Брой 3/2021
Д-р А. Ничева
Детска клиника, Втора МБАЛ – София
Бронхо-пулмоналната дисплазия (БПД) е хронична белодробна болест при недоносените с белодробна незрялост и респираторен дистрес синдром (RDS), лекувани с апаратна вентилация с високи кислородни концентрации и позитивно налягане. При кърмачетата с БПД се установява необходимост от допълнителна кислородотерапия след 28-я ден от раждането. Децата с БПД до 2-годишна възраст боледуват от тежки бронхиолити и пневмонии с бронхо-обструктивен синдром и остра дихателна недостатъчност (OДH), налагащи чести хоспитализации. Проучвания при деца с БПД, с или без провеждана сърфактант терапия в неонаталния период, установяват в еволюция повишена бронхиална хиперреактивност със симптоми на бронхиална астма и по-тежко протичащи RSV инфекции.(24)
Рискови фактори и патогенеза на БПД: Рисковите фактори за БПД включват недоносеност, майчино-фетални инфекции, RDS при раждането, апаратна вентилация с висока кислородна концентрация и позитивно налягане. Повишена е честота на БПД при родените с гестационна възраст под 30 гест. седм. и с тегло под 1500g, като достига 85% при родените с тегло 500- 699g.(1)
При вътреутробна инфекция възпалителният процес засяга алвеоларизацията и васкуларизацията на белодробната система още през втория триместър на феталното развитие. Медиаторите на възпалителния процес, ендотоксините и свободните радикали нарушават белодробното развитие. Метаболитите на арахидоновата киселина, простагландини и простациклини предизвикват вазодилатация, повишен капилярен пермеабилитет и отлагане на албумин с инхибиране на сърфактантната синтеза. Намалена е активността на алфа-1- протеиназния инхибитор, а ензимите колагеназа и еластаза, отделени от активирани неутрофили, са с увреждащо действие над белодробната тъкан. Проучвания показват намалена продължителност на апаратната вентилация при недоносени, при които е провеждано суплементиране с алфа-1- протеиназен инхибитор.(2)
При инфекция с хориоамнионит се повишават нивата на IL-6 и плацентарния растежен фактор в умбиликалната венозна кръв на недоносените новородени, което се асоциира с повишен риск от БПД. Персистиращата инфекция с Ureaplasma ureоlyticum допринася за хроничното възпаление и ранна фиброза в незрелите бели дробове на недоносените.(3) Активацията на транскрипционни фактори като нуклеарния фактор- kappa B в ранния постнатален период се свързва с риск от летален изход при тежка БПД.(2)
Оксидативен стрес се развива вследствие на инфекция или на продължителна кислородотерапия с висока концентрация и налягане. Кислородните свободни радикали О2ˉ и О2²ˉ предизвикват клетъчно-мембранна деструкция, модификация на протеините и ДНК увреда. При новородените се установява дефицит на главните антиоксидантни ензими супероксид дисмутаза, глутатион пероксидаза и каталаза. Провеждат се проучвания при недоносени с БПД за протективния ефект на суплементирането със супероксид дисмутаза и каталаза.(2)
Фамилната обремененост за атопия и бронхиална астма е рисков фактор за по-тежко протичаща БПД. Полиморфизми на сърфактант протеин В, на съдовия ендотелен растежен фактор и вариация в проинфламаторните медиатори като TNF-α също така се свързват с повишен риск от БПД.(2)
На съвременен етап пренаталната стероидна терапия и постнаталното приложение на сърфактант подобряват преживяемостта на недоносените и намаляват тежестта на БПД. Превенцията на преждевременните раждания и лечението на хориоамнионит при бременната е от значение за намаляване на риска от БПД при недоносените.(4)
Патогенезата на БПД включва белодробна незрялост, инфекции, баротравма, кислородна токсичност вследствие на механична вентилация, хиперхидратация, незатваряне на хемодинамично значим персистиращ артериален канал (ПАК), дефицит на вит. А и вит.Е.
Патофизиологичните промени в белодробната функция включват повишено съпротивление на дихателните пътища, намален белодробен комплайънс, алвеоларна хиповентилация, понижен дихателен обем, увеличение на функционалния остатъчен капацитет, повишена реактивност на дихателните пътища, склонност за бронхиална обструкция. При проследяване на белодробна васкуларизация се установява стеснение на диаметъра на съдовете и намалена ангиогенеза, в съчетание с абнормна съдова реактивност, което също повишава белодробното съдово съпротивление. Развитието на пулмонална хипертония и cor pulmonale при тежка БПД се свързва с повишена смъртност.
Патоморфологично се наблюдават фибринови отлагания в алвеоларните септи, хиперплазия на бронхите и бронхиолите, участъци на ателектаза и емфизем. Алвеоларната септална фиброза може да обхване 10-75% от белодробния паренхим при деца с БПД.(1) Белодробна биопсия при недоносени с БПД описва промени като при ексудативен и пролиферативен бронхиолит, облитериращ и фибропролиферативен бронхиолит.(2)
Клинична картина: След раждането се установява респираторен дистрес синдром (RDS) с клинични прояви на дихателна недостатъчност (ДН) – тахипнея, тахикардия, епигастрален и интеркостален тираж, ноздрено дишане, акроцианоза с периоди на десатурация. Нуждите от кислород при недоносените с БПД значително се увеличават през първите 2 седмици и перситират през първия месец след раждането. Клиничните прояви при БПД корелират с рентгенографските изменения.
Диагностика и изследвания: Рентгенографията на белите дробове показва ателектази и хиперинфлация, белодробен оток, интерстициален емфизем. Класическото описание на Northway включва 4 стадия: 1-3 ден – хиалинно-мембранна болест (аеробронхограма, рентгенов обрав тип „матово стъкло”), 4-10 ден – хиповентилация с интерстициален емфизем, 11-29 ден – фиброзни повлекла и участъци на хипервентилация, след 30 ден- емфизематозни кистични участъци, предимно в долните белодробни дялове.(1) Хиперинфлацията и интерстициалните изменения корелират с развитието на бронхиална обструкция на по-късен етап.(2) Класическа форма на БПД е описана при недоносени с гестационна възраст 30–34 гест. седм. и се отнася за периода преди въвеждане в практиката на пренаталната кортикостероидна профилактика и терапията с екзогенен сърфактант, които са животоспасяващи за родените с екстремно ниско тегло и променят клиничното протичане на RDS и последващото развитие на БПД.(5)
При БПД се проследяват КАС и Sat.O2. От КАС най-често се установяват данни за ДН с хиперкарбия, хипоксемия и ацидоза. В неонаталния период се препоръчва продължително транскутанно мониториране на сатурацията на кислорода с пулсиксометър предвид честите епизоди на десатурация. Освен рентгенография на бял дроб за детайлно изобразяване на белите дробове на деца с БПД, се използват КАТ с висока резолюция и MRI.
Ехокардиографското изследване е необходимо за проследяване на белодробната хипертензия (БХ). Децата с БПД също така могат да развият системна хипертензия, предвид което се препоръчва рутинно мониториране на артериалното налягане.
Диференциална диагноза: МФИ, пневмония, сепсис, ПАК, субглотисна стеноза, трахеомалация, ателектаза, мекониум аспирационен синдром, интерстициален емфизем, белодробен оток, конгестивна сърдечна недостатъчност.
Усложнения в неонаталния период: постнатални тежко протичащи инфекции, сепсис, перивентрукулна левкомалация, интравентрикуларна хеморагия, вентрикуломегалия, слухово увреждане, ретинопатия на недоносеното.
Усложнения в детска и юношеска възраст: бронхиална астма, протрахирано протичащи респираторни инфекции с бронхиална обструкция, изоставане в растежа, пулмонална хипертония и cor pulmonale.
Профилактика: Профилактиката на БПД включва приложение на екзогенен сърфактант при недоносените, кортикостероиди парентерално, апаратна вентилация с ниски кислородни налягания и по-кратка продължителност, медикаментозно затваряне на ПАК с индометацин и своевременно лечение на майчино-феталните инфекции.
Пренаталната профилактика на бременните за намаляване риска от БПД при преждевременно раждане включва изследване и активно лечение на инфекциите на бременната, особено на хориоамнионит и на гениталната инфекция с Ureaplasma ureаlyticum.(3,4)
Лечение: В ранните стадии на RDS лечението включва сърфактант терапия, кислородотерапия, CPAP, механична вентилация, кортикостероиди, бронходилататори и диуретици.
При RDS за преодоляване развитието на колапс на алвеолите и образуването на ателектази обикновено се започва апаратна вентилация с положително крайно експираторно налягане. Кислородът действа като вазодилататор на белодробните съдове, стимулиращ продукцията на азотен окис (NO). Апаратната вентилация с позитивно налягане (PPV) може да доведе до баротравма и волумтравма, предвид обемното обременяване с хиперинфлация на чaст от алвеолите. С увеличаване на налягането терминалните бронхиоли и алвеолите може да руптурират с преминаване на въздух в интерстициума с развитие на белодробен интерстициален емфизем. С цел намаляване риска от баротравма се проучват различни вентилаторни стратегии като синхронизирана интермитентна механична вентилация (SIMV), високочестотна джет вентилация (HFJV) и високочестотна оксилационна вентилация (HFOV). Резултатите от проучванията са противоречиви.(2)
PPV с CPAP установява намаляване на белодробната увреда и на развитието на БПД. При недоносени с тегло 1000-1500g, които не са с тежък RDS, се препоръчва по възможност кратки периоди на интубация с интратрахеално инсуфлиране на сърфактант, с последваща екстубация и назален СРАР. При деца с тежък RDS и високи кислородни нужди се препоръчва внимателно провеждане на PPV, с цел намаляване риска от кислородна токсичност и баротравма. В тези случаи препоръчителните показатели на КАС са pH- 7.2- 7.3, pCO2 45- 55 mmHg, pO2 50- 70 mmHg, Sat.O2- 87- 92%.(2) Показателите на кръвните газове от капилярна кръв не винаги корелират със стойностите от артериалната кръв, особено за pCO2. Перкутанното проследяване на Sat.O2 може да намали нуждата от често изследване на КАС.
При умерено тежка и тежка БПД отвикването от апаратна вентилация и кислородотерапия е трудно. Опит за екстубация и преминаване на назален СРАР е възможно при адекватен белодробен обем и ниска дихателна честота. Терапията с метилксантини, диуретик и нутритивния съпорт благоприятстват ранното отвикване от апаратна вентилация. Продължителната и повтарящите се интубации се свързват с повишен риск от парализа на гласните връзки, субглотисна стеноза и ларинготрахеомалация.
Фармакотерапията на БПД включва лечение с кортикостероиди (dexamethasone, methylprednisolonе), бронходилататори (theophylline, ventolinе, caffeine citrate, ipratropium bromide) и диуретици (furosemide).
Метилксантините (Novphylline, Theophylline) са системни бронходилататори с релаксиращ ефект над бронхиалната гладка мускулатура, намаляват белодробното съдово съпротивление, подобряват белодробния комплайънс, намаляват епизодите на апнея, подобряват контрактилитета на диафрагмата и стимулират диурезата. Тези ефекти благоприятстват по-ранното отвикване от механична вентилация на недоносените с БПД.(2) Theophylline е с време на полуживот 30-40 часа, метаболизира се до кофеин в черния дроб, страничните му ефекти са свързани с повишена сърдечна честота, гастро-езофагеален рефлукс (ГЕР), възбудимост и гърчове. Необходимо е мониториране на серумните концентрации на теофилин и терапевтични нива 5-12 mcg/ml.
Проучвания потвърждават ефективността на приложението на cаffeine citrate при апнея на недоносените, намаляване на вентилаторните нужди и развитието на БПД.(7) Времето на полуживот на кофеина е 90-100 часа, екскретира се непроменен с урината.
Ventolinе (Salbutamol, Albuterol) e β2- агонист за лечение на бронхоспазъм при кърмачета, включително деца с БПД. Подобрява белодробния комплайънс с релаксация на гладката мускулатура на бронхите и продължителност на действие 4-6 часа. Страничните ефекти се свързват с повишено артериално налягане и сърдечна честота. Не се препоръчва инхалаторното му приложение до 2-месечна възраст.
Ipratropium bromide е мускаринов антагонист с бронходилататорно действие. Проучвания на приложението му при деца с БПД установяват подобрение на белодробната функция, с по-висока ефективност при комбинирано инхалаторно приложение на Ipratropium bromide със Salbutamol.(2)
Кортикостероиди (КС): При недоносени с БПД ранното включване на КС терапия с dexamethasone е с доказана фармакологична ефективност. Проучвания показват, че терапията с dexamethasone при БПД води до стабилизиране на клетъчните и лизозомни мембрани, повишаване синтезата на сърфактант, инхибиране синтезата на простагландини и левкотриени, намаляване на белодробния оток, подобряване на белодробната микроциркулация и повишаване серумните концентрации на вит.А.(2)
Страничните ефекти на КС включват хипергликемия, хипертензия, адренална супресия и гастро-интестинално кървене. Децата на комбинирана терапия с dexamethasone и indomethacinе (за индуциране затваряне на ПАК) са с повишен риск от спонтанно гастро-интестинално кървене и перфорация.
Американската Академия по Педиатрия не препоръчва рутинната употреба на КС при БПД, независимо от това кортикостероидната терапия успешно се ползва при деца с повишени кислородни нужди на 28-дневна възраст. Изследвания над приложението на инхалаторни кортикостероиди при недоносени с БПД установяват намаляване нуждите от терапия със системни КС и свързаните с това рискове от странични ефекти.
Furosemide (Lasix) е диуретик на избор при RDS за овладяване на белодробния оток, намалява белодробното съдово съпротивление, благоприятства ефекта на вентилацията с позитивно налягане (PPV) и оксигенацията. Страничните ефекти при продължителна употреба са свързани с хипонатриемия, хипокалиемия, алкалоза, хипокалциемия, нефрокалциноза и ототоксичност. При необходимост от продължителна диуретична терапия за намаляване риска от странични ефекти се препоръчва внимателно парентерално или перорално суплементиране с електролитни разтвори на 0,9% Sol. NaCl, 15% Sol. KCl и 10% Sol. Ca gluconici.
Инхалаторният азотен окис (iNO) релаксира белодробните съдове и има противовъзпалително действие при ниски концентрации. iNO намалява белодробното съдово съпротивление, подобрява съотношението вентилация/перфузия. Рандомизирани контролирани проучвания над приложението на iNO при недоносени показват ефективност при селективното му приложение, но при недоносените с екстремно ниско тегло и най-висок риск от БПД не са доказали ефективност.(2)
Трансфузията на еритроцитна маса при анемия на недоносените с Hct ≥ 30% (0,30) увеличава кислород-пренасящия капацитет и намалява кислородните нужди при недоносените с БПД. На следващ етап трансфузиите могат да бъдат заменени със суплементиране с желязо (Fe) или с приложение на еритропоетин.
Хранене: Децата с БПД имат повишени енергийни нужди. Препоръчва се хиперкалориен режим на хранене ≥ 150ккал/кг/дн. В ранните стадии храненето е парентерално с включване на вит. А и вит. Е като антиоксиданти. Проучвания показват, че приемът на вит. А намалява развитието на БПД и асоциираната смъртност на 36 гест. седм.(2)
При стабилизиране на състоянието се препоръчва ранно ентерално хранене с малки млечни порции, последвано от постепенно увеличаване на количеството, с цел оптимизиране на хранителния толеранс. Постепенно се увеличава количеството на приетия протеин, въглехидрати, мазнини и витамини.
Еволюция: Децата с БПД до 2-годишна възраст боледуват от тежки бронхиолити и пневмонии с бронхо-обструктивен синдром и остра дихателна недостатъчност (OДH), налагащи хоспитализации. Респираторните симптоми често персистират до предучилищна и юношеска възраст.(8,9) При деца с БПД до юношеството се установява повишен риск от белодробна хиперреактивност със симптоми на бронхиална астма. Проследяване на децата от 8 до 18-годишна възраст установяват наличието на нарушена белодробна функция във времето, бронхиална хиперреактивност и рестриктивно-обструктивни симптоми.
В ранна детска и училищна възраст децата с БПД страдат често от рецидивиращи бронхиални обструкции в хода на остри респираторни инфекции, имат клинични данни за бронхиална хиперреактивност, реагират с бронхоспазъм, провокиран от физическо усилие и имат ограничен дифузионен капацитет. Проучвания показват, че в сравнение с деца, родени доносени, спирометричните показатели на децата с БПД, във всяка изследвана възраст са били понижени със значима обструкция и алвеоларно свръхраздуване.(8,10,11,12) При 50-60% от юношите с БПД максималният ФЕО1 е бил под 80% и е наблюдавана бронхиална хиперреактивност.(8)
БПД като хронична белодробна болест води и до изоставане в растежа на децата. Изоставането е по-изразено по отношение на теглото, отколкото на ръста. Децата с БПД са с ниско тегло в сравнение с връстниците си в предучилищна възраст.
Изследвания при ученици с БПД в около 50% установяват ЕКГ данни за наличие на дяснокамерна хипертрофия, а при голяма част от тях катетеризационно-структурни аномалии на белодробните съдове.(8) При децата с тежка БПД наличието на деснокамерна хипертрофия и пулмонална хипертензия, неповлияващи се от кислородотерапия, се асоциират с лоша прогноза.
RSV инфекции при деца с БПД: Рисковите фактори за тежко протичаща RSV инфекция включват недоносеност, ниско тегло при раждане, белодробна незрялост и бронхо-пулмонална дисплазия (БПД). Резултати от проспективни проучвания са установили, че 90% от децата с БПД боледуват от респираторни инфекции през есенно-зимния сезон, като почти 60% от случаите са с RSV етиология.(13,14)
Респираторно-синцитиалният вирус (RSV) е с подчертан тропизъм към ресничестия епител на дихателните пътища, според повърхностните гликопротеини са познати А и В подгрупи RSV, с общ комплемент-свързващ антиген. Инфекцията се предава по въздушно-капков път с висок контагиозен индекс, есенно-зимна сезонност и епидемично разпространение в детски колективи.(15) Най-засегнати са кърмачетата на възраст между 2-8-месечна възраст.(13,16) Инкубационният период е 2-4 дни. RSV инфекция протича с клиника на остър ринит, бронхиолит или вирусна пневмония. При кърмачетата и малките деца с БПД заболяването е с по-тежко протичане, бързо развитие на OДH и опасност от летален изход. За диагнозата спомагат клиничният статус и рентгенографията на белите дробове. Етиологичният причинител се потвърждава с изследване на назофарингеален секрет, доказване на RSV антиген с PCR, ИФМ и ELISA. Лечението е с поддържаща терапия със симптоматични средства, инхалации с вентолин, кортикостероиди, приложени инхалаторно или парентерално, кислородотерапия, рибавирин, имуноглобулини.
Проучване показва, че около 80% от хоспитализирани деца с доказана RSV инфекция през есенно-зимния сезон, са били родени преди 32-та гест. седмица.(14) RSV инфекции при кърмачета с БПД се свързват с по-тежко протичащ остър бронхиолит и ОДН, по-чест прием в интензивни отделения, по-висока честота на кислородотерапия и по-голяма продължителност на болнично лечение.
С доказана ефективност за превенция от RSV инфекции при високорискови деца се прилага хуманизирано моноклонално антитяло Palivizumab (Synagis) във всички европейски страни. Лицензиран е за употреба от 1998г. от FDA.
Според експертите неонатолози в България, основните препоръки за профилактика на RSV инфекции с Palivizumab, са насочени към следните високорискови групи (13,14):
– Недоносеност: Деца, родени с гест. възраст ≤ 30 гест. седм. на възраст до 6 месеца в началото на сезона.
– Бронхо-пулмонална дисплазия: Деца с гест. възраст ≤ 28 гест. седм. на възраст до 12 месеца в началото на сезона; Деца с гест. възраст 28- 33 гест. седм. на възраст до 6 месеца в началото на сезона; Деца с гест. възраст 33- 35 гест. седм. на възраст до 6 месеца в началото на сезона, изложени на други рискове от обкръжаващата среда, с генетична предиспозиция за бронхиална астма и клинични данни за белодробна хиперреактивност; Деца, родени до 35 гест. седмица с БПД, провеждали през предходните 6 месеца лечение с кислород, кортикостероиди, бронходилататори или диуретици, на хронологична възраст до 24 месеца в началото на сезона (м. октомври).
– Вродено сърдечно заболяване: Деца с хемодинамично значими вродени сърдечни пороци; Деца, претърпели сърдечносъдова операция, продължаващи да бъдат изложени на висок риск от RSV инфекция.
Профилактика на RSV инфекции с Palivizumab (Synagis): Palivizumab представлява хуманизирано IgG моноклонално антитяло срещу А-антигенния участък на фузионния протеин на RSV. Притежава мощно неутрализиращо и инхибиращо действие срещу подтип А и В на RSV. Изпитвания при недоносени и деца с БПД показват среден полуживот на Palivizumab 20 дни, а месечното приложение на доза от 15 mg/kg постига средни 30-дневни серумни концентрации на активното вещество 40 μg/ml след първата апликация, около 60 μg/ml след втората, 70 μg/ml след третата и четвъртата апликация.(17) Нежеланите реакции са редки и се свързват с локална реакция на зачервяване и оток на мястото на инжектиране, фебрилитет, алергични реакции, рядко анафилаксия. Противопоказание за приложение е свръхчувствителността към активното вещество или към други хуманизирани моноклонални антитела, относителни противопоказания са наличието на тромбоцитопения или други коагулационни нарушения.
Профилактиката с Palivizumab се провежда в доза 15 mg/kg с 5 поредни апликации през 28-дневни интервали през есенно-зимния сезон (октомври – март).
След въвеждане на профилактиката на RSV инфекции с Palivizumab се установява понижение честота на свързаните с RSV хоспитализации при недоносените с 78%, на хоспитализациите за RSV инфекции при децата с БПД с 39%, намален брой дни на лечение с кислород с 42%, намалена продължителност на инфекциите на долните дихателни пътища с 40%. (14)
Пренаталната кортикостероидна профилактика, приложението на екзогенен сърфактант при недоносените, апаратна вентилация с ниски кислородни налягания и по-кратка продължителност и медикаментозното лечение на децата с RDS подобряват прогнозата и намаляват тежестта на БПД. Международните организации отчитат необходимост от оптимизиране на лечението на RDS и БПД във връзка с техниките на вентилация и екипната работа на лекари, медицински сестри и физиотерапевти в интензивните отделения.(18) Препоръчва се своевременно лечение на инфекциите и профилактика на RSV бронхиолит с хуманизирано IgG моноклонално антитяло при кърмачетата с БПД. Европейската белодробна фондация (ELF) и Европейското Респираторно Дружество (ERS) отчитат, че е необходимо повече внимание при грижите за децата с БПД, особено в страните от Централна и Източна Европа.(18) В еволюция децата с БПД до юношеска възраст са с нарушена белодробна функция с рецидивиращи рестриктивно-обструктивни симптоми и бронхиална хиперреактивност.
Книгопис:
1. Христова Е. Бронхопулмонална дисплазия. Заболявания на дихателната система. Бобев Д. Генев Е. (ред.) Педиатрия, учебник, Арсо, 1998, 170-171
2. Ambalavanan N. Rosenkrantz Т. Broncho-pulmonary Dysplasia. http://reference.medscape. com/article, 28.03.2014
3. Viscardi R. Muhumuza C. Rodriguez A. et al. Inflammatory markers in intrauterine and fetal blood and cerebrospinal fluid compartments are associated with adverse pulmonary and neurologic outcomes in preterm infants. Pediatr Res. 55(6):1009-17.
4. Hartling L. Liang Y. Lacaze-Masmonteil T. Chorioamnionitis as a risk factor for bronchopulmonary dysplasia: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012 Jan. 97(1): F8-F17
5. Илиева В. Петрова П. Бронхопулмонална дисплазия– клиничен опит, патогенеза и превенция. Наука пулмология, бр. 4, 2009, 137-140
6. http://http://learningradiology.com/lectures/chestlectures/ NB Lung Diseases-2012/ Herring W. Five couses of the respiratory distress in the newborn.
7. Schmidt B. Roberts R. Davis P. et al. Caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18. 354(20):2112-21
8. Исаев В. Бронхо-пулмонална дисплазия. Клинична пулмология в детска възраст. Шмилев Т. (ред.) Райков, 2013, 560-574
9. Bhandari V. et al. Familial and genetic susceptibility to major neonatal morbidities in preterm twins. Pediatrics. 2006; 117(6): 1901-1906
10. Eber E. Zach M. Long term sequelae of bronchopulmonary dysplasia (chronic lung disease). Thorax. 2001, 56: 317-323
11. Korhonen P. et al. Respiratory outcome in school-aged very low birth weight children in the surfactant era. Acra pediatr. 2004; 93: 316-21
12. Vrijlandt E. Duverman E. Pulmonary function testing in premature infants and infants with bronchopulmonary dysplasia. Paediatric Lung Function. 2010, 10; 251-262
13. Medical Digest. Паливизумаб за профилактика на инфекциите на долните дихателни пътища, предизвикани от RSV, при високорискови групи деца. MD, бр.6, год.12, 11.2015, 73-76
14. http://www.neonatologyabg.com/ Препоръки за лечение и профилактика на инфекции на долни дихателни пътища, предизвикани от респираторно-синцитиалния вирус.
15. Диков И. Ретикулосинцитиална вироза- RS virosis. Капкови инфекции. Диков И. (ред.) Инфекциозни болести, второ издание, Знание, 1998, 70
16. http://emedicine.medscape.com/Respiratory syncytial virus infection. Krilov L., Steele R. 25.06. 2015
17. Приложение към разрешение за употреба №12225/24.03.06г. Synagis. Кратка характеристика на продукта, 1-7
18. ELF. ERS. Белодробното здраве в Европа. Факти и цифри, European Lung Foundation, 2013, 46, 54