Брой 6/2007
Л. Куртев
Пубертетът е комплексен еволюционен процес, чрез който в резултат на невроендокринни промени се достига до сексуална зрялост. Той започва в късното детство с включване на оста: хипоталамус-хипофиза-зонади, появата на вторични полови признаци и растежен скок. Завършва с възможност за фертилитет.
Нарушенията в пубертетното развитие ранен или късен пубертет’, мозат да настъпят на всяко ниво на този еволюционен процес. Задълбоченото проучване на процеса на нормалното пубертетно развитие е абсолютно необходимо за правилното диазностициране и лечение на пубертетните нарушения.
Регулация
Тя се осъществява от следните структури:
1. Хипоталамус nucleus arcuatus и секреторните му неврони, в който се образува гонадотропин рилизинг хормон (GnRH) и по порталната система се пренася до хипофизата.
2. Хипофиза гонадотропни клетки, продуциращи FSH, LH.
3. Гонади синтезират и секретират мъжките (тестостерон,Т) и женските (естрозени, Е) полови хормони.
4. Кора на надбъбречните жлези произвежда глюкокортикоиди, минералкортикоиди и андрогени.
в началото на пубертета, в резултат на повишената честота и амплитуда на GnRH се повишават нивата на гонадотропините, отначало нощем, а след това и през деня, докато достигнат средното ниво при възрастен. В резултат на повишените нива на половите стероидни хормони, секс хормон свързващия глобулин (SHBG) е по-нисък през пубертета, в сравнение с детството. Гонадният пептид инхибин, структурно свързан с трансформиращия растежен фактор р (TGF-Р), участва в резулацията на FSH.
Узряване на оста хипоталамус-хипофиза-гонади
Узряването на репродуктивната система преминава през няколко стадия:
Първият стадий през феталния период се характеризира с развитие на невроендокринната система и висока активност на репродуктивната система. FSH, LH, Е и Т достигат през 4-5ти месец пиковите пубертетни нива. След това под действието на включващия се негативен feedback на гонадните стероиди нивата на гонадотропините се понижабат5. вторият стадий е след раждането. Детският организъм се откъсва от хормоналното влияние на майчините естрозени. в резултат на отпадане на негативен feedback на гонадните стероиди, нибата на ГТХ се повишават. Те предизвикват (по-често у момичетата) т.нар. хормонална криза, изразяваща се преди всичко с уголемяване на гръдните жлези в неонаталния период. Към 6-ия месец започва третият стадий, продължаващ до в10 годишна възраст. Той се характеризира с ниски ниба на FSH, LH, Т и Е, независимо от напълно узрялата ос хипоталамус-хипофиза-гонади, чувствителност на хипоталамуса и хипофизата към инхибиращото въздействие на половите стероиди3. Налице е малкочестотна пулсова секреционна активност на LH.
Четвъртият пубертетен стадий започва със засилена GnRH секреция. Участват и други второстепенни хормони: лептин потиска невропептид Y, отстранявайки инхибиращия му ефект върху ГТХ. Значително нараства по амплитуда и честота нощната пулсираща секреция на LH, предшестваща покачването на половите стероиди и развитието на вторични полови признаци. Следва повишаване на дневната пулсираща секреция на ГТХ. Стадият завършва с полова зрялост, характеризираща се с постоянна ГТХ секреция.
В повечето страни в света пубертетът започва между в и 13 години при момичетата и между 9 и 14 години при момчетата3 под влияние на различни генетични фактори и фактори от околната среда. в около 5 % от децата обаче началото на пубертета е извън тези граници и се приема за ранен или късен пубертет4. Характерни особености на пубертета са соматичните промени и вторичните полови признаци.
Пубертетният растежен скок растеж на скелета, мускулите, вътрешните органи, характерното нарастване на биакромиалния диаметър при момчетата и биилиачния при момичетата, са типичните соматични промени за този период.
Настъпват промени и в телесния състав: увеличаване на мускулната и костна маса и намаляване на мазнините, по-силно изразени при момчетата.вторичните полови признаци включват: развитие на гръдните жлези у момичетата telarche (Т), пубисно и аксиларно окосмяване (П) pubarche и adrenarche, развитие на гонадите при момчетата gonadarche (Г). (Marshall и Tanner4). в тези промени се различават 5 стадия:
Аксиларно окосмяване при двата пола
Появява се около две години след пубисното окосмяване, когато то е достигнало IV стадий. Поради значителната вариавилност и дисоциации в аксиларното окосмяване, както и в окосмяването по лицето и тялото при момчетата, на тези показатели не може да се разчита за оценка на пубертетното развитие. Аксиларното и пубисното окосмяване се включват в понятието адренархе, поради общия си произход влиянието на надбъбречните андрогени.
Първа менструация менархе
Първата менструация се явява, когато скоростта на растежа започне да намалява, гръдните жлези достигнат III-IV стадий на развитие. Средната възраст на менархе у нас е 12.3 г ± 1.31. Неин предвестник е и появата на сезамовидната костица при рентгеновото изследване на китката. През първите месеци до 2 години менструацията често е нередовна и анобулаторна. Продължителността на развитието на вторичните полови белези у момчетата е средно 4.34 год., а у момичетата 4.5-5 години1. При момичетата първите пубертетни промени са уголемяване на гръдните жлези и много по-рядко пубисно окосмяване съответно, на 10.12 ± 1.26 г и 10.44 ± 1.38 години.При момчетата пубертетът започва по-късно: гениталното развитие на средна възраст 11.5 г ± 1.44, а пубисното окосмяване 11.61 г ± 1.55. При тях и растежният скок започва с около 2 години по-късно, но е по-голям (23 см за момчетата срещу 20 см за момичетата)1.
Патология на пубертета
Вариации на преждевременно пубертетно развитие са: изолираното пубисно окосмяване (прематурно пубархе, адренархе) и изолираното гръдно развитие (прематурно телархе). Макар и доброкачествени, тези състояния налагат проследяване за изключване на ранен пубертет. Прематурното пубархе, ПП (адренархе) е в резултат на повишена секреция на андрогени от надбъбреците. в 50 % от случайте се касае за вродена надбъбречна хиперплазия1. в някои случаи ПП може да доведе до хронична ановулация, хиперандрогенемия и PCOS2. Изолираното преждевременно гръдно развитие е свързано с повишена FSH секреция, поява на овариални микрокисти и естрогенизация на вагиналните намазки при най-често несигнификантно повишение на плазмените естрогени10. Обикновено се среща през първите 2 години и претърпява обратно развитие преди пубертета. По-късната му поява често е начало на ранен пубертет в 10-15% от случайте4. веднъж достигнали III или IV степен по Tanner, гръдните жлези не регресират.
Ранен пубертет
Същестбуват различии становища за възрастта на ранния пубертет (РП), т.е. прогресивното развитие на изосексуални вторични полови белези. Някои автори приемат РП при появата на белези на сексуално развитие у момичетата преди 6.5 години1, а други3 преди в-годишна възраст, докато при момчетата за РП се приема изосексуално развитие преди 9-годишна възраст. Честота на РП варира от 1:5000 до 1:10 0001 и е по-голяма при момичетата. Различават се 2 основни форми на РП: заболявания в резултат на ранно активиране на оста хипоталамус-хипофиза-гонади (GnRH-зависим или централен РП) и GnRH-независим, периферен РП. При повечето момичета GnRH-зависимият или централен РП е в резултат на повишена GnRH-секреция, докато при момчетата най-често налице е засягане на ЦНС7Д9. (Табл. 3, 4.)
Клинични белези и хормонална корелация
GnRH зависимият РП е винаги изосексуален и се характеризира с ранна проява на вторичните полови белези (телархе и пубархе при момичетата, пубархе и уголемяване на тестисите при момчетата), с промени в интервалите им на поява; ускорен линеарен растеж, придружен от ускорено костно съзряване и затваряне на епифизарните фуги. Това води до нисък окончателен ръст спрямо генетично кодирания растеж. Поради разликите в растежа и развитието си спрямо връстниците си, децата с РП често изпитват трудности от психологичен и социален характер. Налице са пубертетни нива на гонадотропните и полови хормони (Т, Е). ЯМР при идиопатичния РП не дава отклонения от нормата, а LHRH-стимулацията показва 2-3 пъти по-висок отговор на LH над 10 mlU/ml.
GnRH независимият РП (около 1/5 от случайте с РП) може да бъде изоили хетеросексуален, често с дисхармонично развитие на вторичните полови белези, симптоми от периферните ендокринни жлези тумори на надбъбреците, гонадите или с ектопична локализация. Налице са дисхармонично хормонално производство липса на повишени гонадотропни хормони и на епизодичната им секреция, както и повишение хормоните на засегнатите периферии ендокринни жлези.Особено интересни са две от формите на GnRH-зависимият РП:
♦ Тестотоксикоза (фамилен мъжки РП): автозомно-доминантно заболяване, дължащо се на мутации в LH/hCG рецептора11, проявяващо се у 2-3 годишни момчета, с ранно пубертетно развитие, без съответното уголемяване на тестисите, висок Т и предпубертетни нива на ГТХ, нисък краен ръст, но с нормален фертилитет.
♦ McCune-Albright синдром: предизвикан от мутации на Gsa протеина, предимно у момичета (в около 90% от случайте), фиброзна дисплазия на една или повече кости, ранен пубертет и cafe аи lait петна. И тук гонадните хормони са повишени, а ГТХ са с предпубертетни стойности. възможни са и други ендокринни нарушения хипертиреоидизъм (нодуларна или фоликуларна тиреоидна хиперплазия) 6 20 до 40 % от пациентите, хиперкортицизъм (нодуларна надбъбречна хиперплазия) и растежен хормон (РХ) или пролактин (ПР) секретиращ хипофизарен аденом2.
Момчета
Заболявания на тестисите
о фамилен мъжки РП (тестотоксикоза)
о McCune-Albright синдроме
о Аденоми на Leydig-овите клетки
♦ Тумори, секретиращи човешки хорионгонадотропин-хорионкарцином, хепатобластом, тумори на ЦНС
♦ Тератоми, секретиращи андрогени
♦ Ятрогенен приложение на Т
Момичета
♦ Заболявания на яйчниците
о McCune-Albright синдром
о Гранулозни или theca-клетъчни тумори
о Прости фоликупарни кисти
♦ Други естроген-секретиращи тумори (тератоми,дисгерминоми)
♦ Ятрогенен приложение на Е
Диагнозата на РП се основава на:
Клиничните белези, хормоналния дозаж, LHRH тест, очния статус (над 7-годишна възраст задължително периметрия), УЗД на надбъбреци и малък таз, гинекологичен статус, определяне на костната възраст, образна диагностика (CAT, ЯМР) на хипоталамо-хипофизната област, евентуално допълнителни изеледвания при засягане на други ендокринни жлези.
ДД на РП е преди всичко е с:
♦ преждевременно телархе
♦ преждевременно адренархе
Лечение
GNRH-независим ранен пубертет (при тестотоксикоза и McCune-Albright синдром преди всичко потискане синтезата и действието на половите хормони)
GNRH-зависим ранен пубертет
LHRH агонисти
♦ Decapeptyl
♦ Diphelerin депо 3.75 тд im 1х на 28 дни
Късен пубертет (КП)
Дефиниция (по Tanner):
♦ при момичетата: липса на телархе до 13.4 г. или липса на менархе повече от 5 години след Т 2;
♦ при момчета: липса на генитално разбитие до 13.6 години
Етиология
♦ Нехормонални: конституционално изостабане в растежа и пубертетното разбитие, соматични заболявания
♦ Хормонални:
– хипергонадотропен хипогонадизъм пърбично убреждане на гонадите, синдромите на Kleinefelter, Turner, Noonan, чиста и – смесена гонадна дисгинезия, XX мъже, придобити заболевания на тестисите (орхити, кастрация, травми);
– хипогонадотропен хипогонадизъм при увреждания на нибо хипоталамус-хипофиза, панхипопитуитаризъм, тумори, – хистиоцитоза, бъзпалителни заболевания на ЦНС, синдромите на Kallman, Prader-Willi и др.
Осовен интерес представлява синдромът на Kleinefelter едно от най-честите хромозомни заболявания, диагностицирано обаче рядко в детско-юношеската възраст. Наред с високия ръет, гинекомастия, понякога леко умствено изоставане, най-типична е дисоциацията нормален пенис и пубархе: малки плътни тестиси. Налице е инфертилитет. Сравнително късно се поставя и диагнозата на деца, дори с типичен фенотип, синдрома на Turner. Това забавя диагностицирането на често съпътстващите ги сърдечни и бъбречни усложнения и намаляба шансовете им за израстбане при прилаганото у нас лечение с човешки РХ.
Диагноза: изеледванията, провеждани при РП, кариограма и други, свързани с етиологията на заболяванията, довели до КП. LHRH-тестът разграничава КИРП от хипогонадотропния хипогонадизъм при момчетата, както централния РП от прематурното телархе при момичетата12.
Лечение в зависимост от етиологията заместителна терапия;
♦ момчета с хипогонадотропен хипогонадизъм прегнил по схема, след което тестостерон; при хипергонадотропен хипогонадизъм само с тестостерон.
♦ момичета и при двете форми естрогени; от 21-28 ден прогестерон.