Брой 8/2018
Ас. д-р М. Радева, Ас. д-р М. Бояджиева, Ас. д-р Д. Групчев, Доц. д-р Б. Ненчева, д.м., Проф. д-р Хр. Групчева, д.м.н.
Катедра по очни болести и зрителни науки, Медицински Университет – Варна
Миопията е един от важните очни проблеми, определени като приоритет от Световната Здравна Организация в инициативата й за елиминиране на предотвратимата слепота 1.
Разпространението на миопията варира според държавата, възрастта и етническата принадлежност, но въпреки това е основна причина за зрително нарушение както в развитите, така и в развиващите се страни, където миопията е с честота между 15%- 49% 2. Изследване на студенти в Обединеното Кралство не показват разлика между азиатци (53,4%) и бяло население (50%)2. За период от 30 години изследване на честотата на миопията в Сингапур и САЩ (1987-1992 и 2009- 2010 г) показва нарастване от 25% до 41,6% 3. Честотата на късогледството при бялата популация е между 2-5%, докато при азиатската популация е между 5-10%4. Патологичната миопия е около 1% при бялата популация и между 1- 3% при азиатците5. Установено е, че 22,9% от населението на света има късогледство, 2,7% има високостепенна миопия за 2000 г. и се очаква до 2050 г. да нарасне до 49,7% и 9,8% съответно, или 1 милиард, ще имат високостепенна миопия6.
Освен повлияване на зрителната острота, миопията носи риск и за редица очни заболявания – глаукома, катаракта, отлепване на ретината78. Миопичната макулопатия е втората по честота причина за ниско зрение в Пекин9. Извън Азия миопичната макулопатия е една от петте причини за слепота сред хора в трудоспособна възраст в Обединеното Кралство10, Ирландия10 и Израел11. Не на последно място, в глобален мащаб, миопията е причина за множество социално-икономически загуби, свързани с материални разходи, намалена трудоспособност и влошено качество на живот12.
СЗО определя миопията над 5диоптъра като високостепенна, тъй като съществува повишен риск от слепота13. Очите с висока степен на миопия, които развиват дегенеративни промени в макулата и периферията на ретината, са свързани с висок риск от отлепване на ретината, миопична хориоидална неоваскуларизация, макулена дегенерация , фовеосхиза, глаукома и катаракта78.
Биофизиката зад миопията
Миопията е рефрактивна аномалия, която настъпва при несъответствие между аксиалната дължина на очната ябълка и пречупвателната сила на роговицата и лещата. Това води до фокусиране на светлинните лъчи пред ретината, а не директно върху фоторецепторите14.
Патофизология на миопията
През първите две години от живота очната ябълка нараства и сагиталният диаметър от 17мм достига 21-22мм в края на втората година. Това нарастване е свързано с увеличаване на склералната тъкан15. След 2-та година нарастването на очната ябълка е свързано с увеличаване на аксиалната дължина с 1мм, което отговаря на 0,5мм увеличаване на хоризонталния и вертикален диаметър16. Нарастването на аксиалната дължина е свързано с изтъняване на хориоидеята и склерата, предимно в задния полюс17.Тези промени водят и до изтъняване на ретината и намаляване на плътността на пигментния ретинален епител в ретроекваториална област18. Увеличава cе разстоянието между зрителен нерв и макула. Експериментални изследвания при животни показват, че нарастването се активира от средната периферия 19. Клинични проучвания демонстрират, че при пациенти с конгенитален макулен цикатрикс след токсоплазмоза обикновено не се наблюдава удължаване на аксиалната дължина, докато след лазерна коагулация очната ябълка нараства и се развива аксиална миопия20.
Увеличаването на дължината на очната ябълка се обяснява с така нареченото периферно дефокусиране(фиг.2). В основата на този механизъм лежи хипотезата, че образите в периферията се фокусират зад ретината, което от своя страна представлява стимул за растеж и увеличаване на цялата очна ябълка2122.
Рискови фактори, водещи до развитието и прогресията на миопията.
1. Генетика
Множество проучвания доказват, че рискът дете да развие миопия се увеличава с родителите миопи23. Интересен е фактът, че монозиготните близнаци имат значително по-силна корелация на рефрактивната грешка, отколкото хетерозиготитните такива2425. Всички изследвания по отношение на наследствеността доказват, че генетичните фактори превалират по отношение на вариабилността на рефрактивната аномалия, в сравнение с факторите на околната среда25.
Генетични характеристики на унаследяване на миопията
Анализът на родословието е широко използван в проучванията за миопия и патологична миопия. Патологичната миопия често се предава в семейството по принципа на Менделеевите закони, включително автозомно доминантно, автозомно рецесивно и X-свързано рецесивно унаследяване26. Въз основа на анализ на връзките са открити и документирани 18 локуса на гени, отговорни за развитието на миопия и патологична миопия2728. Това са т.нар. MYP-гени.29
Многобройни проучвания отбелязват свързаност на рефрактивната грешка, както и рефрактивните компоненти (аксиална дължина, кривината на роговицата, пречупвателна сила на лещата) при монозиготни близнаци в сравнение с хетерозиготните близнаци2425.
Sorsby et al. отбелязва корелационен коефициент за миопия от 0 за контролни двойки, 0,5 за хетерозиготни близнаци и почти 1,0 за монозиготни близнаци в проучване на 78 монозиготни и 40 хетерозиготни двойки30.
2. Дейности на открито
Работата на близки разстояния е отдавна обсъждан рисков фактор за развитието на късогледство, но няма солидни доказателства за връзка с нейната прогресия31. От друга страна данните показват, че времето, прекарано на открито корелира с намаляване на риска за развитие, но не забавя прогресията на миопията323334.
Доказателство за това е проучване в Тайван, при което са изследвани деца от две отделни групи. Първата група са посещавали училища, които по време на ваканция насърчават дейностите на открито, докато втората група, са били възпитаници на училища, поддържащи нормалната си рутина по време на ваканция. В училищата, насърчаващи дейностите на открито, едва 8.4% от децата развиват миопия, в сравнение с 17.7% в училищата, които запазват навиците си32.
Въпреки това, при децата с вече настъпила миопия, които са насърчавани да прекарват времето си на открито, темповете на прогресия остават същите, както при тези, които поддържат типичните си дейности32.
Все още физиологичният механизъм зад това явление не е изяснен, но се смята, че протективният ефект се дължи на въздействието на дневната светлина и повишаването нивата на витамин D в организма35.
3. Връзка между миопия и интелигентност
Асоциация между по-високи коефициент на интелигентност (IQ) и късогледството е съобщена за първи път от Cohn още през 1883 г., а впоследствие множество мултицентрични изследвания потвърждават наличието на такава връзка363738. Последните проспективни педиатрични проучвания показват до два пъти по-висок риск от миопия при деца над средното ниво38. В тях обаче, се подчертава, че зависимостта между IQ и миопия не зависи от годините, прекарани в учене34.
Въпреки всичко, естеството на тази връзка остава слабо разбрана. Потенциална теория, е че късогледите деца, носещи с нежелание своите очила, са затруднени при спортуване на открито и е по-вероятно да прекарват времето си в затворени помещения, извършвайки натоварващи акомодацията дейности. Обратно, по-интелигентните деца могат да прекарват повече време в четене и учене с по-малко време на открито, като по този начин увеличават шанса си да развият миопия38. Една алтернативна, но не и изключваща останалите, е хипотезата, че миопията и коефициентът на интелигентност могат да имат плейотропна връзка36.
Слепота в резултат на миопия:
Ретиналните аномалии, свързани с късогледство, включват хориоретинална атрофия, Латисова дегенерация, пигментна дегенерация, задна стафилома, дегенерация на Фукс и други дегенерации на макулата, ретинални разкъсвания и отлепване на стъкловидното тяло3940. Тези дегенеративни промени значително увеличават риска от загуба на зрение39. Миопичната макулопатия е най-честата причина за зрителни увреждания и слепота в азиатските страни41. Интересното е, че дори и в западните популации, където разпространението на миопията е по-малко, често се установява, че миопичната макулопатия е основна причина за зрително увреждане и слепота41.
Смята се, че в резултат на нарастващите нива на миопия се повишава риска от редица свързана очна патология39. Асоциацията между глаукома и миопия е съобщена при многобройни, големи популационни проучвания, включващи много етноси42. Те доказват,че шансът да се развие глаукома нараства с прогресията на късогледството. Изследването на Blue Mountains Eye Study съобщава коефициент на вероятност от 2,3 за ниска миопия и 3.3 за средно-висока миопия (≥-3.0D)42 . Развитието на катаракта също може да бъде по-бързо и по-рано в миопични очи43. Мета-анализ на големи популационни проучвания демонстрира връзката между късогледството и нуклеарна, както и задна субкапсуларна катаракта43. Също така се съобщава, че миопичните очи имат по-чести аномалии на диска на зрителния нерв, като коси и по-големи дискове7.
Диагноза:
Миопията се свързва с множество симптоми като: размазване на образа при поглед надалеч, необходимост от премигване или частично притваряне на клепачите, с цел проясняване на образа, главоболие, трудност при шофиране, особено при здрач.
Късогледството често се открива в детска възраст и обичайно се диагностицира между ранните учебни години и тийнейджърството.
Дете с късогледство може да присвива продължително клепачите си, да изпитва нужда да се приближава до телевизора или филмовия екран, да се налага да стои на преден чин в училище, може да има оплаквания от невъзможност за разпознаване на далечни обекти, ексцесивно мигане, както и често търкане на очите.
Диагнозата миопия се поставя от офталмолог или оптометрист, след подробен очен преглед, в който не бива да липсва циклоплегия.
Независимо от липсата на консенсус по отношение причините за развитие на миопия и прогресията, има значителни изследвания върху възможностите за контрол върху прогресията, основани на редица клинични изследвания и животински модели:
Доказано ефективни методи
Фармакологични средства
• Атропин
Атропинът е най-широко изследваният анти-мускаринов агент и единственият медикамент който е доказано ефективен при забавяне на прогресията на миопията4445. Точният механизъм на топикалния атропин e непознат, въпреки че e известен регулаторния му ефект върху ретиналните и склерални мускаринови рецептори. Висока концентрация на атропин – 0.5% или 1% е доказано средство за забавяне на прогресията, но има множество системни странични ефекти като сухота в устата, зачервяване на лицето, главоболие, повишаване на кръвното налягане, констипация46. Локалните нежелани реакции включват фотофобия, нарушение на зрението за близо, локална алергична реакция47.
Shih et al провежда изследване при деца на възраст 6-13 години, разделeни в четири групи: три групи, третирани с капки атропин в продължение на 2 години в концентрация съответно 0,5%, 0,25%, 0,1% и четвърта контролна група. При първите три групи е отчетено намаляване прогресията на миопията в сравнение с контролната група. Стопиране на прогресията на късогледството е наблюдавано при: 61% от децата, накапвани с 0,5% атропин, 49% от групата с 0,25% атропин, 42% от от тези с 0,1% атропин46.
Ефектът на очните капки атропин върху късогледството е изследван в проучването АТОМ 1 (Atropine for the Treatment of Myopia) върху 400 деца с миопия (сфера -1 D до -6 D) и астигматизъм ≤1,5 D. Половината от децата се накапват с 1 капка атропин 0.01% вечер в продължение на 2 г, а при контролната група се прилагат плацебо капки. При първата група е установена прогресия за двугодишния период средно с 0.25 D, докато при контролната група е отчетена средна прогресия от 1.25 D44.
Проучването АТОМ 2 сравнява ефикасността и страничните ефекти на капките атропин в различни концентрации, като резултатите демонстрират сходни резултати по отношение на прогресията на късогледството, но показват, че приложението на капки атропин в концентрация 0.01% е свързано с минимум нежелани лекарствени реакции47.
Родителите трябва да бъдат уведомени, че атропиновата терапия цели спиране прогресията на късогледството, а не неговия регрес. Курсът на лечение трябва да е минимум 2 г, след което детето трябва да се проследява до юношество. Възрастта на детето, базовата рефракция, данни за нова прогресия и наличие на миопия при родителите могат повлияят върху прогресията. По време на атропиновата терапия децата трябва да носят очилата си с точна корекция за далеч, ако имат нужда и те не повлияват върху късогледството. Ако въпреки терапията се отчита прогресия, трябва да се промени лечебната стратегия. През целия период на лечение се следят и проявите на непоносимост към атропина48.
• Пирензипин
Пирензипинът представлява селективен антагонист на М1- мускароновите рецептори. Механизмът му на действие все още не е напълно изяснен, но се смята, че повлиява на процеси в склерата. Въпреки че има сходно действие на това на атропина, активността му в мускариновите рецептори на зеницата и цилиарното тяло е по-слабо изразена и поради тази причина не води до дилатация на зеницата и парализа на акомодацията4950. Основният нежелан ефект е зачервяване на конюнктивата. Изследванията върху хора показват обещаващи резултати – проучване на Siatkowski показва забавяне на прогресията на миопията с около 50%51.
• Тропикамид
Тропикамидът е парасимпатиколитик, който има краткотраен циклоплегичен и мидриатичен ефект. Чрез употребата му се цели изключване на акомодацията и по този начин редукция на акомодативното усилие и напрежение. Локалните странични ефекти включват повишаване на вътреочното налягане, а системните, особено при деца – дезориентация, сомнолентност, хиперактивност, вазомоторен колапс, тахикардия52. Недостатък е, че медикаментът изисква често приложение52. Някои проучвания обаче демонстрират клинично несигнификантни резултати при употребата на тропикамид при менажирането на миопия, които са сходни с тези, отчетени при плацебо групите53.
Ортокератология (Орто-К)
Концепцията за ортокератологията е представена още през 50-те години от Уесли и Джесен като феномен, описващ промяна на геометрията на роговицата след носене на твърди контактни лещи54. Принципът на ортокератологията при мипоични очи се основава на употреба през нощта на специално произведени ригидни контактни лещи със специален дизайн, с цел оплоскостяване на роговицата в центъра й и по този начин временно редуциране на стойностите на миопията55(фиг.4). Така се коригира централната рефрактивна грешка, но в останалата част на ретината се получава периферното миопично замъгляване (периферно дефокусиране), което действа като предполагаем сигнал за стабилизиране растежа на очната ябълка и води до забавяне прогресията на миопията. Няколко изследвания съобщават за ефикасността на този метод при контрола на късогледството чрез забавяне на аксиалното удължаване на очната ябълка.
Смята се, че орто-К лешите могат да коригират до – 6 D миопия. Недостатък на метода е съществуващият риск от развитие на микробен кератит, поради употреба на лещите по време на нощния сън.565557
Меки бифокални контактни лещи
Меките бифокални контактни лещи обикновено се носят от пациенти на 40 или повече години за корекция на пресбиопия. John Phillips патентова меките бифокални контактни лещи с централен дизайн за далеч (частта за четене попада извън центъра на контактната леща) като доказва чрез множество проучвания, че те забавят прогресията на късогледството чрез създаване на миопичен дефокус в периферията, който действа като предполагаем сигнал за забавяне на растежа на окото58(фиг.6). От своя страна JJ Walline доказва ефективността на употребата на лещи с далечен дизайн оф лейбъл59. За разлика от орто-К лещите, тези лещи се носят през деня и се предписват по-често. Няколко нерандомизирани, контролирани клинични проучвания показват ползата при контрола на късогледството чрез меки бифокални контактни лещи – данните показват забавяне на прогресията на миопията при деца с близо 50%, което ги прави конкурентни на орто-К лещите6061.
Неефективни методи
• Непълно коригиране на миопията
Множество проучвания показват, че миопите прекарват повече часове в четене и имат по-добри резултати в училище от еметропите или хиперметропите, и по тази причина акомодативното напрежение е по-голямо. Съществува теория, че коригирането на късогледството в непълен обем редуцира акомодативното усилие и акомодативната грешка и се смята, че по този начин се забавя прогресията. Проучвания обаче показват, че липсата на корекция при деца с миопия дори може да доведе до ускоряването й626364.
• Бифокални или мултифокални очила
Голяма част от изследванията, насочени към контрола на миопията, изучават ефекта на бифокалните или мултифокалните очила върху прогресията на късогледството. Тези очила позволяват на децата да виждат ясно далечни предмети през горната част на стъклата на очилата. Долната част на лещата е пригодена за четене. По този начин се смята, че може да се намали прогресията на късогледството чрез намаляване или елиминиране на акомодационното усилие. Множество проучвания обаче не отчитат сигнификантна редукция на прогресията на миопията при употребата на такива очила656667.
• Хирургическо лечение
Съществуват множество лазерни методики, импланти, както и склероукрепващи процедури. Клиничните изследвания демонстрират разнообразни, дори противоречиви резултати. Хирургичните интервенции винаги са свързани с повишен риск и непредвидим резултат, особено при деца686970.
Методи в процес на разработване
• Дефокусиращи инкорпорирани мултисегментни лещи
Тези стъкла са все още в процес на разработване като се очаква до края на годината да бъдат комерсиално достъпни. Те имат специфичен дизайн с централна оптична зона за корекция на рефрактивната грешка. Различното при тях е, че в средната периферия на стъклото са вградени множество микро-лещи. По този начин се постига желаното периферно дефокусиране. Проучване над 160 деца с китайски произход на възраст между 8 и 13 години показва, че тези лещи прекратяват и забавят развитието на миопията при съответно 21.5% и 60% от участниците71.
• Хипотензивни препарати
В резултат на ексцесивната акомодация и конвергенция вътреочното налягане може да се повиши. Това теоретично може да доведе до пасивно разтягане на склерата и развитие на миопия. В Япония е извършено проучване с капки за очи, съдържащи бета-блокер (лабеталол) при деца с късогледство, като в голям процент от участниците е постигната задръжка на прогресията на миопията с 0.25 D, в сравнение в контролите7273.
Иновативни терапии
Съществуват концепции, които разглеждат трансплантацията на стволови клетки като потенциално средство за менажиране на миопията. В последните години приложението на стволовите клетки в лечението на различни офталмологични заболявания придобива все по-широка популярност. Тези проучвания са насочени в две направления – повишаване устойчивостта на склерата и производството на допамин74.
Развитието на миопията се свързва със слабост на склерата. Усилията на учените са насочени към заздравяване на тази част на окото чрез трансплантация на мезенхимни клетки, подкрепящи съединителната тъкан7475. Както вече бе споменато, експозицията на слънчева светлина има протективно действие по отношение на миопията. Този ефект се асоциира с повишаване производството на допамин при излагане на слънце. Стволови клетки, програмирани за производство на допамин, могат да имат позитивен ефект върху прогресията на миопията74.
Контрол на миопията в България
В момента се провежда пилотно, инициирано от родителите, проучване в границите на Р. България, в което са включени деца с прогресия на миопията 1D за последната година на възраст от 8 до 14 години и готовност да носят контактни лещи. Децата се адаптират към меки еднократни контактни лещи и се изпращат с месечни силикон-хидрогелни лещи. Извършва се контрола след 1 седмица и при установяване на добра поносимост децата се адаптират с мултифокални лещи с далечен дизайн и добавка +2.0 D. Извършва се периодичен контрол на зрението и базов контрол на биометричните показатели.
Представени са първите резултати на 5 клинични случаи:
Случай 1
Касае се за 9-годишно момче със стойности на миопията -3.0 D за дясно око и -6.0 D за ляво око. Прогрес с 1.75 D, отчетен през май 2014 г. През юни 2014 г. детето е адаптирано по горепосочения начин. През август 2015 г. е отчетен растеж на миопията -0.25 D ДО , -0,5 D ЛО и липса на биометрична промяна. През 2017 г. е наблюдавана прогресия -0.5 D за ДО и -0.75 D за ЛО.
Случай 2
Момиче на 14 години. Миопия -5.0 D ДО -5.5 D ЛО. Прогрес от -1.25 D и -1,0 D е отчетен през септември 2014 г. През септември 2014 г. пациентката е адаптирана по установената схема. Отчетен е растеж на миопията през август 2015 г -0.5 D ДО, -0,5 D ЛО и биометрична промяна от 0.14 мм ДО и 0.17 мм ЛО. През 2017 г. е наблюдаван растеж -0.25 D за ДО и ЛО и липса на биометрична промяна.
Случай 3
Момиче на 8 години със стойности на миопията, съответно -8.0 D ДО -9.5 D ЛО. Прогрес от -2.25 D и -3,0 D е отчетен през юли 2014 г. През юли 2014 г.е адаптирана по схемата. През през август 2015 г. е отчетен растеж на миопията -0.75 D ДО, -1,25 D ЛО и биометрична промяна от 0.34 мм ДО и 0.47 мм ЛО. През 2017 г е наблюдаван растеж на миопията -0.5 D за ДО и 0.5 D за ляво око с биометрична промяна, съответно 0.25мм и 0.31мм за ДО и ЛО.
Случай 4
Касае се за 11-годишно момиче, чиито родители употребяват контактни лещи от много години. Прилагането на лещи за корекция на миопията е извършено по настояване на майката. Стойности на миопия -1.0 D ДО -2.25 D ЛО. През октомври 2014 г. е отчетен прогрес от -0.75 D и -1,0 D. През ноември 2014 г. е адаптирана по установения начин. Отчетен растеж на миопията през август 2015 г. -0.0 D ДО, -0,25 D ЛО. Липса на биометрични изменения. През 2017 г. не е наблюдавана прогресия.
Случай 5
Момиче на възраст 10 години с миопия само на ЛО -6.0 D. Прогрес от -2,0 D e отчетен през октомври 2014 г. (по документи). Зрението на ЛО е 0.3 и не се подобрява. През ноември 2014 г. адаптирана по схема и назначена оклузия на дясно око, докато гледа телевизия и играе на електронно устройство (мин. 2 часа). Отчетен е растеж на миопията през август 2015 г. -0,25 D ЛО, зрение 0.8, стереозрение +++. Липса на биометрични изменения. През 2017 г. не е наблюдавана промяна.
Демонстрираните клинични случаи показват много добро повлияване както като зрение, така и като стопиране прогресията на миопията, но трябва да се имат предвид следните моменти:
• Участниците в проучването са малък брой, като проследяването е кратковременно.
• Децата се адаптират изключително лесно и бързо.
• Няма отчетени странични ефекти и усложнения.
• Намаляване на прогресията поне с 50%.
• По-видимо намаляване на прогресия при „бърз растеж“.
• Отличен ефект при анизометропичната амблиопия.
Заключение
Миопията е мултифакторно, социално-значимо заболяване, чиято честота непрекъснато нараства. Причините, водещи до развитието на това състояние, все още не са напълно изяснени. Потенциалните усложнения могат да доведат до необратима слепота. Съществуват множество методи за контрол на миопията. До този момент най-ефективното средство е атропинът в ниска концентрация, но неговата употреба е свързана с нежелани странични явления, както и рибаунд ефект, особено при високи дози. Атропинът в концентрация 0.001% се понася по-добре и се оказва много ефективен в борбата с миопията. От друга страна, на пазара съществуват множество оптични продукти, които променят периферното дефокусиране, като ортокератологичните, бифокалните и мултифокалните лещи. Те обаче също крият определени рискове. Все още не е установен правилния подход в менажиране на миопията като често се налага специалистът да използва цялото портфолио от методи и дори да ги комбинира.
Референции:
1. McGavin, D. D. The global initiative for the elimination of avoidable blindness – vision 2020: the right to sight. Community Eye Health (1999). doi:10.9734/OR/2016/24946
2. Wolfram, C. et al. Prevalence of refractive errors in the european adult population: The Gutenberg Health Study (GHS). Br. J. Ophthalmol. (2014). doi:10.1136/bjophthalmol-2013-304228
3. Vitale, S., Sperduto, R. D. & Ferris, F. L. Increased prevalence of myopia in the United States between 1971-1972 and 1999-2004. Arch. Ophthalmol. (2009). doi:10.1001/archophthalmol.2009.303
4. Pan, C. W. et al. Racial variations in the prevalence of refractive errors in the United States: The multi-ethnic study of atherosclerosis. Am. J. Ophthalmol. (2013). doi:10.1016/j.ajo.2013.01.009
5. Wong, T. Y., Ferreira, A., Hughes, R., Carter, G. & Mitchell, P. Epidemiology and disease burden of pathologic myopia and myopic choroidal neovascularization: An evidence-based systematic review. American Journal of Ophthalmology (2014). doi:10.1016/j.ajo.2013.08.010
6. Holden, B. A. et al. Global Prevalence of Myopia and High Myopia and Temporal Trends from 2000 through 2050. Ophthalmology (2016). doi:10.1016/j.ophtha.2016.01.006
7. Marcus, M. W., De Vries, M. M., Junoy Montolio, F. G. & Jansonius, N. M. Myopia as a risk factor for open-angle glaucoma: A systematic review and meta-analysis. Ophthalmology (2011). doi:10.1016/j.ophtha.2011.03.012
8. Flitcroft, D. I. The complex interactions of retinal, optical and environmental factors in myopia aetiology. Progress in Retinal and Eye Research (2012). doi:10.1016/j.preteyeres.2012.06.004
9. Xu, L. et al. Causes of Blindness and Visual Impairment in Urban and Rural Areas in Beijing. The Beijing Eye Study. Ophthalmology (2006). doi:10.1016/j.ophtha.2006.01.035
10. Evans, J. R., Fletcher, A. E. & Wormald, R. P. L. Causes of visual impairment in people aged 75 years and older in Britain: An add-on study to the MRC Trial of Assessment and Management of Older People in the Community. Br. J. Ophthalmol. (2004). doi:10.1136/bjo.2003.019927
11. Avisar, R., Friling, R., Snir, M., Avisar, I. & Weinberger, D. Estimation of prevalence and incidence rates and causes of blindness in Israel, 1998-2003. Isr. Med. Assoc. J. (2006).
12. Holden, B. et al. Myopia, an underrated global challenge to vision: Where the current data takes us on myopia control. Eye (2014). doi:10.1038/eye.2013.256
13. Tideman, J. W. L. et al. Association of axial length with risk of uncorrectable visual impairment for europeans with myopia. JAMA Ophthalmol. (2016). doi:10.1001/jamaophthalmol.2016.4009
14. Stone, R. A. & Flitcroft, D. I. Ocular Shape and Myopia. in Annals of the Academy of Medicine Singapore (2004).
15. Jonas, J. B., Holbach, L. & Panda-Jonas, S. Scleral cross section area and volume and axial length. PLoS One (2014). doi:10.1371/journal.pone.0093551
16. Jonas, J. B., Ohno-Matsui, K., Holbach, L. & Panda-Jonas, S. Association between axial length and horizontal and vertical globe diameters. Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. (2017). doi:10.1007/s00417-016-3439-2
17. Wei, W. Bin et al. Subfoveal choroidal thickness: The Beijing Eye Study. Ophthalmology (2013). doi:10.1016/j.ophtha.2012.07.048
18. Jonas, J. B., Jonas, S. B., Jonas, R. A., Holbach, L. & Panda-Jonas, S. Histology of the parapapillary region in high myopia. Am. J. Ophthalmol. (2011). doi:10.1016/j.ajo.2011.05.006
19. Smith, E. L. et al. Effects of optical defocus on refractive development in monkeys: Evidence for local, regionally selective mechanisms. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. (2010). doi:10.1167/iovs.09-4969
20. Smith, E. L. et al. Effects of foveal ablation on emmetropization and form-deprivation myopia. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. (2007). doi:10.1167/iovs.06-1264
21. Rosén, R., Lundström, L. & Unsbo, P. Influence of optical defocus on peripheral vision. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. (2011). doi:10.1167/iovs.10-5623
22. Day, M. & Duffy, L. A. Myopia and defocus : the current understanding. Scand. J. Optom. Vis. Sci. (2011). doi:10.5384/SJOVS.vol4i1p1
23. Young, T. L. Molecular genetics of human myopia: an update. Optom. Vis. Sci. (2009). doi:10.1097/OPX.0b013e3181940655
24. Teikari, J. M., O’donnell, J., Kaprio, J. & Koskenvuo, M. Impact of heredity in myopia. Hum. Hered. (1991). doi:10.1159/000153994
25. Lin, L. L. K. & Chen, C. J. Twin study on myopia. Acta Genet. Med. Gemellol. (Roma). (1987). doi:10.1017/S0001566000006917
26. Heath, S. et al. A novel approach to search for identity by descent in small samples of patients and controls from the same Mendelian breeding unit: A pilot study on myopia. Hum. Hered. (2001). doi:10.1159/000053375
27. Morgan, I. G., Ohno-Matsui, K. & Saw, S.-M. Myopia. Lancet (2012). doi:10.1016/S0140-6736(12)60272-4
28. Hornbeak, D. M. & Young, T. L. Myopia genetics: A review of current research and emerging trends. Current Opinion in Ophthalmology (2009). doi:10.1097/ICU.0b013e32832f8040
29. Jakel, R. A decade in search of myopia genes. Front. Biosci. (2010). doi:10.2741/3625
30. Sorsby, A. & Benjamin, B. Modes of Inheritance of Errors of Refraction. J. Med. Genet. (1973). doi:10.1136/jmg.10.2.161
31. Pärssinen, O., Kauppinen, M. & Viljanen, A. The progression of myopia from its onset at age 8-12 to adulthood and the influence of heredity and external factors on myopic progression. A 23-year follow-up study. Acta Ophthalmol. (2014). doi:10.1111/aos.12387
32. Wu, P. C., Tsai, C. L., Wu, H. L., Yang, Y. H. & Kuo, H. K. Outdoor activity during class recess reduces myopia onset and progression in school children. Ophthalmology (2013). doi:10.1016/j.ophtha.2012.11.009
33. Dirani, M. et al. Outdoor activity and myopia in Singapore teenage children. Br. J. Ophthalmol. (2009). doi:10.1136/bjo.2008.150979
34. Rosner, M. & Belkin, M. Intelligence, Education, And Myopia in Males. Arch. Ophthalmol. (1987). doi:10.1001/archopht.1987.01060110054030
35. Mutti, D. O. et al. Vitamin D receptor (VDR) and group-specific component (GC, vitamin D-binding protein) polymorphisms in myopia. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. (2011). doi:10.1167/iovs.10-6534
36. Cohn, S. J., Cohn, C. M. & Jensen, a R. Myopia and intelligence: a pleiotropic relationship? Hum. Genet. (1988). doi:10.1007/BF00451456
37. Verma, A. & Verma, A. A novel review of the evidence linking myopia and high intelligence. Journal of Ophthalmology (2015). doi:10.1155/2015/271746
38. Saw, S. M. et al. IQ and the association with myopia in children. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. (2004). doi:10.1167/iovs.03-1296
39. Cho, B. J., Shin, J. Y. & Yu, H. G. Complications of pathologic myopia. Eye and Contact Lens (2016). doi:10.1097/ICL.0000000000000223
40. Saw, S. M., Gazzard, G., Shin-Yen, E. C. & Chua, W. H. Myopia and associated pathological complications. Ophthalmic and Physiological Optics (2005). doi:10.1111/j.1475-1313.2005.00298.x
41. Silva, R. Myopic maculopathy: A review. Ophthalmologica (2012). doi:10.1159/000339893
42. Mitchell, P., Hourihan, F., Sandbach, J. & Wang, J. J. The relationship between glaucoma and myopia: The blue mountains eye study. Ophthalmology (1999). doi:10.1016/S0161-6420(99)90416-5
43. Brown, N. A. P. & Hill, A. R. Cataract: The relation between myopia and cataract morphology. Br. J. Ophthalmol. (1987). doi:10.1136/bjo.71.6.405
44. Chua, W. H. et al. Atropine for the Treatment of Childhood Myopia. Ophthalmology (2006). doi:10.1016/j.ophtha.2006.05.062
45. Shih, K. C. et al. Use of atropine for prevention of childhood myopia progression in clinical practice. Eye and Contact Lens (2016). doi:10.1097/ICL.0000000000000189
46. Shih, Y. F. et al. Effects of different concentrations of atropine on controlling myopia in myopic children. J. Ocul. Pharmacol. Ther. (1999). doi:10.1089/jop.1999.15.85
47. Chia, A., Lu, Q. S. & Tan, D. Five-Year Clinical Trial on Atropine for the Treatment of Myopia 2 Myopia Control with Atropine 0.01% Eyedrops. Ophthalmology (2016). doi:10.1016/j.ophtha.2015.07.004
48. Chia, A. et al. Atropine for the treatment of childhood Myopia: Safety and efficacy of 0.5%, 0.1%, and 0.01% doses (Atropine for the Treatment of Myopia 2). Ophthalmology (2012). doi:10.1016/j.ophtha.2011.07.031
49. Huang, J. et al. Efficacy comparison of 16 interventions for myopia control in children: A network meta-analysis. Ophthalmology (2016). doi:10.1016/j.ophtha.2015.11.010
50. Siatkowski, R. M. et al. Safety and efficacy of 2% pirenzepine ophthalmic gel in children with myopia: A 1-year, multiccntcr, double-masked, placebo-controlled parallel study. Arch. Ophthalmol. (2004). doi:10.1001/archopht.122.11.1667
51. Siatkowski, R. M. et al. Two-year multicenter, randomized, double-masked, placebo-controlled, parallel safety and efficacy study of 2% pirenzepine ophthalmic gel in children with myopia. J. AAPOS (2008). doi:10.1016/j.jaapos.2007.10.014
52. Manny, R. E. et al. Tropicamide (1%): An effective cycloplegic agent for myopic children. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. (2001). doi:10.1097/00132578-200204000-00006
53. Saw, S. M., Shih-Yen, E. C., Koh, A. & Tan, D. Interventions to retard myopia progression in children: An evidence-based update. Ophthalmology (2002). doi:10.1016/S0161-6420(01)00972-1
54. Swarbrick, H. A. Orthokeratology review and update. Clinical and Experimental Optometry (2006). doi:10.1111/j.1444-0938.2006.00044.x
55. Kakita, T., Hiraoka, T. & Oshika, T. Influence of overnight orthokeratology on axial elongation in childhood myopia. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. (2011). doi:10.1167/iovs.10-5485
56. Nichols, J. J., Marsich, M. M., Nguyen, M., Barr, J. T. & Bullimore, M. A. Overnight orthokeratology. Optom. Vis. Sci. (2000). doi:10.1097/00006324-200005000-00012
57. Lin, H. J. et al. Overnight orthokeratology is comparable with atropine in controlling myopia. BMC Ophthalmol. (2014). doi:10.1186/1471-2415-14-40
58. Anstice, N. S. & Phillips, J. R. Effect of dual-focus soft contact lens wear on axial myopia progression in children. Ophthalmology (2011). doi:10.1016/j.ophtha.2010.10.035
59. Walline, J. J., Greiner, K. L., McVey, M. E. & Jones-Jordan, L. A. Multifocal contact lens myopia control. Optom. Vis. Sci. (2013). doi:10.1097/OPX.0000000000000036
60. Aller, T. A., Liu, M. & Wildsoet, C. F. Myopia control with bifocal contact lenses: A randomized clinical trial. Optom. Vis. Sci. (2016). doi:10.1097/OPX.0000000000000808
61. Gifford, P. & Gifford, K. L. The future of myopia control contact lenses. Optometry and Vision Science (2016). doi:10.1097/OPX.0000000000000762
62. Chung, K., Mohidin, N. & O’Leary, D. J. Undercorrection of myopia enhances rather than inhibits myopia progression. Vision Res. (2002). doi:10.1016/S0042-6989(02)00258-4
63. Adler, D. & Millodot, M. The possible effect of undercorrection on myopic progression in children. Clin. Exp. Optom. (2006). doi:10.1111/j.1444-0938.2006.00055.x
64. Li, S.-M. et al. Full correction and Undercorrection of Myopia Evaluation Trial: design and baseline data of a randomized, controlled, double-blind trial. Clin. Experiment. Ophthalmol. (2013). doi:10.1111/j.1442-9071.2012.02884.x
65. Oakley, K. H. & Young, F. A. Bifocal control of myopia. Optom. Vis. Sci. (1975). doi:10.1097/00006324-197511000-00005
66. Berntsen, D. A., Mutti, D. O. & Zadnik, K. The effect of bifocal add on accommodative lag in myopic children with high accommodative lag. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. (2010). doi:10.1167/iovs.09-4417
67. Walline, J. & Smith, M. Controlling myopia progression in children and adolescents. Adolesc. Health. Med. Ther. (2015). doi:10.2147/AHMT.S55834
68. Gwiazda, J. Treatment options for myopia. Optometry and Vision Science (2009). doi:10.1097/OPX.0b013e3181a6a225
69. Daoud, Y. J., Hutchinson, A., Wallace, D. K., Song, J. & Kim, T. Refractive Surgery in Children: Treatment Options, Outcomes, and Controversies. Am. J. Ophthalmol. (2009). doi:10.1016/j.ajo.2008.12.028
70. O’Keefe, M. & Nolan, L. LASIK surgery in children. Br. J. Ophthalmol. (2004). doi:10.1136/bjo.88.1.19
71. Lam, C. S. Y., Tang, W. C., Tse, D. Y. Y., Tang, Y. Y. & To, C. H. Defocus Incorporated Soft Contact (DISC) lens slows myopia progression in Hong Kong Chinese schoolchildren: A 2-year randomised clinical trial. Br. J. Ophthalmol. (2014). doi:10.1136/bjophthalmol-2013-303914
72. M., R. & B., G. Beta-adrenergic receptor antagonism in myopia. Ophthalmic Physiol. Opt. (1987).
73. Schmid, K. L., Abbott, M., Humphries, M., Pyne, K. & Wildsoet, C. F. Timolol lowers intraocular pressure but does not inhibit the development of experimental myopia in chick. Exp. Eye Res. (2000). doi:10.1006/exer.2000.0834
74. Janowski, M., Bulte, J. W. M., Handa, J. T., Rini, D. & Walczak, P. Concise Review: Using Stem Cells to Prevent the Progression of Myopia-A Concept. Stem Cells (2015). doi:10.1002/stem.1984
75. Tsai, C. L., Wu, P. C., Elizabeth Fini, M. & Shi, S. Identification of multipotent stem/progenitor cells in murine sclera. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. (2011). doi:10.1167/iovs.11-7676
