение и корекция на честотата на инжектиране.
Проучването APPROACH е рандомизирано, двойно-сляпо, проучване фаза 3, което оценява ефикасността и безопасността на волансорсен (в доза от 300 mg подкожно веднъж седмично) в сравнение с плацебо при възрастни пациенти, които са имали FCS. Пациентите са имали право да участват, ако синдромът е бил потвърден или чрез генетично тестване, или чрез документиране на ниска активност на липопротеин липаза (LPL) и ако нивата на триглицеридите на гладно са били на или над 750 mg/dl. Volanesorsen намалява средните нива на апоС-III от изходното ниво с 84% след 3 месеца терапия и с 83% след 6 месеца терапия (p <0,001); за разлика от това, средните нива на апоС-III се повишават с 6,1% след 3 месеца терапия и намаляват с 5,2% на 6 месеца при плацебо. 6
Средната процентна промяна в нивата на триглицеридите между изходното ниво и 3 месеца е намаление от 77% в групата на волансорсен и 18% увеличение в групата на плацебо (<0,001), което съответства на средно намаление от 1,712 mg/dl в групата на волансорсен и увеличение с 92,0 mg/dl в плацебо групата (р <0,001).
Volanesorsen също намалява нивата на апоВ48 (76%; <0,001), не-HDL-C (46%; <0,001) и липопротеин с много ниска плътност (VLDL) (58%; <0,001), и се увеличава нивата на HDL-C (46%; <0,001), apoA1 (14%; <0,001), LDL-C (136%; <0,001) и общ apoB (20%; p = 0,03).
Volanesorsen е получил „условно разрешение“ от EMA, за пациенти с висок риск от панкреатит, за които други лекарства и диета са били без ефект, ползите от Volanesorsen са по-големи от рисковете.
Медикаменти за намаляване на ТГ, които още не са на пазара.
1.ИНХИБИТОРИ НА ANGPLT3
ANGPLT3 е открит през 1999 г. от Conklin и съавт. като мощен модулатор на метаболизма на липопротеините. Носителите на вариация на гена със загуба на функция са свързани с 34% намаляване на сърдечносъдовите събития, както се съобщава от Stitziel и съавт. Основното действие на ANGPLT3 след секрецията му е, че насочва мастната тъкан и мускулите чрез активиране на липолиза, увеличаване на освобождаването на глицерол и свободни мастни киселини от адипоцитите и инхибиране на ензима липопротеин липаза (LPL), като по този начин се увеличават богатите на ТГ липопротеини. Следователно беше предложено, че блокирането на ANGPLT3 може да доведе до благоприятен ефект върху сърдечносъдовия риск. По този начин са разработени няколко възможности за инхибиране на ANGPLT3. 7
1.Първата концепция с моноклонално антитяло евинакумаб показва обещаващ ефект върху липидния метаболизъм при мишки. Проучванията in vivo показват зависимо от дозата намаление на ТГ, общ холестерол, LDL-C и повишаване на HDL-C след подкожно инжектиране на евинакумаб.
2.Същият ефект се наблюдава и при антисенс олигонуклеотид (ASO). Gaudet и съавт. показват сходни ефекти върху пациенти с висок риск (пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия), при които приложението на евинакумаб води до близо 50% намаляване на LDL-C, което е обещаващо, особено за този тип пациенти. Има индикации, че антагонистите на ANGPLT3 понижават LDL-C чрез механизъм, който е независим от LDL-R, което може да обясни, поне частично, силен ефект при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия.
Докато терапията с антитела-евинакумаб се насочва предимно към ANGPTL3 протеина в кръвообращението, ASO е насочена към синтезата на ANGPTL3 в хепатоцитите и по този начин и до предполагаемите му вътреклетъчни функции. Тези два вида биологични лекарства биха могли, въпреки сходните ефекти върху плазмения ТГ и липопротеините, да се различават по отношение на ефекта им върху физиологията на черния дроб. Това налага по-нататъшно подробно изследване на вътрехематомните функции на ANGPTL3. 8
Антагонистите на ANGPLT3 ще бъдат във фокуса на изследването през следващите години. Клинични изпитвания за инхибиране на ANGPTL3 са във фази I и II като резултатите от тези клинични изпитвания са много обещаващи. Както вече беше споменато по-горе, намесата в ANGPLT3 обещава вълнуващи ефекти върху липидните параметри. Освен ефектите на ANGPTL3 върху липидния метаболизъм, анализът на неговата специфична протеинова структура предполага възможни допълнителни ефекти като противовъзпалително, антиангиогенно, увеличаване на обратния транспорт на холестерол от макрофаги, което може да бъде полезно допълнение до неговия анти-атеросклеротичен ефект.
2. ПЕМАФИБРАТ
Нов селективен PPARα модулатор с по-висока сила и селективност за активиране на PPARα от фенофибрата. Наличните предклинични и клинични данни предполагат, че това ново лекарство, поради благоприятното си съотношение полза/риск, е по-ефективно от конвенционалните агонисти на PPARα. Афинитетът на свързване на пемафибрат към PPARα е значително увеличен в сравнение с този на фенофибрата защото пемафибратът има много сайтове за взаимодействие в региони A, B,и С на PPARα. По този начин пемафибратът има специфични ефекти върху целевите гени, но не и извън целта гени. За разлика от това, фенофибратът има специфични ефекти върху целта, както и нецелеви гени.9
Сравнения на пемафибрат с фенофибра Първите три клинични проучвания в Япония показаха по-висока ефикасност на пемафибрат в сравнение с фенофибрат. Понижаващият TG ефект от 0,4 mg/ден пемафибрат е по-мощен от този от 100 mg/ден фенофибрат, съответно, и е подобно на 200 mg/ден фенофибрат. Честотата на нежеланите събития при лекуваните пациенти с пемафибрат е почти подобен на този, лекуван с плацебо, което е показано много по-ниско от фенофибрата. Докато приложението на фенофибрат се увеличава серумни нива на креатинин и цистатин С и намалява eGFR по време лечението, тези промени бяха много по-малки в група, лекувана с пемафибрат. Фибратите увеличават чернодробните ензими, а механизмът на това действие е приписвано на активиране на PPARα. Фенофибратът влошава стойностите на теста на чернодробната функция като аланин аминотрансфераза (ALT) и гамаглутамилтрансфераза (γ-GT). Въпреки това, лечение с пемафибратът не е свързано с увеличение, а по-скоро с намаляване на тези стойности.
Ефекти на пемафибрата върху стеатозен черен дроб
Напоследък неалкохолната стеатозна болест (NAFLD) и неалкохолен стеатозен хепатит (NASH) се превърнаха в важни заболявания в ерата на метаболитен синдром и коремна висцерална затлъстяване. Пациенти с NASH показват намалена експресия на чернодробни PPARα. Следователно, PPARα агонистите могат да бъдат един от терапевтичните агенти за NAFLD. Въпреки че фибратите бяха ефективни за подобрение на NAFLD при животни, тяхната ефикасност при клинични ситуации не е установена. Както е показано от предишни клинични проучвания, пемафибрат намалява нивата на серумна аланин аминотрансфераза (ALT), алкална фосфатаза (ALP), γ-глутамил транспептидаза (γ-GT) и общия билирубин. Тези ефекти бяха забелязани значително при пациенти, чиито стойности на чернодробната функция са по-високи от базовите референтни стойности, което показва, че пемафибрат може да бъде приложим за лечение на пациенти с NAFLD/NASH. При модели на мишки на NAFLD/ NASH пемафибратът подобрява чернодробна функция и хистология.
Той намалява мастния черен дроб, както и възпаление и фиброза. Механизмите, чрез които пемафибратът подобрява NAFLD може да включват повишаване регулирането на гени за β-окисляване и транспортиране на липиди в и извън черния дроб и повишава на енергиен метаболизъм чрез индукция на разединяващ протеин3 (UCP3) гена. За да докаже благоприятните ефекти на пемафибрат върху NAFLD в Япония продължава проучване от фаза 2 (Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT03350165).
Ефекти на пемафибрата върху първичния жлъчен холангит (ПЖХ). Доказано е, че фенофибрат и безафибрат подобряват чернодробната функция при пациенти с ПЖХ. Предвид благоприятните ефекти на пемафибрата върху стойностите на теста на чернодробната функция при пациенти с дислипидемия, тя може също да подобри чернодробната функция при пациенти с ПЖХ. Преди проучване на клинично изпитване, е включено проучване на пемафибрат при пациенти с ПЖХ в Япония (JapicCTI-173728). Последното пилотно проучване показа, че пемафибратът може да подобри чернодробните функционални тестове при пациенти с ПЖХ, въпреки че броят на изследваните субекти е малък.
Ефект на пемафибрата върху плазмените нива на фибриногена. Съобщава се, че конвенционалните фибрати инхибират експресията на фибриноген чрез активиране на PPARα. Намаляването на фибриногенните нива е низходящ ефект на фибратите. В BIP проучване, мащабно клинично проучване върху безафибрат, фибриногенен показано, че е предиктор за смъртността, което показва, че намаляването на нивата на фибриноген може да бъде един от механизмите чрез която фибратите намаляват ИБС събитията. Пемафибрате е доказано също, че има по-силно редуциращо фибриногена ефект от фенофибрата.
Отдиференциране на Pemafibrate от другите фибрати.
Важно е да се различава SPPARMα, пемафибрат, от конвенционални фибрати. По отношение на ефектите върху серумните липиди, липопротеини и аполипопротеини, пемафибрат 0,4 mg/ден показва промени, сравнимидо фенофибрат 200 mg/ден. Въпреки това, забележими разлики се отбелязват между пемафибрат и фенофибрат по отношение на чернодробни функционални тестове, серумен креатинин и нива на FGF21. Особено нивата на ALT, γ-GT и ALP бяха намалени с ~8 U/L, ~ 24 U/L и ~ 70–80 U/L от пемафибрат. В основни биологични изследвания върху животни и клетки, пемафибрат подобри по-подчертано експресиите на ABCA1 и ABCG1 в макрофагите и отслаби провъзпалителните гени като VCAM1, F4/80 (макрофаги) и IL6. PROMINENT (Пемафибрат за намаляване на сърдечносъдовите въздействия чрез намаляване триглицериди при пациенти с диабет). Проучването (ClinicalTrials. govИдентификатор: NCT03071692) [119] в момента продължава в 24 страни по света. 10 000 пациенти с тип 2 диабет, които също имат високи ТГ и нисък HDL-C, с LDLC контролирани от лекарства като статини. 10
Пемафибрат за профилактика на диабетна микроангиопатия.
Пациенти с захарен диабет тип 2 често изразяват намаляване на eGFR поради диабетна нефропатия, но бъбречно метаболизирани фибрати като фенофибрат, безафибрат и клофибрат не могат да се използват поради повишаване на плазмената концентрация на лекарството. За разлика от тях, Пемафибратът се метаболизира главно през черния дроб и малко се отделя с урината. Затова може да се използва при диабетна нефропатия.
Пемафибратът е първият SPPARMα, разработен въз основа на напълно нова концепция. Доказано е, че има висока селективност за PPARα и има разлики от конвенционалните фибрати. Пемафибратът се метаболизира главно от черния дроб и не се отделя от бъбреците; следователно може да се прилагана при пациенти с ХБН. Пемафибрат няма лекарствено взаимодействия със статини и едновременното му приложение с всякакви статини е безопасно. Пемафибратът може да има по-добър баланс риск-полза от съществуващите фибрати и се счита за по-безопасно лекарство за пациенти с ограничен отговор на наличните фибрати, включително за пациенти, приемащи статини, и пациенти с нарушена бъбречна функция или чернодробна стеатоза. В заключение, новият фибрат – пемафибрат може да бъде приложен успешно при голям брой метаболитни заболявания.
EMA реши, че пемафибратът има роля при лечението на пациенти с хипертриглицеридемия и при предотвратяване на сърдечносъдови събития при пациенти с хипертриглицеридемия.
Литература
1. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818 doi:10.1093/eurheartj/ehr158л
2. Reiner Z, Catapano A, De Backer G. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818 doi:10.1093/eurheartj/ehr158.
3. Saito Y, Yokoyama M, Origasa H, et al. JELIS Investigators, JapanEffects of EPA on coronary artery disease in hypercholesterolemic patients with multiple risk factors: sub-analysis of primary prevention cases from the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) Atherosclerosis 2008 Sep;200(1):135-40. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2008.06.003. Epub 2008 Jun 19.
4. Watanabe T, Ando K, Daidoji H, et al. A randomized controlled trial of eicosapentaenoic acid in patients with coronary heart disease on statins Journal of Cardiology 70 (2017) 537–544.
5. Bhatt DL, Miller M, Brinton EA. REDUCE-IT USA Results From the 3146 Patients Randomized in the United States Circulation. 2020;141:367–375.
6. Gaudet D, Digenio A, Alexander VJ, Arca M. The APPROACH Study: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Volanesorsen Administered Subcutaneously to Patients with Familial Chylomicronemia Syndrome (FCS) Journal of Clinical Lipidology 2017; 11(3):814-815, DOI:10.1016/j.jacl.2017.04.071.
7. Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Baum S. et al. Vupanorsen, an N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to ANGPTL3 mRNA, lowers triglycerides and atherogenic lipoproteins in patients with diabetes, hepatic steatosis, and hypertriglyceridaemia European Heart Journal, Volume 41, Issue 40, 21 October 2020, Pages 3936–3945,
8. Robert S Rosenson 1, Lesley J Burgess 1, Christoph F Ebenbichler Evinacumab in Patients with Refractory Hypercholesterolemia N Engl J Med 2020 Dec 10;383(24):2307-2319. doi: 10.1056/NEJMoa2031049. Epub 2020 Nov 15.
9. Yamashita S, Masuda D, Matsuzawa Y. Pemafibrate, a New Selective PPARα Modulator: Drug Concept and Its Clinical Applications for Dyslipidemia and Metabolic Diseases Current Atherosclerosis Reports (2020) 22: 5, https://doi.org/10.1007/s11883-020-0823-5.
10. Pradhan A, Paynter NP, Brendan M. et al. Everett Rationale and design of the Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes (PROMINENT) study. Am Heart J 2018;206:80-93.
