Брой 3/2014

В ПОМОЩ НА ФАРМАЦЕВТИТЕ
Доц. д-р И. Николова, доц. д-р М. Димитров,
ас. д-р Ю. Войников
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София

Екстрактът от Hedera helix (бръшлян) се използва в Германия от 1950, а в световен мащаб от 1988, за симптоматично лечение на кашлица свързана с остри и хронични възпалителни бронхиални заболявания. Екстрактът от Hedera helix е с доказана ефикасност и безопасност и продуктите се предлагат като ОТС под формата на капки, разтворими таблетки, обвити таблетки, капсули, орален разтвор и сироп.
Съществува голямо разнообразие от видове бръшлян, най-популярен от които е английският бръшлян (Hedera helix), който е широко разпространен в Европа и Азия.

Видове екстракти на Hedera helix:
1. сух екстракт (4-8:1), екстрахиращ агент: етанол 30% (m/m)
2. сух екстракт (5-7.5:1), екстрахиращ агент: етанол 30% (m/m)
3. сух екстракт (5-8:1), екстрахиращ агент: етанол 30% (m/m)
4. сух екстракт (6-7:1), екстрахиращ агент: етанол 40% (m/m)
5. сух екстракт (3-6:1), екстрахиращ агент: етанол 60% (m/m)
6. мек екстракт (2.2-2.9:1), екстрахиращ агент: етанол 50% (V/V):пропиленгликол (98:2)
7. течен екстракт (1:1), екстрахиращ агент: етанол 70% (V/V)

Екстрактът от бръшлян притежава изразени бронхоспазмолитични и секретолитични свойства. Терапевтичният ефект при кашлица и бронхиални заболявания е доказан многократно в клинични проучвания.
• Активни вещества в Hedera helix dry extract (5-7.5:1), extraction solvent: ethanol 30%
2.5-6 % тритерпенови сапонини. Основният сапонин е hederasaponin C (hederacoside C).
Флавоноиди, като quercetin и kaempferol, вкл. isoquercitrin и astragalin
Деривати на кофеиновата киселина
Нови гликозиди- scopolin, falcarinone, falcarinol и 11, 12-dihydrofalcarinol
Фитостероли – stigmasterol, sitosterol, cholesterol, campesterol, α-spinasterol
0.1 – 0.3 % eтерични масла – methyl-ethyl ketone, methylisobutyl ketone, trans-hexanal, germacrene D, ß-caryphyllene, sabinene, α- and ß-pinene,
Hamamiletol
Свободни аминокиселини
Биологично активните вещества в H. helix са тритерпеновите гликозиди – hederacoside С (1.7–4.8%), hederacoside D (0.4–0.8%), hederacoside В (0.1–0.2%) и α-hederin (0.1–0.3%).

Механизъм на действие
Точният механизъм на действие на екстракта от Hedera helix все още не е напълно изяснен. Секретолитичният и спазмолитичният/антиспастичният ефект на екстракта е изследван в множество ин витро и ин виво тестове. Приема се, че секретолитичният ефект на екстракта от една страна се дължи на рефлекторно парасимпатиково дразнене на лигавицата на стомаха и на бронхите, а от друга на индиректни β2-адренергични ефекти, които се дължат на съдържащите се в бръшляновите листа сапонини (α-hederin и Hederacosid C, който се метаболизира до α-hederin). В крайна сметка тези ефекти водят до повишена продукция на повърхностния фактор сърфактант в белодробните алвеоли, втечняване на секрета и намаляване на кашлицата.

Значителна фармакологична активност е установена за сапонините и фенолните вещества. Установено е, че сапонините са отговорни за антиспастичната и секретолитичната активност на екстракта. Сапонините дразнят гастро-интестиналната мукозна мембрана, което предизвиква рефлекторна експекторация. Това е един от многото механизми за стимулиране на мукусните секреторни клетки да произвеждат по-воднист секрет. Преди 10 години беше установено, че α-hederin индиректно стимулира β2 адренергичните рецептори, повишава продукцията на сърфактанта и води до втечняване на мукуса, улесняване на откашлянато и намаляване на бронхиалната обсктрукция. По последни данни, от 2013 година, α-hederin индуцира Ca2+ инфлукс главно чрез волтаж-зависимите калциеви канали тип Lи по този начин може да се обясни антиспастичния му ефект.

Сапонините проявяват и противовъзпалителна активност, която е по-изразена през втората фаза на възпалителния процес, като най-вероятно се дължи на инхибиране функцията на макрофагите, блокиране на брадикинин, хистамин, серотонин и други медиатори на възпалението. Сапонините проявяват и добре изразена дозо-зависима аналгетична активност. Установено е, че сапонините проявяват по-добре изразена антибактериална активност срещу Грам положителните, отколкото срещу Грам отрицателните бактерии с минимална инхибиторна концентрация (MIC), съответно 0.3-1.25 и 1.25-5 mg/ml. Антибактериална активност е установена и към някои силно резистентни щамове, като Staphylococcus aureus (0.312 mg/ml), Salmonella para A (0.312mg/ml), Shigella flexneri (0.625mg/ml), Bacillus anthracis (0.625mg/ml). α-hederin проявява и антимикотична активност срещу Candida albicans, антилайшманиазна активност спрямо Leishmania Mexicana, L. infantum и L. tropica, антитрипанозомиална активност срещу Trypanosoma brucei brucei, както и антихелминтна активност спрямо Fatsiola hepatica и Dicrocoelium spp.. Установено е, че hederacoside C проявява противовирусна активност срещу инфлуенца вирус A2/Japan-305 в концентрация 100 µg/ml. Установено е, че веществото N-(E)-Caffeic acid L-aspartic acid amide, изолирано от листата на Hedera helix, проявява силни антиадхезивни свойства върху адхезията на Helicobacter pylori върху стомашната тъкан.

В ин витро модели е доказана антиоксидантната активност на α-Hederin и hederacoside C. α-Hederin повишава съдържанието на чернодробния глутатион (GSH) с 20 %, но не повлиява GSH пероксидазата, GSH редуктазата и GSH S трансферазата, супероксид дисмутазата и хинон редуктазата. Във високи дози α-hederin намалява каталазната активност с 20 %. α-hederin повишава някои неензимни антиоксидантни компоненти в черния дроб, играещи важна роля за хепатопротективната му роля.

В експерименти със зайци, екстрактът на Hedera helix, прилаган в доза 250 mg/kg в продължение на 7 дни, проявява хипогликемичен ефект, намалявайки нивата на кръвната захар по екстра-панкреатичен път, а не чрез стимулиране на инсулиновата секреция.

Сапонините проявяват и концентрационно-зависима цитотоксична (ин витро), противотуморна (ин витро) и хемопревантивна (ин витро и ин виво) активност. Много хедерагенин-съдържащи сапонини предизвикват хемолиза чрез апоптоза и/или нарушаване на мембранния интегритет. Сапонините не са мутагенни, а напротив, те проявяват дозо-зависима антимутагенна активност спрямо промутагени. Установено е, че α-hederin инактивира метаболизиращите ензими, отговорни за инактивацията на доксорубицин, като по този начин проявява антимутагенна активност спрямо кластогенния ефект на доксорубицин.

Лекарствени взаимодействия
Няма установени клинично значими лекарствени взаимодействия на продуктите съдържащи екстракт от Hedera helix. Има единични съобщения за невротоксичност при едновременно прилагане на лекарства, съдържащи наркотици (codeine, dextromethorphan) и продукти съдържащи екстракт от Hedera helix.

Терапевтична ефикасност
Проведени са множество рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични проучвания, доказващи ефикасността на продуктите съдържащи екстракт от Hedera helix. Продуктите съдържащи екстракт от Hedera helix са с еднаква ефикасност като амброксол, по-ефикасни от ацетилцистеин и значително по-ефикасни от плацебо при сравнение на аускултационните параметри и клиничната симптоматика (намаляване честотата на кашлицата, продукция на спутум и диспнея, секретолитична активност).

Безопасност и нежелани лекарствени реакции
Пресните листа на H. helix и техният сок съдържат фалкаринол, който може да предизвика алергични контактни дерматити. В многобройните проведени клинични проучвания, не са установени клинично значими нежелани лекарствени реакции, свързани с продуктите съдържащи екстракт от Hedera helix. Над 90% от пациентите отчитат много добра поносимост към тези продукти. Наблюдавани са под 0.4% нежелани ефекти, главно свързани с диария (0.1-0.8%), абдоминална и епигастриална болка (0.4%), ентерити (0.04-0.4%), алергична екзантема/уртикария (0.04-0.1%), гадене и повръщане (0.02-0.3%). Случаите на НЛР са свързани с възрастта – 0.4% при деца под 1 годишна възраст и 0.13% при деца над 9 годишна възраст. Други нлр, които се проявяват в под 0.1% са сухота в устата и гърлото, анорексия, стоматити, тревожност, главоболие, замаяност.

Предозиране
Не са описани случаи на предозиране с продукти съдържащи екстракт от Hedera helix. При поглъщане на листа или плодове на Hedera helix са възможни следните симптоми: гадене, повръщане, диария, възбуда, абдоминална болка, главоболие, жажда, мидриаза, хемолиза, мускулна слабост, дискоординация, диспнея, асфиксия, алергични контактни дерматити.

Заключение
Hedera helix съдържащи продукти се маркетират в много страни по света. Проведени са много контролирани клинични проучвания включващи дестки хиляди пациенти, главно деца, доказващи неоспоримо ефикасността и безопасността на тези продукти. От първата регистрация на продукт съдържащ екстракт от Hedera helix (през 1950 година), не са налагани никакви регулаторни мерки към тези продукти. продуктите съдържащи екстракт от Hedera helix не предизвикват зависимост и не повлияват остротата на концентрацията и вниманието. В постмаркетингово проучване, публикувано 2011 година, се отбелязва, че 98.5% от лекарите и 96.4% от пациентите, отчитат много добра ефикасност и поносимост на тези продукти. В друго ретроспективно проучване, също публикувано през 2011 година, включващо 17463 пациенти, наблюдаваните НЛР са били от 0 до 3.8%, изразяващи се главно в слаб и преходен абдоминален дискомфорт, диария или гадене. Алергични реакции се наблюдават при 0.3% от пациентите. Няма нито едно съобщение за тежки ли фатални НЛР.

Литература
Cwientzek U, Ottillinger B, Arenberger P. Acute bronchitis therapy with ivy leaves extracts in a two-arm study. A double-blind, randomised study vs. an other ivy leaves extract. Phytomedicine. 2011 Oct 15;18(13):1105-9.
EMA: Community herbal monograph on Hedera helix L., folium. EMA/HMPC/289430/2009. Final March 31, 2011.
Holzinger F, Chenot J-F. Systematic Review of Clinical Trials Assessing the Effectiveness of Ivy Leaf (Hedera Helix) for Acute Upper Respiratory Tract Infections. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;1-9.
Lutsenko Y, Bylka W, Matlawska I, Darmohray R. Hedera helix as a medicinal plant. Herba Pol 2010;36(1):83-96.
Mandade RJ, Choudhuri A, Mashirkar V, Sakarkar D. Analgesic and anti-inflammatory activities of Hedera helix leaf extract. Pharmacie Globale (IJCP) 2010, 1 (04):1-3.
Rai A. The Antiinflammatory and Antiarthritic Properties of Ethanol Extract of Hedera helix. Indian J Pharm Sci. 2013 Jan-Feb; 75(1): 99–102.
Stauss-Grabo M, Atiye S, Warnke A, Wedemeyer RS, Donath F, Blume HH. Observational study on the tolerability and safety of film-coated tablets containing ivy extract (Prospan® Cough Tablets) in the treatment of colds accompanied by coughing. Phytomedicine. 2011 Apr 15;18(6):433-6.
Uddin G, Rauf A, Qaisar M, Rehman T, Latif A, Ali M. Preliminary phytochemical screening and antimicrobial activity of Hedera helix L. Middle-East J Sci Res 2011;8(1):198-202.
Wolf A, Gosens R, Meurs H, Häberlein H. Pre-treatment with α-hederin increases β-adrenoceptor mediated relaxation of airway smooth muscle. Phytomedicine. 2011 Jan 15;18(2-3):214-8.