Брой 2/2024
Проф. Д-р Г. Петрова, д.м.
Началник Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Александровска” – София
Астмата е едно от най-често срещаните хронични, възпалителни и мултифакторни заболявания при деца. Според данни на Световната здравна организация (СЗО) над 300 милиона души по света страдат от астма като честотата на заболяването е приблизително два пъти по-висока сред детската популация в сравнение с възрастните. Заболяването включва множество генетични и екологични фактори като алергени, иританти, замърсяващи въздуха агенти, ниски сезонни температури, тютюнев дим, респираторни инфекции и др. Бронхиалната астма въздейства значимо и върху качеството на живот на пациентите и техните семейства, а социалното му значение е свързано с високата заболеваемост и дори смъртност (1).
Етиологията на астмата все още не е изяснена. Доказано е, че респираторните инфекции имат участие в екзацербациите на заболяването и могат да утежнят клиничния ход. Според научите данни респираторните инфекции участват в поне половината от случаите на обостряне на астма (2, 3). Освен вируси немалко екзацербации се дължат и на инфекции с Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, дори след преболедуване е възможно да се аускултират сухи свиркащи хрипове в 5%-30% от случаите. В миналото вирусните инфекции се доказваха при 24%-34% от децата с астма, но с напредъка на технологиите напоследък в 77%-81% от случаите се изолират вируси разпределени както следва: риновирус – 47%, респираторно синцитиален вирус – 21%, а останалите като грип, парагрип, аденовирус, коронавирус и ентеровирус съответно са 2% -5% (1, 2, 3, 13).
Търсейки причинно-следствена връзка между астма, бактерии и вируси, през последните години бяха направени някои проучвания относно ролята на различните патогени за екзацербациите и клиничния ход на заболяването при деца (1, 4).
Според тези данни сред вирусните агенти, съпроводени от „свиркане” в гърдите, респираторно синцитиалният вирус (RSV – respiratory syncytial virus) се среща по-често при по-малките деца (под 3-годишна възраст), докато риновирусите са по-чести при по-големите деца. Почти 100% от децата се заразяват с RSV до 3-годишна възраст. RSV е основният етиологичен агент на бронхиолит сред кърмачета, но е свързан и с рецидивиращи бронхиални обструкции. Независимо от това, връзката между RSV и развитието на астма е противоречива. Спорно е дали вирусът причинява директно астма, или заболяването е резултат от алергична сенсибилизация, причинена от инфекцията. Екипът на Ренато Стейн в едно проучване съобщава, че RSV инфекцията през първите 3 години от живота е свързана с повишена честота на „свиркане” на 6-годишна възраст, но не показва никакво увеличение на симптома след 13-годишна възраст (5). От друга страна, в друго проучване е установено, че децата, преболедували тежък RSV бронхиолит през първата година от живота им, са с повишен риск от развитие на астма на 7 и 13-годишна възраст, в сравнение с деца, прекарали по-лека инфекция (6).
Тежка инфекция с RSV повишава чувствителността към алергени като измества равновесието между Th1 и Th2, чрез стимулиране на Th2, повишaване на IL-4 и повишено производство на IgE, докато лекото възпаление е свързано с повишено производство на гама-интерферон (7). Чрез животински модели е установено, че грипните и парагрипните инфекции повишават белодробната чувствителност чрез повишение на еозинофили, лимфоцити и макрофаги. Тези вируси допълнително повишават тонуса на бронхите и парасимпатикомиметичния рефлекс на бронхоспазъм чрез инхибиране на ацетилхолин (1). Те увеличават възпалението, бронхиалната реакция, епителните увреждания и ремодулирането на бронхите чрез повишен TGF-β (transforming growth factor beta) (8). При кърмачета RSV бронхиолитът се проявява като остър астматичен пристъп и 30% от тях могат да има рецидивиращи бронхиални обструкции и съответно повишава риска за развитие на астма (6, 9).
Антибиотичната терапия не се препоръчва при остър астматичен пристъп (най-често вирус, индуциран при малките деца), освен ако няма данни за бактериална инфекция (10). В редица проучвания се обсъжда причинно-следствената връзка между атипични интрацелуларни бактерии като Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniaе и бронхиална астма (1). Твърди се, че остри инфекции с C. pneumoniae и M. pneumonia са свързани с екзацербации на астма, докато при протрахирано боледуване и късно лечение на тези патогени е свързано с персистираща и стабилна астма. Твърди се също, че алергичното възпаление нараства след инфекция с C. pneumoniaе, което може да обясни възможни екзацербации на астма при инфектирано дете. В съвременната литература все още няма достатъчно доказателства в подкрепа на причинно-следствената роля на C. pneumonia и M. pneumoniae при развитието на бронхиалната астма в детската възраст.
Освен екзогенните фактори – вируси, бактерии, замърсяване, тютюнев дим и други, се проучват и рисковите фактори от страна на организма като например малък белодробен обем при раждането, особено при недоносени деца, налична атопия, интензивност в производството на мукус в отговор на инфекция, свръхчувствителност на дихателните пътища поради индивидуална имунна реактивност и др. (11). Друго изследване насочва за възможността атопични деца с вирусни респираторни инфекции да развият и астма поради пренапрегнат алергичен отговор. Ето защо добрият контрол на алергичните заболявания може да има протективен ефект и да намали риска от астма (12).
В по-нови изследвания се разглежда не само ролята на респираторните патогени за екзацербациите на астмата при деца, а и тяхното въздействие върху тежестта и отговора на лечението (4, 13). Все по-широкото използване на полимеразна верижна реакция с обратна транскриптаза (RT-PCR) изведе на преден план риновируса, който се оказва най-често идентифицирания вирус по време на екзацербации при деца (13, 14). Някои доклади предполагат връзка между риновирус С и тежки екзацербации на астма, налагащи болнично лечение (15, 16). Напоследък се съобщава и за ентеровирус D 68 като причина за тежки респираторни усложнения при деца с астма (17). За сметка на това ролята на грипа за тежестта на екзацербацията остава дискусионна (18). RSV, параинфлуенца вирус (PIV) и други патогени, включително и гореспоменатите атипични бактерии, се свързват с екзацербациите на астма, но само ограничен брой проучвания са изследвали влиянието на специфичните патогени върху тежестта на заболяването и нито едно не е насочено към отговора на лечението (4, 16, 19).
Установено е, че при деца, постъпили в спешното отделение с умерена или тежка екзацербация на астма, нито един вирус, включително най-разпространеният риновирус С, не е свързан с по-висока тежест на екзацербацията. Всъщност нериновирусните патогени са свързани с по-малко тежки екзацербации, но с по-голям неуспех от лечението. RSV, грип и PIV увеличават с 8% до 34% абсолютния риск от неуспех на лечението. Ето защо са необходими интервенции за превенция и на патогенната компонента, и на алергичния отговор. Ефикасността както на патоген-специфичните, така и на неспецифичните терапии трябва да бъде допълнително проучена, за да се намали риска от неуспех на лечението при деца с екзацербация на астма (4).
Изводи и решения
Разглеждайки множество проучвания по отношение на клиничния ход, екзацербациите, тежест и отговор на лечението при астма в детската възраст, се налагат изводи за необходимост от контрол на алергията в ранна възраст и цялостна имунна защита срещу вируси, бактерии и други патогени. Последното е възможно и научно подкрепено от т.нар. модификатори на биологичния отговор (20, 21). Модификаторите на биологичния отговор (Biological Response Modifiers – BRMs) са вещества, които могат да модулират имунологичния отговор на тялото чрез различни механизми, един от които е агонистичното действие върху тол-лайк рецепторите – Toll-Like Receptors (TLRs), трансмембранни рецептори, които играят ключова роля в защитата на тялото, особено при вродения имунитет. По този механизъм, действайки като TLR агонисти, те спомагат за засилване на реакцията към различни видове инфекции – вирусни, бактериални и гъбични. Други възможни механизми включват модулиране на производството на интерлевкини и стимулиране на адаптивния клетъчен отговор (20, 22). В клиничната педиатрична практика от 2005 г се прилагат природни модификатори на биологичния отговор (21, 23) от семейството на Imunobor Kids, създадени специално за деца.
Imunobor Kids – модификатори на биологичния отговор от природен произход с ясен и доказан механизъм на действие
Imunobor Kids e търговско наименование на продуктова линия, състояща се от четири продукта във фармацевтични форми растителни капсули и сиропи (24, 25, 26). В контекста на темата на публикацията Imunobor Kids могат да се дефинират като антивирусни и антибактериални средства с болестопроменящ характер, за които никога не е късно. В педиатричната пулмологична практика и специално при астма, Imunobor Kids могат да се използват както за контрол на алергията в ранна детска възраст, така и при остри вирусни и бактериални инфекции. Основна съставка на Imuonobor Kids е beta glucan. В капсулните форми източникът е Sacharomyces cervisiae, а в сиропните – Pleurotus ostreatus. В посочените източници beta glucan e с разклонена структура, което определя и неговия висок имунен потенциал за разлика от beta glucan, екстрахиран от водорасли и други източници, който поради линейната си структура няма директен имунен потенциал, тъй като имунните рецептори са с разклонена структура и по тази причина не настъпва свързване.
Ефикасността на beta glucan в сиропните форми е повишена чрез микронизация и висока чистота над 93%. Микронизацията осигурява минимум 12 пъти по-висока ефективност спрямо немикронизираните форми. Съвременни изследвания върху имунните процеси в човешкия организъм са основание да се приеме, че действието на beta glucan индуцира TRIM (trained immunity). TRIM се дефинира като имунен процес, при който имунните клетки от вродения имунитет се подлагат на метаболитно, митохондриално и епигенетично препрограмиране след излагане на първоначален стимул, например beta glucan, което води до фенотипна имунна памет, респективно до засилени имунни отговори при експозиция на вторични стимули, например вируси, бактерии и гъбички (23-26). In vitro и In vivo експерименти показват, че гъбичните 1,3/ 1,6 бета-D глюкани предизвикват промени в състава на чревната микробиота, благоприятствайки развитието на полезната флора като в същото време проявяват имуномодулаторни, антитуморни, антимикробни, антиоксидантни и радиопротективни ефекти (26).
Imunobor Kids чрез съставката beta glucan модулира имунния отговор при деца с алергия и астма, повлиява цитокиновия профил и балансира свръхактивния Th2 отговор чрез заместването му с ефективен балансиран Th1 отговор (28-31). Механизмът, по който beta glucan осъществява на антиалергичното си действие чрез възстановяване на баланса между Th1 и Th2, e представен на фиг. 1 (32).
Beta glucan се свързва със специфични рецептори TLRs, dectin 1 и други, локализирани на повърхността на дендритните имунни клетки, намиращи се в респираторната и интестиналната мукоза. Благодарение на този процес наивните Т-клетки Т0 се диференцират в Th1. В резултат на това патологичната свръхактивация на Th2 се успокоява, продукцията на IgE намалява за сметка на IgA, IgG и др. и алергичната реакция се потиска. При продължителен прием на Imunobor Kids се променя алергичната нагласа на организма, което оказва болестопроменящ ефект.
Експериментално проучване, проведено върху миши модел на респираторно заболяване, открива намаляване на еозинофилията на белодробната тъкан, както и функционално увеличение на регулаторните Т-клетки и IL-10 след прилагане на глюкан. Това изследване категорично доказва ползата от beta glucan (Imunobor Kids) при астма (33).
Възпалителният процес при астма е резултат от сложен набор от вродени и придобити взаимодействия на имунната система. Що се отнася до вродения имунитет, участието на антиген-представящата клетка в генезиса на астмата се подчертава все повече, тъй като това е началната точка на имунната система на Th2 отклонение. Beta 1-3-glucan (Imunobor Kids) се е доказал като средство с мощно действие върху производството на интерферон-гама, в стимулирането на макрофагите и в тяхната диференциация в антиген-представящи клетки (34). Макрофагите са способни да модулират имунния отговор, защото секретират противовъзпалителни медиатори като простагландин Е2 (PGE-2), трансформиращ растежен фактор алфа (TGF-a) и IL-10 (34). Като такъв, beta-1-3-glucan (Imunobor Kids Activ) може да действа като макрофаг активатор, предотвратяващ появата на Th2 отговор. При животински модел еднократна висока доза beta 1-3-glucan (Imunobor Kids) е свързана с подобрение при астма и аномалии на белодробната функция (34). По същия начин се съобщава, че интрадомицилното излагане на високи нива 1-3-beta glucan (Imunobor Kids) е свързано с нисък риск от хрипове при бебета, родени от атопични родители като този ефект е по-изразен при чувствителни към алергени деца (35).
Обобщавайки всички факти относно Imunobor Kids, действията, на които разчитаме в клиничната практика при деца с астма са: антивирусно, антибактериално, антиалергично, противовъзпалително, имуномодулиращо, пребиотично и синергично с антибиотици.
Дългият клиничен опит с Imunobor Kids и научният обзор върху 34 рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични проучвания демонстрират ефективността на перорално приет бета глюкан от гъби и дрожди в дозови режими от 2,5 до 1000 мг за период от 6,5 месеца при деца и възрастни (36). Ето защо препоръчвам приложението на Imunobor Kids в различни дозови режими, както следва:
Imunobor Kids – дозови режими
Стандартен дозов режим
Всички продукти от линия Imunobor Kids се приемат на гладно. Стандартният дозов режим на капсулните форми Imunobor Kids VG caps (beta glucan; Echinacea) и Imunobor Kids Activ VGcaps (beta glucan; Echinacea; vitamin C) до 12 години e по 2 капсули дневно, а над 12 години – по 3 капсули дневно.
Стандартният дозов режим на сиропните форми Imunobor Kids Syrup (micronized beta glucan 93%) и Imunobor Kids Activ Syrup (micronized beta glucan 93%; vitamin C) при деца до 8-годишна възраст е по 5 мл дневно, а при деца над 8 години – по 10 мл дневно. Този вид дозиране се назначава за имунопрофлактика, възстановяване, бактериално носителство, проактивна терапия на ендогенна екзема и други хронични алергични състояния.
Висок дозов режим
Imunobor Kids Activ Syrup се дозира 3 пъти по 15мл при деца до 8-годишна възраст. Imunobor Kids Activ VGcaps се дозира 3 пъти по 2 растителни капсули при деца над 8 години.
Високите дозови режими се назначават за лечение на остри инфекции. Те могат да продължат 5-10 дни. Терапия повече от 10 дни се преценява според индивидуалното състояние на пациента от лекуващия лекар. Има много клинични данни, че с този режим бързо се овладява температурния синдром. Ако персистира друг симптом, като например кашлицата, е уместно високите дози да се задържат минимум 10 дни.
Заключение
Imunobor Kids като природни модификатори на биологичния отговор успешно намират място в педиатричната практика в комплексното лечение на респираторни инфекции и астма. Тъй като те са представени в растителни капсули и сиропни форми, това ги прави подходящи както за кърмачета, така и за деца в училищна възраст. Високият профил на безопасност дава възможност Imunobor Kids да се прилага във високи дозови режими, продължително над 6 месеца и дори постоянно. В усложнена епидемична обстановка Imunobor Kids подпомага успешния терапевтичен изход при лечение на респираторни инфекции в детска възраст.
Библиография
1) Hosseini R. et al. Infections in Children with Asthma
2) Emre U, Roblin PM, Gelling M, Dumornay W, Rao M, Hammerschlag MR, et al. The association of Chlamydia pneumoniaeinfection and reactive airway disease in children. Arch PediatrAdolesc Med 1994;148(7):727-32.
3) Hahn DL, McDonald R. Can acute Chlamydia pneumonia respiratory tract infection initiate chronic asthma? Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81(4):339-44.
4) Merckh J., Duchrame FM, Martineau C, et al. Respiratory Viruses and Treatment Failure in Children With Asthma Exacerbation: Pediatrics 2018; 142 (1): e20174105
5) Stein RT, Sherril D, Morgan WJ, Holberg CJ, Halonen M, Taussig LM et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999;354(9178):541–5.
6) Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age: Am J RespirCrit Care Med 2000;161(5):1501-7.
7) Piedimonte G, King KA, Holmgren NL, Bertrand PJ, Rodriguez MM, Hirsch RL. A humanized monoclonal antibody against respiratory syncytial virus (pavilizumab) inhibits RSV-induced neurogenic- mediated inflammation in rat airways. Pediatr Res 2000;47(3):351–6.
8) Pelaia G, Cuda G, Vatrella A, Fratto D, Grembiale RD, Tagliaferri P, et al. Effects of transforming growth factor- and budesonide on mitogen-activated protein kinase activation and apoptosis in airway epithelial cells. AmJRespir Cell MolBiol2003;29(1):12–8.
9) Hall CB, Weinberg GA, Iwane MK, et al. The burden of respiratory syncytial virus infection in young children. N Engl J Med 2009; 360(6): 588–98.
10) National Asthma Education and Prevention Program. Use of antibiotics to treat asthma exacerbations. J Allergy ClinImmunol 2002;110(5supp):S180–3.
11) Tortorolo L, Langer A, Polidori G, Vento G, Stampachiacchere B, Aloe L, et al. Neurotrophinover expression in lower airways of infants with respiratory syncytial virus infection. Am J RespirCrit Care Med 2005;172(2):233–7.
12) Holt PG.Infection and the development of allergic disease.Allergy. 2011;66Suppl 95:13-5.
13) Busse WW, Lemanske RF Jr, Gern JE. Role of viral respiratory infections in asthma and asthma exacerbations. Lancet. 2010;376(9743):826–834
14) Freymuth F, Vabret A, Cuvillon-Nimal D, et al. Comparison of multiplex PCR assays and conventional techniques for the diagnostic of
respiratory virus infections in children admitted to hospital with an acute respiratory illness. J Med Virol.
2006;78(11):1498–1504
15) Cox DW, Bizzintino J, Ferrari G, et al. Human rhinovirus species C infection in young children with acute wheeze is associated with increased acute respiratory hospital admissions.
Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(11):1358–1364
16) Bizzintino J, Lee WM, Laing IA, et al. Association between human rhinovirus C and severity of acute asthma in children. Eur Respir
J. 2011;37(5):1037–1042
17) Holm-Hansen CC, Midgley SE, Fischer TK. Global emergence of enterovirus D68: a systematic review. Lancet Infect Dis. 2016;16(5):e64–e75
18) Gill PJ, Ashdown HF, Wang K, et al. Identification of children at risk of influenza-related complications in primary and ambulatory care: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med. 2015;3(2):139–149
19) Duenas Meza E, Jaramillo CA, Correa E, et al. Virus and mycoplasma pneumoniae prevalence in a selected pediatric population with acute asthma exacerbation. J Asthma. 2016;53(3):253–26
20) Chiappini et al. Italian Journal of Pediatrics (2021) 47:211
21) Върбанова Б. Бета глюкани – модификатори на биологичния отговор: GPnews 2013 (3)
22) Zuccotti GV, Mameli C, Trabattoni D, Beretta S, Biasin M, Guazzarotti L, et al. Immunomodulating activity of Pidotimod in children with Down syndrome. J Biol Regul Homeost Agents. 2013;27(1):253–8.
23) Папочиева В, Переновска П. Приложение на Imunobor Kids Syrup при лечение на деца с дихателни инфекции: GP news 2023 (2)
24) Атанасова К, Николов Г. Универсална ваксина в условията на COVID-19: GP news (2020)
25) Атанасова К. Избор на имуномодулатор по време на остри инфекции в детската възраст: GP news 2015 (1)
26) Николов Г. Имунобор Кидс – дозови режими и клинични ползи: GP news 2023 (10)
27) Цолов Ц. Роля на Imunobor Kids Syrup при орофарингеални заболявания в условията на пандемия от Covid-19: GP news 2022 (1)
28) Allergologia et Immunopathologia (2009), Volume 37, Issue 4, Pages 188-192
29) Stokes J, Casale TB. Rationale for new treatments aimed at IgE immunomodulation. An Allergy Asthma Immunol. 2004;93: 212–7.
30) Salvi SS, Babu KS, Holgate ST. Is asthma really due to a polarized T cell response toward a helper T cell type 2 phenotype? Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1343–6.
31) Adamko DJ, Odemuyiwa SO, Vethanayagan D, Moqbel R. The rise of the phoenix: the expanding role of the eosinophils in health and disease. Allergy. 2005;60:13–22.
32) Kirmaz C et al. 2005: E Cyt Net: 16:128
33) Sarinho E. et al.Production of interleukin-10 in asthmatic children after Beta-1-3-glucan
34) Harada T, Ohno N. Contribution of dectin-1 and granulocyte macrophage–colony stimulating factor (GM-CSF) to immunomo- dulating actions of b-glucan. Int Immunopharmacol. 2008;8: 556–66.
35) Iossifova YY, Reponen T, Bernstein DI, Levin L, Kalra H, Campo P, et al. House dust (1–3)-b-D-glucan and wheezing in infants. Allergy. 2007;62:504–13
36) Marigoula et al. Effects of fungial beta-glucans on health – a systematic review of randomized controlled trials: Food Funct., 2021, 12, 3366-3380
Адрес за кореспонденция:
Проф. д-р Гергана Петрова
УМБАЛ „Александровска”, Клиника по педиатрия,
бул. „Г. Софийски“, 1
1431, София
e-mail: gal_ps@yahoo.co.uk