Брой 12/2012
Д-р П. Павлова, проф. д-р Зл. Коларов
Клиника по ревматология – УМБАЛ „Св. Иван Рилски”, МУ София
Какво е подагра?
Подаграта е болест, свързана с натрупването на кристали от мононатриев урат в ставните и околоставните тъкани. Кристалите се формират при стойности на пикочна киселина, надвишаващи физиологичния праг на разтворимост. Формираните уратни кристали причиняват остра възпалителна реакция. Те увреждат ставните структури, може да причинят и нефролитиаза и прогресиращо бъбречно увреждане.
Какво е хиперурикемия?
Нормалните стойности на пикочна киселина при здрави лица са:
– мъже – до 420 мкМол/л
– жени – до 360 мкМол/л.
Стойности над посочените се определят като хиперурикемия.
Пикочната киселина е слаба киселина. При физиологично рН 7.40 съществува в йонизирана форма като урат. За физологичен праг на разтворимост се приемат стойности до 408 мкМол/л. Над тези нива значително намалява разтворимостта на уратите и те кристализират в ставни и околоставни тъкани, с последващо развитие на подагрозна криза 2/3 от пикочно-киселинния басейн е резултат от разграждането на пурините, които са основна съставна част на нуклеиновите киселини, на енергийни източници на организма като АТФ, ГТФ и коензим А. Останалото количество се приема с храната. Около 70% се екскретира чрез бъбреците и малка част – чрез билиарния тракт с последващо конвертиране в колона до алантоин от бактериалната уриказа. В по-голям процент хиперурикемията се дължи на намален уратен клирънс.
Някои хора могат да имат повишени стойности на пикочна киселина без да развият остра подагрозна криза – асимптоматична хиперурикемия. Тя не налага лечение с противовъзпалитени средства, а етиологично уточняване и по-нататъшно проследяване. При поддържане на трайно високи стойности, се включва терапия със средства, намаляващи серумните нива на пикочна киселина – урикоинхибитори или урикоелиминатори в зависимост от бъбречната функция. При други лица стойностите на серумната пикочна киселина могат да бъдат нормални и дори ниски, но да страдат от чести подагрозни кризи. Все пак хиперурикемията се приема като основен рисков фактор за развитие на подагра.
Рискови фактори
Генетични фактори
Моногенните нарушения, водещи до ензимни дефекти и свръхпродукция на пикочна киселина са редки.
Съвременният интерес е насочен към изследването на гените, регулиращи уратния транспорт – URAT1, SLC2A9, ABCG2, SLC17A3, позволяващ създаване на генетичен скор за определяне на риска за развитие на подагра.
Възраст, пол, остеоартроза (ОА)
Мъжете във всички възрастови групи са с по-високи нива на пикочна киселина и съответно с по-висока честота на подагра, в сравнение с жените. Естрогените имат урикозуричен ефект, което намалява честотата на подаграта при по-младите жени. След менопаузата нивата на пикочната киселина се увеличават.
И при мъжете и при жените възрастта е важен рисков фактор поради следните причини:
1. С напредване на възрастта стойностите на пикочна киселина се увеличават главно поради намаляване на бъбречната функция;
2. Увеличава се употребата на диуретични средства;
3. Настъпват възрастови изменения в съединителната тъкан, които предразполагат към кристалообразуване;
4. Увеличава се честотата на ОА (промените, които настъпват със ставните структури при ОА предразполагат също към депозиране на уратни кристали).
Диета
От древността подаграта е свързвана с начина на живот и прекалената консумация на месни продукти и алкохол. Пурините се съдържат в почти всички храни. И все пак по-висок риск за развитие на подагра има при хора, консумиращи високо количество червено месо, морски продукти, газирани напитки със захар, прекомерната консумация на фруктоза. Някои алкохолни напитки са богати на пуини, особено бирата, която съдържа гуанозин. Метаболизмът на алкохола до ацетил КоА води до аденин нуклеотидна деградация и до повишен синтез на аденозин монофосфат- прекурсор на пикочна киселина. Алкохолът повишава и лактатното ниво в кръвта, което инхибира уратната екскреция.
Медикаменти
Бримковите и тиазидните диуретици са едни от основните рискови фактори за развитие на вторична подагра, особено при възрастни пациенти.
Аспиринът има бимодален ефект върху стойностите на пикочна киселина: ниските дози инхибират уратната екскреция, докато високите дози (>3000мг/дневно) са с урикозуричен ефект. При възрастни пациенти дози от 75 мг дневно се свързват с леко, но сигнификантно увеличаване на серумната пикочна киселина.
Приемът на циклоспорин е независим рисков фактор за развитие на подагра при трансплантирани пациенти, при които изявата е по-тежка, често е с полиартикуларно ангажиране и рефрактерна на лечение.
Бъбречни заболявания и подагра
Първичните бъбречни заболявания водят до хиперурикемия. Предполага се, че увеличаването на честотата на терминалната бъбречна недостатъчност е и причина за увеличаване на честотата на подаграта.
Вторичното увреждане на бъбреците се свързва с уратни кристали и микротофи в интерстициума и/или уратни кристали в тубулите.
Киселата среда на урината, както и повишената уратна екскреция увеличават риска от уратни конкременти.
Метаболитен синдром
Заедно с хипертонията, затлъстяването, дислипидемията и инсулиновата резистентност, хиперурикемията е неизменна част от метаболитния синдром. Хипертонията и затлъстяването са самостоятелни рискови фактори за развитие на подагра.
Подагрозна криза
Най-често подагрозната криза протича като моноартрит с ангажиране на първа метатарзофалангеална става на ходилата. Отлагането на кристали се благоприятства от ниската температура, намаляваща разтворимостта на уратните кристали и по-високата честота на артрозните изменения. Предразполагащи моменти са травма в тази област, дехидратация или ацидоза, рязко отслабване на тегло, прекомерна консумация на алкохол или месни продукти (предимно червено месо), хирургична интервенция, иницииране на терапия с урикоинхибитори или урикоелиминатори. Други стави, които могат да бъдат засегнати са глезенната, коленната, киткова, лакътна и по-рядко малки стави на ръцете. Олиго-артикуларното и по-рядко срещаното полиартикуларно ангажиране е по-често срещано при възрастни пациенти.
Ставната криза се изявява в ранните часове с остро настъпила силна болка и оток, достигащи максимума си в рамките на 6 до 24 часа, придружени със затопляне и червенина на засегнатата област. Наблюдава се спонтанно отзвучаване на симптомите обикновенно за няколко дни до 2 седмици. Характеристиката на симптомите е патогномонична за този вид кристален синовит. Кристалите от мононатриев урат действат като „опасни сигнали”, които се разпознават от NALP3, активират инфламазомния комплекс и стимулират синтезата на IL-1β – ключов медиатор на възпалението с многобройни и разнообразни ефекти от повишение на телесната температура и ектравазация на левкоцити, до усилена експресия на адхезионни молекули върху ендотелните клетки и костна деструкция. IL-1β се свързва с IL-1R от повърхността на синовиалните клетки, активират се транскрипционни фактори с последващ неутрофилен инфлукс. Неутрофилите основно осъществяват частична или пълна фагоцитоза на единичните кристали. Непълната фагоцитоза причинява възпалителна клетъчна деструкция, с освобождаване на клетъчни фрагменти, лизозомални ензими и частично разтворени кристали, които потенцират възпалителната реакция. Освободените ензими разрушават протеогликановите молекули в синовиалната течност, намаляващи уратната разтворимост и предизвиквайки допълнително кристална преципитация.
Изчистването на кристалите от синовиалната течност става или чрез пълното им разтваряне или чрез секвестиране. Обикновено след отзвучаване на острото възпаление синовиалната тъкан и синовиалната течност възстановяват напълно структурата си. Кристалната секвестрация е характерна за рекурентно протичащата подагра. Останалите кристали се натрупват в синовиалните рецесуси на границата хрущял-синовия. Персистирането им може да причини появата на подагрозни тофи, които се образуват във всички части на тялото, най-често около пръстите, по ушните миди, в лакътната област. Описани са тофи по гласните връзки и по-рядко около гръбначния стълб. Наличието на тофи свидетелства за дългогодишна хиперурикемия.
Диагноза
Диагнозата се подозира при анамнеза за моноартрит на става на ходилото, особено първа метатарзофалангеална става, глезенна или колянна става, докато ревматоидния артрит или артрита в контекста на системно заболяване на съединителната тъкан е с полиставно ангажиране. Насочваща към диагнозата е и характеристиката на симптомите – най-често поява през нощта и спонтанното отзвучаване в рамките на няколко дни.
Диагнозата е сигурна при доказване на мононатриево уратни кристали от синовиална течност, чрез артроцентеза. Кристалите са с големина 10-20 µm игловидна форма, с голям светлинен интензитет, негативно двойно пречупващи светлината. За предпочитане е артроцентезата да бъде извършена от специалист ревматолог.
Конвенционалната рентгенография на засегнатите области в началото на болестта показва предимно асиметричен мекотъканен оток. С напредването на болестта се появяват промени в костната структура с периферни ерозии тип „отрязани със замба”, интраосални тофи и стесняване на ставната междина.
Ставна ехография е чувствителен метод, чрез който могат да се визуализират малки уратни депозити с увеличен PD сигнал в ранните фази на болестта; тофи в ставните структури; двоен контур (отлагане на кристали по хиалинния хрущял). Методът е с важна диагностична стойност в ранните етапи на подаграта.
Двойно абсорбционна компютърна томография – скъп метод, възможно е да се визуализират тофи по ставните структури още преди изява на ставно възпаление.
Основателна причина за поставяне на диагнозата в клиничната практика е типично протичащата подагрозна криза при болни с хиперурикемия.
Диференциална диагноза
Септичен артрит – по-прогресивно протичащ, необходима е посявка на ставна течност и оцветяване по Грам.
Друг кристал индуциран артрит – псевдоподагрозна криза, провокирана от кристали калциев пирофосфат дихидрат (CPPD). Изследването на синовиална течност е определящо за поставянето на диагнозата – кристалите са с ромбовидна форма по малки размери, със слаб светлинен интензитет и негативно двойно пречупващи светлината. Възможно е в синовиалната течност при по-възрастни пациенти с налични остеоартрозни промени да се изолират и двата вида кристали.
По рядко в ДД план влизат и псориатичен артрит, ревматоиден артрит и палиндромичен ревматизъм.
Лечение
1. Лечение на ставната криза:
А) колхицин – по схема: в първите 6 часа на кризата по 1 таблетка от 0.5 мг/2 часа до стихване на кризата, максимална доза за 24 часа – 6 мг.
При част от болните е възможно да се появи разстройство. В този случай приемът на препарата се прекратява.
Б) аркоксия – таблетки от 120 мг, максимална дневна доза 120 мг или диклофенак – 2-3 х 2 таблетки от 25 мг или 2-3 х 1 таблетка от 50 мг или 1 таблетка от 100 мг, максимална дневна доза 150 мг или друг препарат от тази група, но никога 2 препарата заедно за деня!
В) разтриване на ставата с лед – по 5 -7 минути 2-3 пъти на ден.
Г) алкализатори (лекарства, неутрализиращи пикочната киселина в кръвта). Базика – мощен алкализатор, неутрализиращ част от пикочната киселина в кръвта на болните. Представлява таблетки или бели гранули за разтваряне с вода. Дозата е 3 x 2 таблетки или 1 супена лъжица дневно за деня.
Д) Кортикостероиди – при неповлияване от посочените средства, при наличие на противопоказания за употребата им, и при полиартикуларна форма на протичане.
2. Профилактика на ставните кризи
А) Прием на алкална минерална вода с рН > 8, до 2л./дневно
Б) Спазването на диета с ограничаване на приема на пурини с храната – намалява около 30% от нивото на пикочната киселина.
3. Лечение на хиперурикемията
А) Урикоинхибитори – намаляват синтеза на пикочна киселина – Милурит (зилорик, цилорик)- 100 и 300мг. таб.; терапевтична доза 300мг дневно. Не се прилага по време на ставна криза.
Фебуксостат – нов ксантин оксидазен инхибитор с непуринова структура, предстои одобрението му за употреба в България.
Пеглотиказа – пегилирана уриказа, все още не е одобрен за употреба в България.
Б) Урикоелиминатори – Бензбромарон – 100мг таб. – доза – ½ до 1 таб./дневно при запазена бъбречна функция.
Прогнозата е добра, защото болестта не причинява трайни ставни деформитети с изключение на единични случаи при високи стойности на пикочната киселина и нередовното й проследяване и лекуване от ревматолог.
За да не се достигне до крайния стадий, болният трябва да се консултира с ревматолог и стриктно да изпълни неговите препоръки относно лечението, диетата и режима.
Библиографията е на разположение в редакцията.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. К о л а р о в, Зл., С. Маринчева, П. Павлова, Р. Ганчева. Подагра – лечение и диети. КЛМН ЕООД, София, 2012.
2. B a h n, A., Hagos Y, Reuter S et al. Identification of a new urate and high affinity
nicotinate transporter, hOAT10 (SLC22A13). J Biol Chem 2008;283:16332–41.)
3. C a s p i, D., Lubart E, Graff E, Habot B, Yaron M, Segal R. The effect of mini-dose
aspirin on renal function and uric acid handling in elderly patients. Arthritis Rheum
2000;43:103–8).
4. C h o i, H., Mount DB, Reginato AM. Pathogenesis of gout. Ann Intern Med
2005;143:499–516.
5. D e h g h a n, A., Kottgen A, Yang Q et al. Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study. Lancet 2008;372:1953–61.
6. H a r r o l d, L., Yood RA, Mikuls TR et al. Sex differences in gout epidemiology:
evaluation and treatment. Ann Rheum Dis 2006;65:1368–72.
7. J o r d a n, K, Cameron JS, Snaith M et al. British Society for Rheumatology and British
Health Professionals in Rheumatology guideline for the management of gout.
Rheumatology 2007;46:1372–4.
8. P i t t m a n, J., Bross MH. Diagnosis and management of gout. Am Fam Physician 1999;59:1799–806, 810.)
9. R o d d y, E., Zhang W, Doherty M. Are joints affected by gout also affected by osteoarthritis? Ann Rheum Dis 2007;66:1374–7.).
10. S h e k a r r i z, B., Stoller ML. Uric acid nephrolithiasis: current concepts and controversies. J Urol 2002;168:1307–14.).
11. W a l l e r, P, Ramsay LE. Predicting acute gout in diuretic-treated hypertensive
patients. J Hum Hypertens 1989;3:457–61).
