Брой 3/2020
Д-р И. Александрова, дм1,2, Д-р А. Асенова, дм1,2, Д-р Д. Денева1, Д-р М. Колева1, Д-р Е. Родопска1, Д-р Е. Славкова1, Д-р В. Томов1, Проф. д-р В. Божинова, дм1
1Клиника по нервни болести за деца, УМБАЛНП „Св. Наум“
2Катедра по неврология, Медицински факултет, МУ – София
Резюме
Автоимунните енцефалити възникват в резултат на автоимунно блокиране на антигени в централната нервна система, основно на волтаж-зависими йонни канали или рецептори на пресинаптично или постсинаптично ниво. Най-чести са автоимунните енцефалити с автоантитела към протеини от клетъчната повърхност или синапсите, каквито са NMDA рецепторите, AMPA рецепторите, GABA и глициновите рецептори, LGI1 и CASPR2, като клиничната изява се състои в наличие на епилептичен синдром, ригидност или екстрапирамидни хиперкинези, пирамидна симптоматика, психози, стволова автономна дисфункция. Анти-GAD65 положителните енцефалити спадат към групата на автоимунните енцефалити с автоантитела към вътреклетъчни антигени и се изявяват с клиника на лимбичен енцефалит, терапевтично резистентна епилепсия, малкомозъчна дегенерация, stiff-person syndrome, често в съчетание с диабет тип 1 и пернициозна анемия.
При заболявания, съчетаващи неврологични и психиатрични синдроми, терапевтично-резистентна епилепсия, когнитивен регрес с неясна причина, протичащи остро, подостро, рецидивиращо или хронично, в диференциално-диагностичен план е необходимо обсъждане на автоимунен енцефалит. Провежда се имуномодулираща терапия с кортикостероиди, интравенозни имуноглобулини и/или плазмафереза, а на следващ етап – с rituximab или cyclophosphamide.
Въведение
Автоимунните енцефалити възникват в резултат на автоимунно блокиране на антигени в централната нервна система, основно на волтаж-зависими йонни канали или рецептори на пресинаптично или постсинаптично ниво (1,2,3,8,10). Клиничната им картина е комбинация от неврологични и психиатрични синдроми: разстройства на съня (летаргия, инверсия на съня), когнитивни нарушения, амнезия, промени в настроението и поведението, обсцесии и компулсии, анорексия или булимия, тревожност, депресии, психози, кататония, епилепсии, миоклонии, миокимия, мутизъм, екстрапирамидни синдроми (паркинсонизъм, окулогирни кризи, хорея, дистонии и дискинезии), атаксия. Диагностицират се чрез доказване на антитела в ликвор и серум. В повечето случаи са налице ликворна плеоцитоза и олигоклоналност, а в МРТ на главния и или/гръбначния мозък се визуализират специфични лезии.
Най-чести са автоимунните енцефалити с автоантитела към протеини от клетъчната повърхност или синапсите, каквито са NMDA рецепторите (NMDAR), AMPA рецепторите, GABA и глициновите рецептори, LGI1 и CASPR2 (1,4,8,10,13). Клиничната им изява включва епилептичен синдром, ригидност или екстрапирамидни хиперкинези, психози, стволова автономна дисфункция. Значително по-редки в детска възраст са автоимунните енцефалити с антитела срещу интрацелуларни антигени (антитела към Hu, Ma2, Ri, CRMP5 и amphypisin, аnti-Tr при болест на Hodgkin). Те се срещат по-често при възрастните, обикновено са паранеопластични, като при около 70% от случаите изявата им предшества диагностицирането на тумора.
Протичат с клиника на лимбичен енцефалит или енцефаломиелит, като при енцефалит с положителни анти-Hu антитела се развиват кортикален енцефалит и epilepsia partialis continua, а при положителни анти-Ma2 антитела – предимно мозъчно-стволов енцефалит с погледна и лицева пареза. Анти-GAD антителата спадат към групата на антителата към вътреклетъчните антигени, но за разлика от предходно описаните, обикновено са непаранеопластични и обуславят изявата на лимбичен енцефалит, епилептичен синдром, малкомозъчна атаксия, stiff-person syndrome, диабет тип 1, пернициозна анемия (1,2). Анти-GAD65 антитела могат да са налични заедно с други антитела като анти-AMPAR, анти-GABABR или анти-GABAAR, поради което всички пациенти с енцефалит или епилептични припадъци с положителни анти-GAD65 антитела трябва да се изследват и за други антитела към клетъчно-повърхностни протеини.
Анти-NMDAR енцефалит
Анти-NMDAR енцефалитът е най-честият автоимунен енцефалит и се изявява като паранеопластичен или като непаранеопластичен синдром (4,5,6,710). Обикновено енцефалитът започва с продромални симптоми като главоболие, температура, повръщане, наподобяващи вирусна инфекция. В рамките на 2 седмици се появяват инсомния, халюцинации, тревожност, поведенчески промени, поради което тези пациенти често се лекуват първоначално в психиатрични отделения. От самото начало се наблюдават когнитивни промени с нарушение на вниманието и на краткотрайната памет, които впоследствие се влошават. Клиниката на заболяването включва изява на фокални и генерализирани епилептични пристъпи, често с характеристиката на епилептични статуси. Наблюдават се двигателни нарушения от типа на хорея, лицеви дискинезии, окулогирни кризи, дистония, както и симптоми, свързани с автономна дисрегулация (термодисрегулация, аритмии, лабилност на артериалното налягане, хиперсаливация). В късните стадии на заболяването, особено при ненавременно разпознаване и лечение, се развиват кататония и количествени нарушения в съзнанието.
Възможни са и атипични случаи само с изолирана психиатрична симптоматика, дистония или епилептичен синдром. При млади жени с NMDAR-енцефалит в 1/3 от случаите се открива тератом на яйчниците (7). Други по-редки тумори са тератоми с друга локализация, тестикуларни тумори, невробластом, ходжкинов лимфом, туморни образувания на гърдата, белите дробове и тимуса. Описани са случаи на пост-инфекциозен анти-NMDAR енцефалит, повечето от които се развиват след прекаран Herpes simplex енцефалит (5,6,10). В тези случаи се обсъждат наличие на антигенна мимикрия, освобождаване на антигенни протеини от невроналното увреждане, които стават обект на образуване на антитела, както и наличие на генетични рискови фактори и на имунодефицитни синдроми, които да повлияват постинфекциозния риск за автоимунни заболявания. NMDAR-антитела започват да се синтезират от 1 до 4 седмици след прекаран Herpes simplex енцефалит, а към остатъчните синдроми се прибавя и изява на екстрапирамиден синдром (хорея, дистонии, бализъм), епилептични пристъпи и психиатрична симптоматика.
Енцефалити, свързани с наличие на антитела към волтаж-зависимите калиеви канали
В тази група са два синдрома – анти-LG1 енцефалит и CASPR2 енцефалит (4,9,10). Характерна за анти-LG1 енцефалит са клиника на лимбичен енцефалит, паметови нарушения, невро-психиатрична симптоматика и епилептични пристъпи, включително и неконвулсивен епилептичен статус. Преди изявата на класическите симптоми на лимбичен енцефалит често се наблюдават фацио-брахиални дистонични гърчове, обхващащи ръката и ипсилатералната част на лицето. При анти-CASPR2 енцефалит е налице синдром на периферно-нервна свръхвъзбудимост, с изява на така наречения синдром на Морван (съчетание на невромиотония, автономни нарушения и енцефалопатия). Обикновено е налице болезнена периферна невропатия, протичаща включително и с булбарна слабост, рядко се наблюдават фасцикулации и мускулни атрофии, което налага диференциална диагноза с болести на периферния двигателен неврон.
Анти-GlyR антитяло медиирани заболявания
Спектърът на клинична изява при наличие на анти-глицин рецепторни антитела варира от stiff-person синдром до прогресивен енцефаломиелит с ригидност и миоклонус – заболяване, характеризиращо се с наличие на ригидност, болезнени мускулни спазми, сетивни и стволови синдроми, автономна дисфункция, нарушения в дишането и спонтанен или предизвикан миоклонус (1,8,10). По-рядко се описва и атипично протичане с наличие на зрителни нарушения, паркинсонизъм, епилепсия и енцефалопатия. Анти-GlyR антитела са описани при пациенти с церебеларна атаксия и анти-GAD антитела и при пациенти с демиелинизиращи заболявания като оптичен неврит и множествена склероза, но в тези случаи тяхната роля остава с неясно значение. Заболяването при възрастни може да се прояви като паранеопластичен синдром при тимом, В-клетъчен лимфом, тумор на гърдата и на белите дробове.
Анти-GAD антитяло медиирани заболявания
Спектърът на клинична изява включва stiff-person синдром, автоимунна церебеларна атаксия, паранеопастичен или непаранеопластичен лимбичен енцефалит, имуномедиирана енцефалопатия с терапевтично-резистентна епилепсия и множествени лезии в МРТ (4,8). Анти-GAD антителата са свързани и с други автоимунни заболявания като диабет тип I и пернициозна анемия.
Стволов енцефалит на Bickerstaff
Характеризира се с изява на атаксия, двустранна, обикновено симетрична офталмопареза и нарушение на съзнанието (8). Могат да се наблюдават двустранна лицева пареза, булбарна слабост, както и генерализирана мускулна слабост, подобна на тази при синдром на Guillen-Barre. Симптомите се изявяват в повечето случаи след предхождаща инфекция, а заболяването има монофазно протичане и обикновено добра прогноза. Специфични за този тип енцефалит са анти-GQ1 антитела, но липсата им не изключва заболяването.
Диагностика
Автоимунен енцефалит се обсъжда при наличие на следните особености (1,3,4,8):
1) Подостро развитие (прогресия на симптомите за по-малко от 3 месеца) на: нарушения в краткотрайната памет, количествени нарушения на съзнанието, личностни промени или психиатрична симптоматика;
2) Наличие на поне една от следните особености – нововъзникнали фокални промени в ЦНС, изява на епилептични пристъпи, ликворна плеоцитоза, МРТ промени, насочващи към енцефалит;
3) Изключване на други причини за енцефалит. При повечето пациенти се провежда МРТ на главен мозък, като находката в началните стадии на заболяването може да е нормална или да са налице типични промени (например при анти-NMDAR енцефалит се визуализират едностранни или двустранни хиперинтензни лезии в МРТ в медиалните темпорални лобове) (4). Наблюдават се и ликворни промени – наличие на увеличен белтък, клетки и/или олигоклоналност, а в ликвор се установяват и специфични антитела. В други случаи диагностицирането на автоимунните енцефалити е значително затруднено, тъй като при около 14% от пациентите липсват специфични антитела, а тяхното доказване в голяма степен зависи от стадия на заболяването и от изследващата лаборатория, невинаги се установяват и промени в МРТ (4). Диагнозата е затруднена и поради факта, че едно антитяло може да предизвика различни неврологични синдроми, както и определен клиничен синдром може да е в резултат на наличие на различни антитела. Например, при клиника на лимбичен енцефалит (наличие на когнитивни увреждания, тревожност, обсцесии, компулсии, темпорални епилептични пристъпи) могат да се докажат анти-GAD антитела, антитела срещу VGKС, анти-Hu, анти-Ма2, анти-АМРА рецепторни антитела. За да се обсъжда лимбичен енцефалит, трябва да са изпълнени следните критерии:
1) Подостро начало и прогресия за по-малко от 3 месеца на нарушения в краткосрочната памет, изява на епилептични пристъпи или психиатрична симптоматика, насочваща към засягане на лимбичната система;
2) Наличие на двустранни промени в медиалните темпорални дялове в МРТ;
3) Наличие на ликворна плеоцитоза или темпорална епилептиформена и/или бавновълнова активност в ЕЕГ;
4) Изключване на други потенциални причини.
Терапия
Терапевтичният алгоритъм на автоимунните енцефалити включва първа линия монотерапия с метилпреднизолон, интравенозен имуноглобулин и/или плазмафереза и втора линия имунотерапия с ритуксимаб и циклофосфамид (1,2,3,12).
Заключение
При заболявания, съчетаващи неврологични и психиатрични синдроми, терапевтично-резистентна епилепсия, когнитивен регрес с неясна причина, протичащи остро, подостро, рецидивиращо или хронично, в диференциално-диагностичен план е необходимо обсъждане на автоимунен енцефалит. Провежда се имуномодулираща терапия с кортикостероиди, интравенозни имуноглобулини и/или плазмафереза, а на следващ етап – с ритуксимаб и циклофосфамид.
Литература
1. Божинова, В., Денева, Д., Асенова, А. и съавт. Автоимунни енцефалити в детската възраст – актуална диагностика и лечение. Представяне на случаи. Педиатрия, 2018, 58, 1, 64-70.
2. Божинова, В., Иванов, И., Литвиненко, И., Пачева, И. Енцефалити и енцефалопатии в детската възраст – особености в клиничното протичане, диагностика и лечение – правила и алгоритми. Педиатрия, 2019, 59, 1, 7-16.
3. Миланов, И., Божинова, В., Иванов, И. Национален консенсус за диагностика и лечение на остри и автоимунни енцефалити и вирус индуцирани енцефалопатии. Българска неврология, 2019, 20, Допълнение 3, 1-23.
4. Cellucci, T., Van Mater, H., Graus, F. et al. Clinical approach to the diagnosis of autoimmune encephalitis in the pediatric patient. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020, 17, 7 (2), 1-13.
5. Dalmau, J., Gleichman, A.J., Hughes, E.G. et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol, 2008, 7, 1091–1098.
6. Dalmau, J., Lancaster, E., Martinez-Hernandez E, et al. Clinical experience and laboratory investigationsin patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol, 2011, 10, 63–74.
7. Dalmau, J., Tüzün, E., Wu, H.Y. et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol, 2007, 61, 25–36.
8. Graus, F., Titulaer, M., Balu, R. et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurology, 2016, 15 (4), 391-404.
9. Lai, M., Huijbers, M.G., Lancaster, E. et al. Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case series. Lancet Neurol, 2010, 9, 776–785.
10. Newman, M.P., Blum, S.R., Wong, C. W. Autoimmune encephalitis. Intern Med J, 2016, 46 (2), 148-157.
11. Petit-Pedrol, M., Armangue, T., Peng, X. et al. Encephalitis with refractory seizures, status epilepticus, and antibodies to the GABAA receptor: a case series, characterisation of the antigen, and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol, 2014, 13, 276–286.
12. Yong-Won, S., Soon-Tae, L., Kyung-Il, P. et al. Treatment strategies for autoimmune encephalitis. Ther Adv Neurol Disord, 2018, 11, 2-45.
13. Zhang, J., Ji, T., Chen, Q. et al. Pediatric Autoimmune Encephalitis: Case Series From Two Chinese Tertiary Pediatric Neurology Centers. Front Neurol, 2019, 10, 1-20.
