Брой 9/2003
Лечение на болката: ново проучване за поносимостта към парацетамол, аспирин и ибупрофен
Широкомащабно, рандомизирано клинично проучване, сравняващо поносимостта към ацетилсалицилова киселина, ибупрофен и парацетамол при краткосрочно болкоуспокояващо лечение.
Резюме
Цел
Това проучване има за цел директно да сравни болкоуспокояващия ефект на лекарствените средства ацетилсалицилова киселина, ибупрофен и парацетамол (ацетаминофен). В общата практика тези аналгетични средства са от първи избор с добра поносимост от гледна точка на тяхната безопасност.
Материал и методи
1108 общопрактикуващи лекари вклкючиха в проучването 8677 възрастни хора (2900 от тях на ацетилсилицилова киселина, 2886 на ибупрофен, 2888 на парацетамол и трима пациенти без кодов номер). 8633 души (99.5%) са подходящите за анализ, от които 8233 (95%) са се придържали към протокола на проучването. Основните индикации са костно-ставни и мускулни болки предимно в областта на гърба (48%), болки в гърлото, обикновена настинка или грип (31%).
В двойносляпото мултицентрово проучване /проведено в условията на общата практика/, са сравнени резултатите от седемдневен курс с ацетилсалицилова киселина (дневна доза до 3 д.), парацетамол (дневна доза до 3 д.) и ибупрофен (дневна доза до 1.2 д.), предписано с цел повлияване на болковия синдром. в проучването са използвани само данните, събрани от пациенти под лекарско наблкэдение. Уточнява се честотата на сериозните нежелани реакции (тежки или умерени странични реакции и такива, получени в резултат от прекьсване на лечението). Статистическият анализ има за цел да установи еквивалентното действие на ибупрофен и парацетамол и да докаже разлики с ефекта на ацетилсалициловата киселина.
Резултати
Честотата на сериозни нежелани реакции при пациентите е:
• ацетилсалицилова киселина-18.7%,
• ибупрофен-13.7% и
• парацетамол-14.5%.
Основен резултат
18.7% от изследваните пациенти, третирани с ацетилсалицилова киселина, 13.7% с ибупрофен и 14.5% с парацетамол, са съобщили за поява на сериозни нежелани реакции. Едностранната 96.5% граница за сигурно установяване на разликата в поносимостта на парацетамол и ибупрофен е под 2.7, което удовлетворява изискванията за еквивалентност. При много по-малък брой пациенти на ибупрофен или парацетамол са се проявили нежелани реакции, отколкото тези на ацетилсалицилова киселина. Относителният риск от значителни нежелани реакции при лечение с ацетилсалицилова киселина са 1.36 (96% CL: 1.18 до 1.57), в сравнение с ибупрофен и 1.29 (95% 0:1.12 до 1.48), в сравнение с парацетамол (CI = Интервал на сигурност). в рамките на отделни групи от протоколи, 509 от 2753 пациенти (18.5%) на ацетилсалицилова киселина имат значителни нежелани реакции, което е много повече от 367 от 2743 (13.4%), лекувани с ибупрофен или 378 от 2737 (13.8%) с парацетамол. Едностранната граница на сигурност 96.5% за разликата между ибупрофена и парацетамола е 1,24, което удовлетворява изискванията за еквивалентност. Относителният риск от значителни нежелани реакции с ибупрофен, в сравнение с парацетамола, е 0.99 (95% С1:0.85 до 1.16).
Aspirin Paracetamol Ibuprofen
Нежелани странични реакции, наблюдавани в отделните групи пациенти.
Разликите между ибупрофена и аспирина, и ибупрофена и парацетамола са изпитани на ниво на значимост З.5%.
По-голям брой пациенти /10%/ от третираните с ацетилсалицилова киселина, съобщават за значителни нежелани реакции /коремни болки/, в сравнение с ибупрофен (7.0%) [р ( 0.001] или с парацетамол (7.8%). По-голям брой пациенти на ацетилсалицилова киселина (7.1%) съобщават за значителни нежелани реакции от страна на храносмилателната система, отколкото с ибупрофен (4.0%) [р (0.001] или с парацетамол (5.3%); и повече с парацетамол отколкото с ибупрофен (р = 0.025). Това е установено и по отношение на диспептичния синдром (ацетилсалицилова киселина 3.1%, ибупрофен 1.4%, парацетамол 2.2%) и на коремните болки (ацетилсалицилова киселина 6.8%, ибупрофен 2.8%, парацетамол 3.9%). По-голям брой пациенти, лекувани с ацетилсалицилова киселина (2.55%) се оплакват от гадене, в сравнение с пациентите, употребявали парацетамол или ибупрофен (по 1.5%). Няма значителна разлика при засягане на други органи и системи и по отношение видовете нежелани реакции. Наблк)давани са по два случая на ректални хеморагии и хематемеза при лечение с парацетамол (1.4%), два случая на ректални хеморагии и една пептична язва с ацетилсалицилова киселина (0.1%) и липса на подобии усложнения при третиране с ибупрофен (горната граница на 95% С1:0.1%). Леки нежелани реакции при третиране с ацетилсалицилова киселина са наблк)давани при 748 (25.9%) пациенти, с парацетамол при 615 (21.4%) и с ибупрофен при 19.5%. Значима разлика се установява между групата пациенти, приемали ацетилсалицилова киселина и ибупрофен (р < 0.001). Ибупрофенът и парацетамолът са еквивалентни (96.5% лимит на сигурност, при индекс на разликата 0.04). Анализът на леките нежелани реакции не променя изводите по отношение на общите реакции от страна на храносмилателната система: • коремни болки (ацетилсалицилова киселина 11.3%, ибупрофен 6.1%, парацетамол 7.0%) и • диспептични симптоми (ацетилсалицилова киселина 6.3%, ибупрофен 2.9%, парацетамол 4.1%). Нежеланите реакции са значително no-чести при прилагане на ацетилсалицилова киселина, в сравнение с ибупрофен. Диспептичните симптоми са no-чести при парацетамол, в сравнение с ибупрофен (р = 0.012), при което и общият брой на пациентите с храносмилателни оплаквания е по-голям (р = 0.014). Прогностични фактори Честотата на значителни нежелани реакции по отношение на възраст, индикация и пол е статистически по-голяма при лечение с ацетилсалицилова киселина. Няма данни за взаимодействие между отделните подгрупи по отношение на параметрите (данните не сапоказани). Ефект от лечението Общата оценка показва, че 74.2% от пациентите на ибупрофен оценяват лечението като “отлично” или “добро”, което е значително “по-висока оценка”, в сравнение с парацетамол (69.2%) или ацетилсалицилова киселина (68.6%) [8 двата случая р 0.001]. Paracetamol *3начителен брой пациенти, приемали Iburofen са отчели своето лечение като отлично и много добро, повече отколкото при тези, приемали Paracetamol и Ацетилсалицилова киселина. Дискусия Това рандомизирано, двойно сляпо проучване между паралелни групи в общата практика показва, че поносимостта към ибупрофен и парацетамол, приложени в ниски дози и за кратко време, са сравними. Нежеланите ефекти, според тяхното естество, са еднакви и при трите вида лекарствени средства, но при третиране с ацетилсалицилова киселина те са no-чести и по-тежки. За разлика от досегашното мнение се оказва, че леките храносмилателни оплаквания не сапо-чести при прилагане на ибупрофен, в сравнение с парацетамол. По отношение на тежките нежелани реакции при деца на краткосрочно лечение, този факт се счита за вече доказан. Проучването е направено с цел оценка на безопасността на место използваните аналгетици при краткосрочна употреба в малки дози. Като източник на първична информация за нежелани реакции се използва здравният картон на пациента. Данните от картона на пациента, сравнени с получените от лекаря сведения са идентични (сравнителните резултати не са представени в статията). Резултатите от изследванията се сравняват с предишното ни срабнително проучване с кетопрофен. 1/1 при двете проучбания броят на загубените или неоткрити за проследяване пациенти е по-малък от 1% и честотата на аастроинтестинални смущения (8.4%) е сходна с тази, установена при третиране с ацетилсалицилова киселина. Пациентите в проучването са подбрани и с оглед общите противопоказания на препаратите, посочени в техните кратки характеристики. Тъй като рисковите пациенти са изклкючени чрез протокола (които отговаря на упътването за препарата), то вероятността за риск от аастроинтестинални реакции е по-малък при приложение на двете нестероидни противовъзпалителни средства (НПвС), в сравнение със случайте, коаато те се използват без лекарско предписание. Профилите на пациентите не се различават от очакваните, съгласно индикациите за приложение на лекарствените средства. За да се осигурят максимални достоверни резултати, опитът е двойно сляп по отношение на познатите на пазара продукти. Изборът на обикновени таблетки ацетилсалицилова киселина вместо буферирани или разтборими форми, вероятно не оказва влияние върху честотата на нежеланите реакции. Основните получени резултати доказват сравнима честота на значителни нежелани реакции между ибупрофен и парацетамол, които от своя страна са по-ниски от реакциите с аспирин. Честотата на значителни нежелани реакции е по-висока от очакваната: 13.7,14.5 и 18.7%, в сравнение с 9,9, и 12% съответно за ибупрофен, парацетамол и ацетилсалицилова киселина). Това може би е свързано с отчитане на данните, получени от пациентите, а не от лекарите и/или с метода на оценяване. Намаляващата честота на нежелани реакции /като се започне от ацетилсалицилова киселина, парацетамол до ибупрофен/, е трайно установена по целия диапазон от нежелани реакции, независимо от това дали те са значителни или не за повече от органите и системите, както и според вида на нежеланите реакции. Ако интензитетът на нежеланите реакции се приема като диапазон от леки до тежки, тогава условно се отдава значение само на тези, които са оценени като “средно тежки”. Но кьдето и да поставим разделителната черта, резултатите са еднозначни: • ибупрофен се понася еднакво добре (а вероятно и по-добре), в сравнение с парацетамол; • по-добра поносимост кьм аспирина се установява при краткосрочното му приложение. Тези изводи съответстват на общата особеност на поносимостта кьм ацетилсалицилова киселина, ибупрофен и парацетамол. Данните не се различабат при проучванията, направени с еднократна дозировка, с противовъзпалителна дозировка или при ретроспективно контролирано проучване за гастроинтестинални кръвоизливи. При ендоскопско изследване по отношение на увреждане на лиаабицата са установени сходни данни за ибупрофен и парацетамол в ниски дози и плацебо, които са по-благоприятни от тези за ацетилсалициловата киселина. При сравнителни проучвания с еднократно приложение, където са използвани подобни дозировки както в настоящото проучване, общите честоти на ефекта са 2.4% с ибупрофен, 3.2% с парацетамол и 2.1% с плацебо. При проучване с предимно противовъзпалителна дозировка, общата честота на нежелани ефекти за ибупрофен е 22.0%, в сравнение с плацебо 16.2%, парацетамол 24.9% и ацетилсалицилова киселина 30.5%, като около 60% от нежеланите реакции са от страна на храносмилателната система. Тези честоти са по-високи от получените в резултат от настоящето проучване. При други контролирани проучвания за честотата на аастроинтестинални /ГИ/ кръвоизливи, в горната граница на скалата на тежестта обикновено се приема ибупрофен, като най-безопасно НСПвС. Индексът на разликите (ИР) по отношение на ГИ кръвоизливите за ибупрофен варира между 1.0 до 2.6. (без разлика с тези случаи, които не използват НСПвС включително потребители на парацетамол). При всички проведени досега проучвания, ацетилсалициловата киселина показва по-висок индекс на разликите (ИР) по отношение на ГИ кръвоизливи /дори при използване на ниски дози за профилактика на сърдечно-съдови заболявания/. Стойността на ИР при ацетилсалицилова киселина варира от 2 до 4, като за база за сравнение са използвани случаи, при които не са включени НСПВС или ибупрофен. В сегашното проучване е установен и сравнителният риск за леки ГИ инциденти при прилагане на ацетилсалицилова киселина и ибупрофен 1.8% (95% ИС1.4 до 2.2). Гастроинтестиналната поносимост на НСПВС е дозозависима. Затова може да се спори, че добрата поносимост на ибупрофена при направеното проучване е свързана с ниската му дозировка или че дозировката му “не е еквивалентна". Използваните дозировки са същите, каквито са разрешените във Франция за отпускани без рецепта аналаетици. в случая няма данни за ниска активност на ибупрофена: • преждевременното спиране на лечението поради неефективност не е често и съвпада с процента на пациентите, които са преустанобили лечението поради облекчение на болката; • общата оценка на пациентите е значително по-добра в полза на ибупрофена. Въпреки, че целта на проучването не е за отчитане на ефикасността, ибупрофен не е използван в доза, по-ниска от ефективната за аналгезия. Много проучвания показват, че в тази дозировка ибупрофен е по-ефективен аналгетик, в сравнение с парацетамол и също по-ефективен от комбинацията парацетамол-кодеин или парацетамолдекстропропоксифен, при които е установена по-лоша поносимост, в сравнение с монотерапията с парацетамол. Данните потвърждават общия ни извод, че приложен в ниски дози, ибупрофенът може да бъде аналгетик на пръв избор за краткосрочно лечение за леки до средни болкоби синдроми /преди да се използбат високи дозировки или друаи НСПвС и поспециално ацетилсалицилова киселина/. Това е особено важно да се има предвид и при решаването на друаи проблеми, като например при синдром на Raye при деца лекувани с ацетилсалицилова киселина, и в случаи на опасност от умишлено или неумишлено предозиране на парацетамол и ацетилсалицилова киселина при бъзрастни индибиди и особено в старческа възраст. Едва ли има случай в общата практика, коаато ибупрофен не може да се използва вместо ацетилсалицилова киселина. Парацетамол се характеризира с добра поносимост и безвредност по отношение на гастроинтестиналния тракт, в сравнение с други НСПВС, поради което се пренебрегва рискът от предозиране. Проучването показва, че в рамките на определената селективна група от пациенти без анамнестични данни за ГИ кръвоизлив или рискови фактори за това, парацетамолът не показва по-добра поносимост от ибупрофена, като на практика може да е свързан с по-честа поява на ГИ инциденти. Много по-малко са аргументите срещу приложението на ибупрофен, в сравнение с парацетамол за краткосрочно лечение на остър болков синдром: в аналгетична дозировка и кратка продължителност на лечението за тази група пациенти, ГИ риск не е по-висок от този при лечение с парацетамол, а неговата токсичност при умишлено или неумишлено предозиране е значително по-ниска. Това проучване, както и изследването на Lesko and Mitchell /13/ при деца, показват, че по отношение на поносимостта и безопасността на масово използваните лекарства, може да се направи преценка само в резултат на широкомащабни и задълбочени клинични проучвания. Заключение Поносимостта кьм ибупрофен е еквивалентна с тази на парацетамол, но е по-добра от тази на ацетилсалицилова киселина. Данните от това широкомащабно проучване доказват необходимостта от преоценка на употребата на аналгетични средства от първи peg за краткосрочно лечение на болковия синдром в общата практика. Поради лошата поносимост на ацетилсалицилобата киселина и потенциалния риск от предозиране на парацетамол, на първо място препоръчваме лечение с ибупрофен.