Брой 11/2015

Д-р. Б. Найденова-Стоева
Педиатрия, УМБАЛ „Света Анна“ – София

Муковисцидозата е хронично, мултисистемно, вродено заболяване с наследствен характер. Тя е най-разпространената генетична болест сред бялата раса с честота на изява от 1:2000 до 1:4000 живородени деца, като за Европа честотата й е 1:2500.

През последните години в голяма степен се изясни сложния патогенетичен механизъм на молекулярно ниво и генетичната същност на заболяването. Поради възникналата мутация се кодира синтезирането на патологичен протеин, блокиращ хлорните канали на мембраните на епителните клетки, наречен кистичен фиброзен трансмембранен регулатор. В резултат на погрешно кодирания белтък се засягат всички екзокринни жлези, като най-тежко патологично се изменят органите на дихателната система, гастроинтестиналния тракт и панкреаса – хронични бронхопулмонални възпаления с нарушен мукоцилиарен клирънс и панкреасна екзокринна инсуфициенция. Последната резултира в значителна по степен малнутриция при тези пациенти.

В миналото муковисцидозата е била болест на детската възраст с висока смъртност в ранна детска възраст, резултат предимно от белодробното засягане при болестта. Тогава белодробното заболяване е било в центъра на всички изследвания и терапевтични мерки.

Сега хората с муковисцидоза живеят много по-дълго благодарение на: все по-агресивното патогенетично лечение на заболяването, ранната диагноза на болестта, подобрения хранителен статус, съвременните терапевтични схеми. Продължителността на живот на болните от муковисцидоза е нараснала от 2-годишна възраст през шейсетте години на миналия век до 32-годишна възраст през 2002 г. Така клиничната симптоматика се обогатява с нови изяви, произлизащи от засягането и на други органи и системи, поразени първично или вторично от болестта. Захарен диабет развиват 10% и повече от заболелите, чернодробното засягане се среща все по-често с напредване на възрастта.
Един сравнително нов и непознат проблем при пациентите с муковисцидоза е засягането на костно-ставния им апарат. Ниска костна плътност (остеопения и остеопороза) с последващите я фрактури и кифози стават все по-често усложнение при тези пациенти с напредване на възрастта и са с не по-малко клинично и социално-медицинско значение.
Костните проблеми за първи път са описани като част от синдрома Кистична фиброза (КФ) през 1979 г., когато две независими едно от друго проучвания установяват намалена костна минерална плътност при пациенти с муковисцидоза, сравнени със съответни по възраст здрави контроли.

Оттогава в повече от 50 доклада се съобщава за ниска костна плътност и повишена честота на фрактури при тези пациенти. Установява се, че тези проблеми са по-чести при деца след пубертета и възрастни пациенти с муковисцидоза и са често срещано усложнение на болестта.
Етиологията на костното заболяване при муковисцидоза е многофакторна. Основните взаимодействащи си фактори са следните:

1.1. Панкреасна екзокринна недостатъчност и малабсорбция
Малнутрицията е сериозен проблем при децата с КФ. Доказана е пряката й връзка с продължителността и качеството на живота. По тази причина подходите за превенция и преодоляването й са от особено голямо значение за грижата за децата с това заболяване.
Оптималният хранителен прием и усвояване на хранителните вещества е необходимо условие за адекватен растеж и развитие, както и за натрупване на костна маса, водеща до нормална за съответната възраст костна минерална плътност.

Пациентите с МВ са със завишен риск за енергиен дисбаланс, който може да доведе до малнутриция и нарушен растеж. Патогенезата на недохранването включва завишени енергийни нужди, неадекватен енергиен прием, малдигестия и малабсорбция, както и повишени енергийни загуби.
Нарушената белодробна функция се свързва с повишено натоварване на дихателната мускулатура и повишена кислородна консумация при дишане при пациентите с МВ. Увеличената работа при дишане и хроничното системно възпаление увеличават енергийните нужди. Основната обмяна се повишава по време на белодробно обостряне в сравнение със здрави индивиди на същата възраст.

Безапетитието и анорексията са честа изява на всяко тежко болестно състояние и не са изключение и при състоянията с напредваща дихателна недостатъчност при заболяването. Нещо повече, анорексията е честа при пациенти с тежко белодробно засягане, както и по време на екзацербации. Възможно е тя да се дължи на повишено производство на слуз и на аноректичния ефект на повишените нива на цитокини в кръвта. Това от своя страна води до намаление на енергийния прием и хиперкатаболно състояние, които водят до загуба на тегло.
Ензимният панкресен дефицит е с най-голяма тежест сред множеството първични и вторични фактори, предизвикващи лошото смилане и усвояването на храната при пациентите с МВ.

При МВ запушването на панкреасните отводящи канали от гъстите секрети и последващото го фиброзиране на жлезата, довежда до липса на секреция на ензими и бикарбонати и съответно до панкреасна екзокринна недостатъчност с последващо увреждане и в микроархитектониката на самата жлеза. Липсващата бикарбонатна продукция води до кисело рН в тънкото черво, което от своя страна нарушава ефективността и на екзогенните панкреасни ензими.
Нарушеният синтез на жлъчни соли и жлъчни киселини е честа патогенетична изява на генния дефект на болестта, поради дефектната функция на мембранния муковисцидозен белтък. Наблюдава се при всички болни с МВ с липсваща или сериозно увредена функция на хлорния канал, независимо от това дали имат или не чернодробно увреждане. Често болните развиват и билиарна чернодробна фиброза до цироза. Двата процеса имат за краен резултат развиването на дефицит на жлъчни киселини и нарушената им абсорбция, което от своя страна влошава сеатореята и води до допълнително влошаване на адекватното усвояване на храната.

В резултат на малнутрицията децата с МВ имат не само забавен растеж, забавен пубертет и менархе при момичетата, но и влошена белодробна функция, намалена костна плътност, склонност към фрактури, намалена скелетна мускулатура и мастна маса, влошен имунитет.
Освен нарушаването на растежа, малнутрицията съществено повлиява белодробната функция. Нормалните стойности на персентилите за тегло за възраст, ръст за възраст и тегло/ръст са свързани с по-добра белодробна функция и удължена преживяемост за деца и възрастни.
Наличната стеаторея при пациентите, въпреки субституиращото лечение с ензимозаместващи препарати, също допринася за малнутрицията при тях.

Тези данни показват, че е необходима агресивна хранителна интервенция още през първите години от живота.
Общоприет показател, обективизиращ степента на „ охраненост“ е индексът на телесна маса (ИТМ/BMI). В много проучвания е установена корелация между BMI и костната плътност (КМП/BMD – Bone Mineral Density) при болни с муковисцидоза. Според изследователите, измерената КМП корелира с BMI, както и с други показатели, отразяващи тежестта на заболяването. Те заключават, че остеопенията и остеопорозата са чести при възрастни пациенти с муковисцидоза, особено тези с по-ниско тегло и BMI.
При пациентите с муковисцидоза, поради недостатъчност на панкресните ензими, е нарушена абсорбцията на нутриентите и най-вече на мастноразтворимите витамини.

1.1.1. Витамин Д
Малабсорбцията на мастноразтворимите витамини, както и редуцираната слънчева експозиция (поради болест, чести хоспитализации, намалена физическа активност или поради фотосенсибилизация от антибиотична терапия) поставят болните от муковисцидоза във висок риск от хиповитаминоза Д.
Двете основни форми на витамин Д са ергокалциферол (витамин Д2) и холекалциферол (витамин Д3). В кожата от 7-дехидрохолестерола под влияние на ултравиолетовите В лъчи се синтезира витамин Д. Само малка част от витамина постъпва с храната. Абсорбцията на витамин Д в стомашно-чревния тракт е зависима от наличието на жлъчните соли, панкреасните ензими и лимфната система като транспортьор.
25-хидроксивитамин Д (25-ОНД) е основната циркулаторна форма на витамин Д. Нивата на 25-ОНД в серума са важен показател за витамин Д статуса на организма. В бъбрека 25-ОНД се хидроксилира до 1,25 (ОН)2Д – най-активната метаболитна форма на витамина. Синтезата на 1,25 (ОН)2Д се стимулира от паратхормона (ПТХ), хипокалциемия и хипофосфатемия. Физиологичният му ефект е да поддържа нормални плазмени нива на калция основно чрез стимулиране на чревната калциева абсорбция, както и чрез повишаване на остеокластната активност и извличане на калция от костите. Ниските нива на 1,25 (ОН)2Д стимулират продукцията на паратхормон, водещ до засилен костен търновър и костна загуба.

Тежък и продължителен дефицит на вит. Д води до остеомалация при възрастните и до рахит при децата, поради „дефектна“ минерализация на костите. По-често срещан от пълния дефицит на витамина е неговият недостиг, водещ до вторичен хиперпаратиреоидизъм и увеличена костна резорбция.
През последните години значението на витамин Д се е разширило до много повече от ролята му за костния и калциев метаболизъм. От особен интерес за пациенти с МВ може да бъде връзката между витамин Д и имунитета и асоциацията между ниското съдържание на витамин Д и инсулиновата резистентност. Отдавна е известно, че витамин Д дефицитът може да доведе до намаляване на костната плътност, въпреки че връзката при МВ се доказва трудно по време на клинични наблюдения.

В много проучвания се доказва, че има недостиг на витамин Д при пациентите с МВ, като нивата му зависят от сезона и географската ширина. Болшинството от възрастните имат нива на витамин Д в долната половина на нормата – около 20 ng/ml, като в крайния стадий на заболяването дефицитът на вит. Д е по-чест и обхваща 25–33% от възрастните.
Boyle et al., изследвайки 111 пациенти с муковисцидоза, установили, че 65,8% от тях имат нива на 25-ОНД по-ниски от 30 ng/ml (75 nmol/ml). Същите пациенти имали и сигнификантно по-високи нива на паратхормон (над 50 pg/ml), в сравнение с участниците, чийто серумен 25-ОНД е бил по-висок от 30 ng/ml (75 nmol/ml).
Причина за ниските нива на 25-OHD могат да бъдат ниски нива или нарушена активност на ензима 25-хидроксилаза или високи нива на метаболитния клирънс на вит. Д или 25-OHD.

Въпреки че хепатоцитната функция е обикновено нормална при пациентите с муковисцидоза без цироза, жлъчното засягане е често и жлъчните соли могат да инактивират 25-хидроксилазата. Известно е, че пациентите с муковисцидоза имат увеличена оксидантна и Р450 активност, което може да доведе до по-бърза деградация на съществуващ или новоформиран 25-OHD. Кинетиката на образуването на 1,25 ОН2Д от 25-ОНД при заболяването не е напълно уточнена. Нивата на 1,25 ОН2Д при МВ са обикновено подобни на тези при здрави индивиди, повишавайки вероятността високите нива на паратхормона да водят до увеличаване на 1-алфа хидроксилацията, въпреки ниските нива на субстрата.
Greer et al. установяват сигнификантно по-ниски нива на 1,25 ОН2Д при болни с МВ, предполагайки значението на бъбречния CFTR за нормалното функциониране на 1,25-хидроксилазата. Ниската резорбция на витамин Д и конверсията му в неговите активни метаболити са вероятно взаимодействащите си фактори за CF свързаното костно засягане.
Абсорбцията на вит. Д значително варира между болните с муковисцидоза. Lark et al. съобщават, че възрастни с МВ абсорбират по-малко от половината на единична орална тест-доза вит. Д2 (100 000 IU, 6,5 mmol) в сравнение със здрави контроли, като 20% от пациентите имат действително неоткриваеми вит. Д нива 0–36 часа след приема.
Подобни проучвания за детската възраст са редки, поради ограниченията, произтичащи от липсата на консенсус, относно нормалните стойности на 25-ОНД при здрави деца. Въпреки това, от съществуващите изследвания за детската възраст се установява, че при децата, болни от МВ, по-рядко се срещат ниски стойности на витамина, в сравнение с възрастните пациенти.

Въпреки че проблемът с малнутрицията е недостатъчен, за да обясни напълно ниската костна маса, той вероятно е един от многото допълващи се фактори за CF свързаното костно засягане.
Jakovska и сътр. изследват влиянието на вит. Д рецепторните алели върху BMD и предполагат, че техните полиморфизми имат голямо влияние върху BMD, особено в детска възраст.
В сравнително ново проучване е открито, че болните от МВ имат значително по-ниски нива на вит. Д-свързващия протеин, в сравнение със здрави контроли и неговите стойности корелират положително с нивата на серумните липиди – общ холестерол, ЛДЛ-холестерол, триглицериди.

1.1.2. Витамин К
Болните от МВ са с висок риск от развитие на недостатъчност на вит. К, защото неговата абсорбция в стомашно-чревния тракт е зависима от жлъчните соли и от секрецията на панкреасна липаза.
Други рискови фактори включват чернодробно заболяване, честа антибиотична терапия, недостатъчен внос с храната и при някои пациенти т.нар синдром на късо тънко черво в резултат на тънкочревна резекция.
Витамин К участва като ко-фактор в гама-карбоксилирането на глутаминовата киселина в молекулата на остеокалцина и други костно-матриксни протеини – необходим етап за тяхното свързване към костния минерал.
Като индикатор за оценка на нивата на вит К се използва протромбиновото време, като директното измерване на витамина в плазма и урина не се използва рутинно.

Съществуват все повече доказателства, че много от пациентите с МВ имат недостатъчни нива на вит. К, в частност тези с панкреасна недостатъчност и с CFRLD(Cystic Fibrosis Related Liver Disease). Проучвания доказват, че това се среща често и при деца със заболяването. През 1999 г. Rashid et al. проучват метаболизма на вит. К при 98 пациенти с МВ и 62 здрави контроли. Всички пациенти с CFRLD и 78% от пациентите с панкреасна недостатъчност имали повишени нива на PIVKA-II (proteins induced in vitamin K absence).

Aris et al. са измерили нивата на общ и карбоксилиран остеокалцин при 52 пациенти с МВ. Те установили, че стойностите на карбоксилирания остеокалцин са сигнификантно по-ниски от тези на здрави контроли. Открили също корелация между стойностите на карбоксилирания остеокалцин и протромбиновото време, както и с BMD z-score. Подобни резултати били установени и от Conway et al., изследвайки група от 93 деца с МВ. Изследователите предполагат също, че освен ролята на вит. К в карбоксилирането на остеокалцина, неговият дефицит може да води и до нарушение в баланса между костното формиране и костната резорбция. Fewtrell et al. са установили, че субоптимални нива на вит. К при 32 деца с МВ на възраст 8–12 години са асоциирани с ниски стойности на маркерите за костно образуване – плазмен остеокалцин, N-терминален пропептид на тип 1 колаген (P1NP).

Рутинната продължителна суплементация с вит. К при пациенти с МВ има благоприятен ефект върху костното им здраве. Насищането с витамин К има благоприятен ефект върху маркерите на костна формация.

1.1.3. Калций
Калцият е микроелемент, необходим за нормалния растеж и развитие на скелета. Около 99% от общия телесен калций е съсредоточен в костната система под формата на хидроксиапатит. Нуждите от калций варират през различните периоди на живота, като те са най-високи по време на бързия растеж през детството и пубертетния растежен скок. Хомеостазата на калция се регулира от ПТХ и 1,25 ОН2Д по следните механизми: повишаване на реабсорбцията му в дисталните бъбречни каналчета, увеличаване на костната резорбция и абсорбцията му през стомашно-чревния тракт.
Калциевият внос е важен фактор за костно-минералния статус при подрастващи с МВ, поради което бедният прием с храната води до негативен калциев баланс. Други рискови фактори за отрицателния калциев баланс са недостатъчност на витамин Д; стомашно-чревна малабсорбция и увеличена ендогенна фекална загуба.

Schulze et O’Brien, изследвайки ролята на ендогенната фекална загуба на калций за отрицателния калциев баланс при болни с МВ, установяват повишен фекален калций при момичета (под 18-годишна възраст) със заболяването, която се равнява на над 1,6 mg/kg/day. Изчислено за една година, това количество представлява 6,7+/-4,2% от калциевото съдържание на костите на тези деца. Авторите заключават, че ендогенната загуба на калций е основен механизъм за достигане на отрицателен калциев баланс при болни с МВ, което намалява количеството депозиран в костите калций.
Същите автори изследват и степента на калциевата абсорбция през стомашно-чревния тракт при деца с МВ, използвайки орални Са 44 и интравенозни Са 42 стабилни изотопи на калция. Те установяват, че абсорбцията на калция е пропорционална на неговия прием при клинически стабилни пациенти с МВ и резултатите не се различават от тези на здравите контроли.

Aris установява, че болни със заболяването са със значително по-ниски средни стойности на серумен калций, на 25-ОНД и на плазмен албумин (р<0,03), слабо понижени стойности на албумин-свързания калций и с тенденция към по-високи средни стойности на ПТХ (лек вторичен хиперпаратиреоидизъм), в сравнение със здравите контроли. Според авторите, нарушената калциева хомеостаза е фактор за развитие на костното заболяване при МВ. Стомашната киселина увеличава разтворимостта на калциевите соли. Употребата на инхибитори на протонната помпа за повишаване на ефикасността на панкреасните ензимни препарати също може да допринесе за намаляване абсорбцията на калция при пациентите с МВ. Костното заболяване при болни с МВ се дължи и на нарушен калциев метаболизъм и понижено отлагане на калция в костите. Заедно с недостига на вит. Д това води до вторичен хиперпаратиреоидизъм при тези пациенти и до увеличена костна резорбция. Необходими са допълнителни и задълбочени проучвания относно терапевтичните възможности в тази насока. 1.2. Панкреасна ендокринна недостатъчност
Данните за честотата на муковисцидозния захарен диабет (Cystic Fibrosis Related Diabetes – CFRD) зависят от своевременното му разпознаване и корелират пропорционално с преживяемостта. Средната възраст на болните от МВ с новооткрит диабет е 19–21 г. Рискът за възникване на CFRD нараства от 5–8% сред 5–10-годишните МВ болни, около 12% – сред юношите, до 70–90% при тези над 40-годишна възраст.
Муковисцидозният захарен диабет се приема за самостоятелна форма на захарен диабет наред с тези на диабет тип 1 и тип 2.

Макар че механизмите за възникване на CFRD все още не са напълно изяснени, очевидно е, че той е последица от нарушения, обичайно характерни и за тип 1, и за тип 2 диабет, които съвместно с особеностите на основното заболяване обуславят глюкозен интолеранс и възникване на второ хронично заболяване – муковисцидозен захарен диабет.
Клиничната изява на диабета се предхожда от дълъг предклиничен стадий на нарушен глюкозен толеранс.
Въпреки че МВ свързаният диабет показва различие от класическите тип-1 и тип-2 форми на диабета, нарушенията в глюкозния метаболизъм, резултат от недостатъчност на островните клетки на панкреаса и хроничната инфекция впоследствие, водят до периферна инсулинова резистентност. Това взема участие в редукцията на костната плътност.
Инсулинът е анаболен хормон с изключително важно участие в белтъчния метаболизъм. При намалената инсулинова секреция и/или увеличената инсулинова резистентност е налице усилен белтъчен катаболизъм. Това допринася за калорийните загуби и задълбочава хиперкатаболното състояние на болните.

Захарният диабет се асоциира с редукция на кортикалната и трабекуларната костна маса при кохорти без МВ.
Поради връзката между инсулиновата секреция, инсулино-подобния растежен фактор (IGF-I, II) и растежа, Ripa et al. установяват, че деца с МВ и с нарушен глюкозен толеранс имат по-ниско средно тегло от средното за съответната популация. Растежната скорост е забавена при 39% от тези пациенти при нормален за възрастта BMI и относително стабилно състояние на белодробното заболяване. Причините за забавения растеж при болните с МВ са комплексни, но недостатъчността на инсулиновата секреция, успоредно с повишените нужди от инсулинова продукция, особено по време на пубертетния растежен скок, поставят въпроса дали е необходимо добавяне на лечение с инсулин при деца преди клиничната изява на CFRD.

1.3. Хронична белодробна инфекция
Доказателство, че възпалението може да играе роля за костната загуба е описано за първи път през 1999 г., когато Haworth и сътр. установяват отрицателна корелация между CRP и DXA-z-score. Ionescu et al. при 22 възрастни пациенти с МВ доказват зависимост между BMD и FEV1, както и между BMD и IL-6 и TNFα. В допълнение, Aris et al. установяват, че стойностите на уринен N-телопептид и серумните IL-1, IL-6 и TNF-α намаляват, а стойностите на серумния остеокалцин, като маркер за степента на костно образуване, се покачват след антибиотично лечение на обострена белодробна инфекция. По време на екзацербация на белодробната инфекция при муковисцидоза серумната концентрация на IL-1, IL-6, TNFα и маркерите на костна резорбция – деоксипиридинолин, NTx нарастват, докато концентрацията на серумния остеокалцин намалява. Много възпалителни цитокини са намерени в повишени концентрации в хронично инфектирани бели дробове (храчка и бронхоалвеоларен лаваж) и серум. Тези абнормалитети изчезват почти напълно, когато белодробната инфекция се третира с антибиотици, физиотерапия и се подобри хранителният статус.
Обратната връзка между броя на интравенозните антибиотични курсове и костната плътност е индиректно доказателство за връзката между възпалението, цитокиновата продукция и костното здраве.

В много проучвания се доказва категорично връзката между тежестта на белодробното заболяване при муковисцидоза, обективизирана чрез FEV1 и засягането на костната система при тези пациенти.
Според резултатите от проучване DXA z-score корелира положително със стойностите на FEV1, както и с ръста и теглото на изследваните болни.

Според друго проучване, ниските стойности на BMD, както и честотата на фрактурите при пациенти с МВ, са по-чести сред възрастни пациенти и корелират с тежестта на заболяването, с FEV1, честотата на инфекциозните екзацербации и с броя антибиотични курсове годишно. По-ниските стойности на BMD се наблюдават при пациенти с тежко белодробно заболяване и ниски стойности на FEV1.

Интерес представляват резултатите на Shead et al., които в свое проучване установяват, че по време на обостряне на белодробната инфекция се увеличава продукцията на остеокластни прекурсорни клетки от костния мозък и се повишава нивото на циркулиращи в периферната кръв ОК. Тези повишени нива се нормализират до изходните стойности след лечение на инфекцията с интравенозни антибиотици.

Причинителите на инфекциите на дихателната система при болни от МВ са различни, но най-често се изолират Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Brahamella, Candida и т.н.
В някои от проучванията се доказва, че колонизацията на белодробните секрети с Pseudomonas aeruginosa води до по-тежки промени в белодробната система, хронифициране на инфекцията с чести и тежки екзацербации, по-бързо развитие на хронична дихателна недостатъчност.

Фенотипът на Pseudomonas aeruginosa, изолиран от пациенти с МВ, се асоциира със стадия на инфекцията (начален, интермитентен или хроничен), с клиничния изход от нея и с появата на екзацербации в последващите две години. Два фенотипа най-добре корелират с това – мукоиден и с „намалено потрепване“. Те представляват полезни прогностични маркери за хронифицирането на инфекцията и напредването на белодробното заболяване.
Установено е също, че пациенти, които са колонизирани с Pseudomonas aeruginosa, имат сигнификантно по-ниска BMD от тези, без изолиран Pseudomonas.

Засягането на дихателната система при болните с МВ с нарушен мукоцилиарен клирънс, честите бронхопулмонални инфекции и бързото развитие на хронична дихателна недостатъчност е основен животолимитиращ фактор при тях. Ранната диагноза и навременното и адекватно антибиотично лечение водят до подобряване функцията на белия дроб, на качеството на живот на тези пациенти, както и до забавяне на прогресирането на костното заболяване при тях.

1.4. Хормонални промени

1.4.1. Растежен хормон
Доказано е, че растежният хормон (РХ) участва в регулацията на лонгитудиналния костен растеж, но малко е известно за неговото влияние върху метаболизма на костта и костната хомеостаза.
През последните години е установено, че РХ и IGF-1 са едни от важните регулаторни фактори за костната хомеостаза и за осигуряването на нормален растеж и максимална костна маса.
Добре известен е анаболният ефект на РХ върху белтъчния метаболизъм и клетъчния растеж. РХ повишава остеобластната (ОБ) активност и повишава костната плътност (трабекуларна и кортикална) с 4–12% годишно. Човешкият рекомбинантен растежен хормон стимулира пролиферацията на ОБ и хрущялната пролиферация в метафизарния растежен хрущял. Тези ефекти се блокират от антитела срещу IGF-1. чРХ стимулира ОБ да секретират IGF-свързващи белтъци, включително IGF-BP3, който потенцира действието на IGF-1 върху ОБ пролиферация. IGF-1 действа автокринно, локално като растежен фактор.

РХ има определено влияние върху образуването на костта и нейното ремоделиране по два начина:
– Директно чрез свързване с рецептора за РХ в ОБ.
– Индиректно чрез индукция на автокринна/паракринна синтеза на IGF-1 на място, в самата кост.
РХ има анаболен ефект не само върху костта, но и върху мускулната тъкан и с това и върху костта. При дефицит на РХ има дефицит на мускулна сила, което води да намаляване дебелината на кортекса според теорията за костно-мускулната функционална единица.

Основните фактори, които влошават растежа при деца с муковисцидоза, като малнутрицията, хроничното възпаление и лечението с кортикостероиди, „действат“ чрез нарушаване на интегритета на оста РХ–IGF-I по различни механизми. Нормални базални и след стимулация нива на РХ и ниски нива на IGF-I и IGFBP-3 при деца с МВ предполагат състояние на относителна нечувствителност към РХ при тези пациенти.
Ozen et al. също проучват връзката между оста РХ-IGF-I–IGFBP-3 и растежа и клиничния статус при 37 деца с МВ и 23 здрави контроли. Те установяват сигнификантно по-ниски нива на IGF-I и IGFBP-3 при болните, в сравнение с контролната група. Установяват също положителна корелация между стойностите на IGF-I и IGFBP-3 при пациентите с техните височина и BMI.

В проучвания при деца с МВ, лекувани с човешки рекомбинантен РХ (чрРХ), се доказва подобряване на растежа (покачване на теглото и ръста) им. Анаболният ефект на РХ противодейства на засиления белтъчен катаболизъм при болните деца и подобрява както растежа, така и клиничното състояние на болните – подобрява белодробната функция, намалява броя на хоспитализациите и повишава качеството на живот.

Изследователите предполагат, че подобряването на растежа на болните след лечение с чрРХ се дължи на намаляването на белтъчния катаболизъм и повишената ефикасност на цялостната белтъчна кинетика.
Установено е също, че лечението с чрРХ повлиява благоприятно и костната плътност при пациенти с МВ, като стимулира натрупването на костен минерал.

Потенциалните дългосрочни ползи на лечението с чрРХ, а именно влиянието му върху крайния ръст, качеството на живот и преживяемостта на болните, цена и безопасност на лечението (развитие на глюкозен интолеранс) и т.н., подлежат на по-нататъшни и задълбочени изследвания.

1.4.2. Полови хормони, ранен хипогонадизъм
Недостатъчността на половите хормони, резултат от забавения пубертет или ранен хипогонадизъм, вероятно участва в CF-свързаното костно засягане. Забавянето в пубертетното развитие при МВ е известно от повече от 20 години и е в зависимост от тежестта на заболяването.

В условията на естрогенен дефицит се повишава продукцията на интерлевкин-1 и тумор некротичен фактор алфа (TNF-α) от мононуклеарните клетки в костите и кръвта. IL-1 и TNF-α стимулират костните клетки да секретират IL-6. Всички тези цитокини стимулират ОК, респ. костната резорбция. Генът на ИЛ-6 няма рецептори за естрогени, но чрез IL-1 и TNFα естрогенният дефицит повишава IL-6. Така естрогенният дефицит индиректно повлиява ОК и чрез повишена локална секреция в костта на цитокини и растежни фактори, които повишават ОК резорбция.
При естрогенен дефицит първо се повишава резорбцията (повишени в серума и урината калций и фосфор, повишени в урината хидроксипролин и пиридинолин, С-телопептид), а седмица по-късно се активира изграждането (повишена алкална фосфатаза, остеокалцин, проколаген тип 1 пептид). Този повишен костен търновър продължава с години, но постепенно интензитетът му спада. Резорбцията е много по-увеличена от увеличеното формиране и затова прогресира костната загуба.

Ниските нива на андрогените по време на подрастването са причина за ниската пикова костна маса. Андрогенният дефицит води до кортикална и трабекуларна остеопения чрез повишаване на костната резорбция. Андрогените повишавт костното формиране, тъй като ОБ имат андрогенни рецептори. Андрогените повишават клетъчната секреция на TGF-β и намаляват секрецията на PgЕ2 в костните клетки. Тези цитокини имат потенциращ ефект върху ОБ и ОК. Следователно андрогените имат директен ефект върху ОК и ОБ и индиректен чрез цитокините върху костта.
Ujhelyi et al. в свое изследване на 38 клинически стабилни пациенти с МВ, които никога не са лекувани с кортикостероидни препарати, доказват, че те имат забавено пубертетно развитие и по-ниска от хронологичната костна възраст.

Buntain и Greer установяват сигнификантно по-ниски нива на лутеинизиращ хормон (ЛХ), фоликулостимулиращ хормон (ФСХ) и тестостерон (Т) при болни от МВ мъже, в сравнение с тези при здрави контроли. Установяват също значително забавена костната възраст при подрастващи с МВ, сравнени със здрави контроли.

В друго проучване също се установяват сигнификантно по-ниски стойности на тестостерон и естрадиол (Е) в серума на пациенти с МВ, сравнени със здрави контроли на същата възраст и не се намира разлика в нивата на ЛХ и SHBG. Доказват се също положителна корелация между стойностите на тестостерон и BMD при изследваните болни. В резултат на това авторите заключават, че установените ниски нива на Т при болните от МВ съучастват в засягането на костната система при МВ.

Причината за недостатъчността на половите хормони най-вероятно е хипоталамичната дисфункция от хронично боледуване, понеже нивата на гонадотропин са повишени, но роля може да има и кортикостероидната терапия.
Забавеното пубертетно развитие може да забави и достигането на пикова костна маса, и костния растеж. Забавянето на растежа при пациенти с МВ е установено, че е по-тежко по време на юношеството, отколкото по време на ранното детство и предпубертетния период (10–25-и персентил).

Това забавяне е свързано със забавянето в скелетното съзряване, началото на пубертета, пубертетния растежен скок и достигането на височината при възрастни.

За щастие както здравният статус, така и преживяемостта на индивидите с МВ се подобряват през последните няколко десетилетия, а така също се повишава и честотата на нормалното пубертетно развитие на пациентите.

1.5. Генетичната мутация
Резултатите от различни проучвания, изследващи директната връзка между CFTR мутацията и CF свързаната ниска костна плътност, са противоречиви.
Някои проучвания не доказват корелация между CF генотипа и ниската BMD.

Въпреки това, King et al. установяват, че болните, хомозиготни и хетерозиготни носители на ∆F508 мутацията, са със сигнификантно по-нисък z-score в сравнение с тези, които нямат ∆F508 алел. След направен множествен регресионен анализ, авторите правят заключение, че ∆F508 генотип, както и мъжкият пол са независими рискови фактори, асоциирани с по-ниска BMD. Haworth et al. доказват сигнификантна разлика в маркерите на костен обмен между хомозиготни и хетерозиготни ∆F508 пациенти, но не установяват значима разлика в годишната редукция на костна маса между двете групи пациенти.

Castellani et al. изследват 82 пациенти с МВ (39 мъже и 43 жени), които са с различни CFTR мутации. Установяват, че мутациите ∆F508 и R1162X са по-често срещани при пациенти с по-ниско BMD – р=0,044 и р=0071, както и корелират с по-ниски стойности на тегло, BMI и FEV1.

Dif et al., използвайки хистоморфометричен анализ на кости на CFTR-мишки, установяват, че CFTR-мутантните мишки са със сигнификантна – 50% редукция на ширината на кортикалната кост и са с по-тънки трабекули. При лабораторния анализ на костен обмен на същите мишки се установяват значително намалено костно образуване и повишена костна резорбция. Липсата на белодробно заболяване при тях предполага, че други фактори участват в патогенезата на ниската BMD.

Тези открития отварят врата на идеята, че основният генетичен дефект при МВ участва в патогенезата на костното заболяване при тези пациенти.
Shead et al. са първите, които са показали, че CFTR генът се експресира в човешките остеобласти и остеокласти чрез имуноцитохимичен анализ.

Тези твърдения се подкрепят от демонстриране на наличие на персистираща остеопения при възрастни CFTR -/- мишки, които нямат развита белодробна инфекция или други увреждания, които водят до намалена костна плътност при опитни животни.
Сравнително нови проучвания върху животински модели хвърлят светлина върху директната връзка между инактивацията на костния CFTR и костното засягане-CFBD (Cystic Fibrosis Bone Disease).
Тези открития предполагат, че инактивацията на CFTR в ОБ вследствие на генетичната мутация е фактор, водещ до по-ниска костна плътност при пациентите с МВ и насочва вниманието към ОБ като възможна ефективна стратегия за лечение на CFBD.

1.6. Други фактори

1.6.1. Кортикостероидна терапия

Двадесет – двадесет пет процента (20–25%) от болните с МВ са лекувани с глюкокортикостероиди (ГКС), за да се подобри функцията на белите им дробове.
Кортикостероидното лечение е рисков фактор за ниска костна маса, тъй като кортикостероидите причиняват бърза костна загуба, особено по време на първата една година от началото на лечението. Те потискат резорбцията на калция в гастроинтестиналния тракт и увеличават екскрецията на калция през бъбреците, което довежда до повишаване продукцията на ПХ и в резултат мобилизиране на калция от костите. Ексцесът на ГКС води и до блокиране на действието на вит. Д3 (понижена калциева абсорбция), до намалени калцитонин, тестостерон и естрадиол.
Кортикостероидите намаляват производството на ОБ, като потискат диференциацията на остеопрогениторните клетки и засилват апоптозата на наличните остеобласти. Фармакологични дози ГКС инхибират ОБ (намалява алкалната фосфатаза, остеокалцин) отчасти и чрез супресия на IGF-1. Приложението на IGF-1 ин виво или ин витро може да деблокира ОБ продукция.

Противоречиви са резултатите за ефекта на глюкокортикоидите върху костната резорбция. Те намаляват възстановяването на ОК, намаляват IL-1,6, TNF-алфа, PgЕ1 и 2.
В много проучвания при пациенти с МВ е установена асоциация между оралната употреба на КС и ниската костна минерална плътност. Aris et al. намират, че кумулативната доза на КС е предиктор на BMD при пациенти с МВ, чакащи трансплантация. Bhudhikanok et al. доказват, че КС употреба при пациенти с МВ корелира сигнификантно с по-ниска BMD z-score на бедрена шийка и лумбален гръбнак. Conway et al. в свое проучване установяват, че оралното КС лечение е независимо от други фактори, асоциирано с ниска BMD на лумбалния отдел на гръбначния стълб и бедрената шийка, докато инхалаторното КС лечение – с намален total body BMD.

В много други проучвания се доказва, че КС терапия е рисков фактор за ниска костна маса при пациенти с МВ.
Хроничната КС терапия при децата забавя линейния растеж, пубертетното развитие и достигането на пикова костна маса. Затова цел при лечението на тези пациенти е да се сведе до минимум употребата на тези препарати.

1.6.2. Намалена двигателна активност

Физическото натоварване е стимул за изграждането на скелета, докато обездвижването е важен рисков фактор за развитие на остеопороза. Ежедневната двигателна активност през детството и юношеството оказват положително влияние върху костната маса, особено в предпубертетната възраст. У момичета, които редовно играят тенис преди менархе, се установява по-високо минерално съдържание в костта в сравнение с тези, които започват да тренират по-късно.
Индивидите с МВ са с намалена двигателна активност, поради намалената функция на белия дроб и продължителните и чести лечения и хоспитализации. Повечето изследвания откриват връзка между цялостната активност или часовете на активност и степента на костната плътност. Физическата активност поддържа и/или увеличава костната минерална плътност при здрави индивиди.

Зависимост между степента на физическата активност и костната минерална плътност при болни от МВ доказват и Parasa и Maffulli в свое изследване. Според тях ниската физическа активност при тези пациенти е фактор, допринасящ за ниската им BMD.

1.6.3. Възраст на поставяне на диагнозата

Повечето болни с МВ биват диагностицирани при раждането или до 2-годишна възраст. Бързината на поставяне на диагнозата е един от факторите, определящ състоянието на организма, качеството и продължителността на живота на болния. Своевременното верифициране на диагнозата муковисцидоза, след изявата на съответните симптоми, е свързано с бързо започване на адекватно лечение, което подобрява клиничния статус на пациента.

Collins et al. изследват две групи пациенти с МВ – в едната група са пациентите, диагностицирани чрез неонатален скрининг, във втората група са болните, чиято диагноза е поставена чак след изявата на клиничната симптоматика на заболяването. Изследователите сравняват показателите на растежа, състоянието на дихателната система и бактериалната колонизация при двете групи пациенти. При анализа на данните те установяват, че пациентите, диагностицирани рано чрез скрининг, имат по-високи ръст и тегло на 15-годишна възраст, по-висок BMI, както и по-високи FEV1 и FVC в сравнение с втората група пациенти. В резултат на това авторите правят заключението, че неонаталният скрининг, т.е. ранното диагностициране на болестта, подобрява растежа на пациентите, както и функцията на белите дробове.
Тези резултати са потвърдени и в друго ретроспективно проучване на Sims et al.

По-късното поставяне на диагнозата муковисцидоза при пациентите е свързано и с по-ниска BMD като възрастни.
Според друго проучване, пациентите, диагностицирани до 3-годишната им възраст, имат по-висока степен на изоставане в растежа, в сравнение с пациенти, диагностицирани на по-късна възраст. Тези деца са били с инфантилни телесни пропорции и с по-къси крайници за съответния ръст.

Тези резултати биха могли да се обяснят с различните форми на заболяването и съответно различната тежест на протичане при отделните пациенти. Много хора боледуват от лека форма на болестта, която може да остане неразпозната години наред и да се прояви единствено с инфертилитет в зряла възраст, без симптоми от страна на други органи и системи. Тежките форми на болестта със засягане на дихателната и храносмилателна системи се проявяват и диагностицират в ранна детска възраст. Те са свързани с бързо напредване на заболяването, с влошаване на състоянието и летален изход в по-ранна възраст, въпреки адекватното и своевременно лечение. Бързината на поставяне на диагнозата и тежестта на протичането на заболяването са само част от факторите, влияещи върху клиничното състояние и прогнозата на пациентите с МВ.

1.6.4. Чернодробно засягане

Данните относно влиянието на чернодробното заболяване при болни с МВ върху костното им здраве са противоречиви.
За да установят значението на чернодробното засягане при МВ (CFLD cystic fibrosis-related liver disease) за състоянието на костната система, Alex et al. сравняват костно-минералния статус на 13 деца с МВ и доказано чернодробно заболяване (клинични и рентгенологични данни за портална хипертония) със съответстващи по възраст и пол болни с МВ, без засягане на черния дроб. На всички пациенти е проведена DEXA (dual energy X-ray absorptiometry) в областта на лумбалния отдел на гръбначния стълб и са изследвани BMC, BMD, BA (Bone area), BMAD (Bone mineral apparent density). След анализа на данните авторите не установяват сигнификантна разлика в посочените показатели за костна плътност между двете групи пациенти. В резултат на тези данни те правят заключението, че наличието на напреднало чернодробно заболяване при болни с МВ не представлява допълнителен рисков фактор за развитие на анормална костна минерализация при тях.

Нарушеният синтез на жлъчни соли и жлъчни киселини е честа изява на генния дефект на болестта, поради дефектната функция на мембранния МВ белтък. Често болните развиват и билиарна чернодробна фиброза и цироза. Двата процеса имат за краен резултат развитието на дефицит на жлъчни киселини и нарушената им абсорбция, което, от своя страна, влошава стеатореята и задълбочава малнутрицията.

В противовес, в друго проучване Bianchi et al. доказват, че ниската костна минерална плътност се наблюдава при 66% от изследваните от тях 136 пациенти с МВ и тя зависи както от белодробната функция, така също и от наличието на напреднало чернодробно заболяване при болните.

Поради увеличаването продължителността на живота на хората с муковисцидоза през последните няколко десетилетия расте и честотата на костните заболявания при тях. Намаленото качество и количество на костния минерал, резултат от тези фактори, може да доведе до патологични фрактури и кифози много по-рано, отколкото се очаква при здрави индивиди. Фрактурите могат да засегнат дългите кости, прешлените, ребрата и гръдната кост. Освен че причиняват болка и слабост, фрактурите на ребрата и прешлените предизвикват и деформации на гръдната стена, които намаляват функциите на белия дроб, влошават състоянието на пациентите и качеството им на живот, като допълнително създават условия за тяхното инвалидизиране.

При по-добро диагностициране и с повече внимание към тези проблеми и свързаните с тях усложнения костното засягане може да бъде лекувано преди да се появят гръбначни изкривявания и фрактури, поради чупливост, така че да могат хората с муковисцидоза да очакват подобряване на качеството и продължителността на живота си.

КупиАбонамент