Брой 1/2016
Ас. Л. Маринов, гл. ас. Ю. Войников, доц. д-р И. Николова
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София
Ревматоидният артрит (РА) е хронично инфламаторно заболяване, засягащо 1% от човешката популация. Взаимодействието на генетични фактори и различни фактори на околната среда предизвикват имунна реакция, която води до синовити, увреждане на ставите и структурно увреждане на костите. Тези увреждания водят до болка, инвалидност, емоционални, социални и икономически последствия, ако заболяването не бъде лекувано навреме.
Основната терапия е с лекарства и агресивната стратегия за лечение подобрява резултатите на пациентите през последното десетилетие. Пет са основните групи лекарства, които се използват в момента: аналгетици, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), глюкокортикостероиди, както и биологични и небиологични болест-модифициращи антиревматоидни лекарства (БМАРЛ). Често се използват и комбинации от тези лекарства.
Аналгетици и НСПВС
При лечението на РА аналгетиците и НСПВС се използват главно като поддържаща терапия, докато ефекта от болест модифициращите антиревматоидни лекарства се прояви. Парацетамолът е най-използваният аналгетик, поради това че има най-безопасен профил. Съществуват поне 20 НСПВС, които могат да се използват. С кратко действие са ибупрофен, диклофенак, кетопрофен и индометацин. По-продължително действащи са напроксен, целекоксиб, мелоксикам и пироксиком.
Основният фармокологичен ефект на НСПВС се дължи на инхибирането на циклооксигеназа (COX) 1 и 2, следствие на което се нарушава синтеза на простагландини, простациклин и тромбоксан. Някои от селективните COX-2 инхибитори са изтеглени от пазара, поради повишен риск от кардиоваскуларни инциденти. Пример за това са рофекоксиб и валдекоксиб. Целекоксиб има “Black box“ предупреждение, издадено от “Food and Drug Administration“ в САЩ. В случаите когато се налага предписването на НСПВС се използва възможно най-ниската доза, която успешно повлиява симптомите. Лечението с тях се прекратява, когато ефекта на болест-модифициращите антиревматоидни лекарства е постигнат.
Най-честите странични реакции са диспепсия, пептична язва и кървене. Често се наблюдава и увеличение на чернодробните ензими при хронично приемане на НСПВС. Както селективните, така и неселективните инхибитори на COX повишават риска от кардиоваскуларни инциденти. Също така те взаимодействат с аспирина и намаляват неговия антиагрегантен ефект, повишават кръвното налягане, увеличават риска от инфаркт на миокарда и могат да изострят сърдечната недостатъчност. По-рядко срещани са бъбречна недостатъчност, бронхоспазъм и асептичен менингит. Рискът от фатален край при пациенти с анамнеза за предишни сърдечно-съдови заболявания се увеличава когато те приемат НСПВС.
Глюкокортикоиди
Глюкокортикоидите често се включват при лечението на РА за кратки периоди от време, за да се минимализира активността на заболяването при пациенти с активен РА, чакащи фармакологичен ефект от БМАРЛ. Ползите от комбинираното лечение с БМАРЛ и глюкостероиди са значително по-големи в сравнение при лечение с БМАРЛ като монотерапия. Поради което глюкокортикоидите могат да се прилагат до 24 месеца без прекъсване. Независимо от това, в терапията те се използват между 3 и 6 месеца, след което постепенно терапията с тях се прекъсва, поради дългосрочните им нежелани лекарствени реакции като повишен риск от остеопороза, гастро-интестинално кървене, пептични язви, диабет, инфекции, катаракта и потискане продукцията и секрецията на ендогенни глюкокортикостероиди: риск от развитие на надбъбречна недостатъчност с надбъбречна атрофия. Пациентите могат да изпитат зачервяване на лицето през първите няколко дена след интрамускулно или интраартикулярно приложение. При много малък брой пациенти може да се наблюдава мастна атрофия на мястото на инжектиране. Това се наблюдава по-често при млади жени и при прилагане на триамцинолон. Също така може да се наблюдава и пигментация на мястото на приложение.
Небиологични болест модифициращи антиревматоидни лекарства (Небиологични БМАРЛ)
Метотрексат (MTX), сулфасалазин, лефлуномид и хидроксихлороквин са най-често използваните представители от тази група за лечението на РА. При тяхната употреба е необходимо постоянно мониториране на пълната кръвна картина, бъбречната и чернодробната функция. По-старите представители на тази група като златни соли, пенициламин, циклоспорин и азатиоприм не се използват, поради отрицателен коефициент на полза/риск.
Метротрексат се използва най-често като първи избор самостоятелно или в комбинация. Необходими са между 6-8 седмици за постигане на ефект от лечението. Прилага се перорално, интрамускулно или субкотантно. Първоначалната доза обикновено е между 7.5 – 10 мг/седмица като постепенно се увеличава до 20 – 25 мг/седмица. При по-големи дози бионаличността след перорален прием намалява и поради тази причина, при неадекватна реакция след висока доза, приета перорално, се преминава към подкожно приложение. Метотрексат се екскретира в по-голямата си част непроменен чрез урината. Той е антагонист на фолиевата киселина и свързвайки се с дихидрофолат редуктазата повлиава синтеза на ДНК и репликацията на клетките. При лечение на РА се приема, че основния механизъм на действие е инхибирането на ензими, участващи в синтеза на пурини, което води до натрупване на аденозин и инхибиране на Т-клетъчната активация. Най-често срещаните странични ефекти включват гадене в деня след приемане на дозата, обратима алопеция и обрив. Рядко се наблюдава потискане на костния мозък и чернодробна цироза. Метотрексат винаги се прилага заедно с фолиева киселина в доза от 5 – 10 мг/седмично 2-3 дни след приема на метотрексат. Приемато на фолиева киселина намаляма гастро-интестиналните и мукозните странични ефекти. Метротрексат не трябва да се използва при пациенти с анамнеза за костно-мозъчна аплазия или цитопения, при имунокомпрометирани пациенти и такива с тежки чернодробни увреждания.
Лефлуномид е най-новият от използваните небиологични болест- модифициращи антиревматоидни лекарства. Терапията с него започва с натоварваща доза от 100мг/ден в първите 3 дни, след което се приема по 10 – 20 мг/дневно. Не рядко може да се изпусне натоварващата доза, с цел да се минимизират първоначалните странични ефекти при възрастни пациенти. Лефлуномид е предлекарство, което се метаболизира в черния дроб до активен метаболит, който е отговорен за фармакологичните ефекти. Неактивните метаболити се подлагат на ентерехепатална рециркулация, на което се дължи и по-продължителния полуживот. Лефлуномида е имуно-модулатор, който инхибира репликацията на лимфоцитите като блокира синтеза на пирамидини и съответно ДНК. Също така има и слабо противовъзпалително действие. Най-честите странични реакции са гадене и диария при 20–30% от пациентите, но те намаляват при продължително лечение. Кожните обриви и обратимата алопеция се наблюдава при 5–10% от пациентите. При 60% от пациентите нивата на чернодробните ензими (АСАТ и АЛАТ) са повишени при комбинирането му с метотрексат. Рядко може да се наблюдава тежка костно-мозъчна супресия и инфекции. Има случаи на предизвикана хипертония при пациенти, приемащи лефлуномид за първи път, поради това кръвното налягане трябва да се измерва преди започване на терапията и периодично да се мониторира след това.
Биологични болест модифициращи антиревматоидни лекарства
Тази група включва: тумор некротичен фактор (TNF) алфа инхибитори, анти-β клетъчна терапия, инхибитори на ко-стимулацията на Т-клетките, интерлевкин 6 (IL-6) рецепторни антагонисти, интерлевкин 1 (IL-1) рецепторни антагонисти и протеин киназни инхибитори. Съществува общоприета номенклатура за биологичните молекули: когато международното непатентно наименование завършва на “cept“ е рецептор. Когато завършва на “mab,” “zumab,” “mumab,” or “inib” молекулата представлява съответно: химерно мише/човешко моноклонално антитяло, хуманизирано моноклонално антитяло, човешко антитяло или киназен инхибитор.
Инхибитори на тумор некротичен фактор
TNF е цитокин, който участва в системното възпаление, което се наблюдава в серума и синовиалната течност при пациенти с РА и има ключова роля в патогенезата на ревматоидния артрит. Infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab и golimumab са регистрираните молекули на фармацевтичния пазар. Благодарение на тяхното навлизане започна и революцията в лечението на РА. Поради това, че са нови молекули, тяхната дългосрочна ефикасност все още се изследва. При някои пациенти се наблюдава развитие на антитела спрямо тези молекули, което намалява ефикасността им. Тези антитела се наблюдават по-често при моноклоналните антитела, отколкото при рецепторните. При всички TNF инхибитори се наблюдават общи странични реакции като главоболие, болка в корема, диария, повръщане, обрив, реакции на мястото на приложение, кървене, хематоми, сърбеж и инфекции на респираторния тракт. TNF инхибиторите са противопоказани при пациенти с анамнеза за демиелинизация, с инфекциозно заболяване и при пациенти със сърдечна недостатъчност. Все още не се препоръчва при бременни и кърмещи, въпреки че за момента резултатите показват, че са безопасни за приложение. Предписването на TNF инхибитори трябва да бъде много внимателно при пациенти с предишни злокачествени заболявания. За всички представители от тази група има данни, че са по-ефективни при комбинираното им използване с метотрексат.
Анти-β клетъчна терапия
β-клетките имат важна роля в патогенезата на РА. Тези клетки биват атакувани, използвайки антитела срещу CD-20. Rituximab е единственият регистриран представител от тази група. Той се свързва специфично с трансмембранен антиген, CD20 – негликозилиран фосфопротеин, локализиран върху пре-В и зрели В лимфоцити. CD-20 регулира клетъчния цикъл и вероятно функционира и като калциев канал. Rituximab се свързва с антигена, активирайки β-клетъчна цитотоксичност. Rituximab е химерно мише/човешко моноклонално антитяло, представляващо гликозилиран имуноглобулин с човешки IgG1 константни участъци и миши последователности в леките и тежките вериги на вариабилните участъци. Антитялото се получава от клетъчна суспензионна култура от бозайници (яйчник от китайски хамстер) и е пречистено с афинитетна и йонообменна хроматография, включително процедури за специфично вирусно инактивиране и отстраняване. Предписва се като интравенозна инфузия от 1 g на първия и петнадесетия ден в комбинация с метотрексат. Следващото приложение е между 24-52 седмица, в зависимост от клиничната картина. При необходимост дозата може да бъде повторена и по-рано, но не в интервал по-малък от 16 седмици. Комбинацията от Rituximab и метотрексат показва в рандомизирани проучвания, че е ефективна при пациенти, резистентни към метотрексат като монотерапия, а също и при пациенти, резистентни към TNF инхибитори. Предварителната информация показва, че комбинацията има сходен профил на безопасност като другите биологични лекарства, но съществуват и докладвани случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия. При пациенти, лекувани с rituximab за РА, може да се наблюдават инфузионни реакции като главоболие, сърбеж, дразнене на гърлото, зачервяване на кожата, обрив, уртикария, хипертония и пирексия, които най-вероятно се дължат на освобождаване на цитокини и/или други химични медиатори. Обикновено процентът на пациенти, получили реакция към инфузията, е по-висок след първата инфузия, отколкото след втората във всеки курс на лечение. За да се намали честотата на тези реакции е задължително преди инфузията да се приложи интравенозно 100 мг метилпреднизолон и антихистамини.
Инхибитори на ко-стимулацията на Т-клетките
За да могат Т лимфоцити да се активират напълно се изискват два сигнала, изпратени от антиген-представящите клетки: разпознаване на специфичния антиген чрез Т-клетъчния рецептор (сигнал 1) и втори, ко-стимулиращ сигнал. Основният ко-стимулиращ път включва свързването на CD80 и CD86 молекулите, разположени върху повърхността на антиген-представящите клетки с CD28 рецептора върху T лимфоцитите (сигнал 2). Abatacept селективно инхибира този костимулиращ път чрез специфично свързване с CD80 и CD86. Проучванията показват, че отговорът на наивните T лимфоцити е повлиян в по-голяма степен, отколкото този на паметовите T лимфоцити. Abatacept е фузионен протеин, състоящ се от екстрацелуларен домейн на човешки цитотоксичен T-лимфоцит-свързващ антиген 4 (CTLA-4), свързан с модифицирана Fc част на човешкия имуноглобулин G1 (IgG1). Abatacept е произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в клетки от яйчник на китайски хамстер. Abatacept селективно модулира основния ко-стимулиращ сигнал, необходим за пълното активиране на T лимфоцитите, експресиращи CD28. Abatacept може да се прилага подкожно или интравенозно. Дозата за интравенозно приложение зависи от теглото на пациента. Пациенти с тегло до 60 кг се прилага доза 500 мг, а при тези с тегло 60-100 кг се прилагат 750 мг. При пациенти с тегло над 100 кг се прилагат 1000мг. Дозата се повтаря на втората и четвъртата седмица след започване на терапията, след което се повтаря на всяка четвърта седмица. Подкожно се прилагат 125 мг всяка седмица. Abatacept е ефективен при пациенти, при които лечението с БМАРЛ не е дало резултат. Също така е ефективен при пациенти, при които лечението с комбинацията метотрексат и инхибитори на тумор некротичен фактор няма резултат.
Интерлевкин 6 (IL-6) рецепторни антагонисти
Интерлевкин изпълнява съществена роля при възпалението и пролиферацията на синовиалните клетки. Единственият представител от тази група, регистриран на пазара е Tocilizumab. Той представлява хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло срещу човешки интерлевкин-6 (IL-6/рецептор), получено чрез рекомбинантна ДНК технология в клетъчна линия на яйчник от китайски хамстер. Tocilizumab се свързва специфично както с разтворимите, така и с мембранно-свързаните IL-6 рецептори (sIL-6R и mIL-6R). Доказано е, че тоцилизумаб инхибира sIL-6R- и mIL-6R- медиирания сигнал. IL-6 е плейотропен провъзпалителен цитокин, произвеждан от редица типове клетки, включително T- и B-клетките, моноцитите и фибробластите. IL-6 участва в различни физиологични процеси като T-клетъчно активиране, индукция на секрецията на имуноглобулини, индукция на острата фаза на протеиновия синтез в черния дроб и стимулиране на хемопоезата. IL-6 е свързан с патогенезата на заболявания, включващи възпалителни заболявания, остеопороза и неоплазми. Tocilizumab се прилага интравенозно по 8 мг/кг/месец. Най-често наблюдаваните нежелани реакции са повишени чернодробни ензими, повишен холестерол и повишен риск от инфекции.
Интерлевкин 1 (IL-1) рецепторни антагонисти
Интерлевкин 1 (IL-1) също е съществен про-инфламаторен цитокин в патогенезата на РА. Anakinra е регистрираната молекула от тази група за лечението на РА. Тя представлява човешки интерлевкин-1 рецепторен антагонист (r-metHuIL-1ra), произведен в клетки Escherichia coli чрез рекомбинантна ДНК технология. Anakinra неутрализира биологичната активност на интерлевкин-1α (IL-1α) и интерлевкин-1β (IL-1β) чрез конкурентно инхибиране на тяхното свързване към интерлевкин-1 тип I рецептора (IL-1RI). IL-1 е основен проинфламаторен цитокин, медииращ множество клетъчни отговори, включително тези, важни за синовиалното възпаление. IL-1 се открива в плазмата и синовиалната течност на пациенти с ревматоиден артрит и е съобщено за корелация между концентрациите на IL-1 в плазмата и активността на заболяването. Anakinra инхибира отговора, предизвикан от IL-1 in vitro, включително индукцията на азотен окис и простагландин Е2 и/или производството на колагеназа от синовиалните клетки, фибробластите и хондроцитите. Максимален клиничен отговор се наблюдава в рамките на 12 седмици след началото на терапията. Може да се използва като монотерапия или в комбинация с БМАРЛ. Anakinra се прилага подкожно в доза 100мг/дневно по едно и също време всеки ден. При пациенти с бъбречна недостатъчност се прилага през ден. Продължителността на терапията е средно 24 седмици. Препоръчва се редуване на инжекционните места, за да се избегне дискомфорт на мястото на инжектиране. Най-често наблюдаваните нежелани ефекти са главоболие, реакция на мястото на инжектиране, неутропения и повишен риск от инфекции.
През последните две десетилетия се наблюдава революция в терапията на РА, главно поради увеличаващите се фармакотерапевтични възможности. Както небиолигичните, така и биологичните болест-модифициращи антиревматоидни лекарства значително подобряват резултата от лечението на пациенти, страдащи от РА. В момента ръководствата за лечение на РА препоръчват да се започне с биологично лечение веднага, ако пациентът не се повлиява задоволително от небиологичните БМАРЛ. Все още доказателствата, че по-ранното започване с биологични ще доведат до по-добри дългосрочни прогнози не са достатъчно убедителни. Метотрексат, лефлуномид, силфасалазин и хидроксихлороквин се използват като първа линия на лечение от групата на небиологичните БМАРЛ. От групата на биологичните като първи избор се използват тумор некротичен фактор (TNF) алфа инхибитори.
