Брой 12/2022
Д-р П. Йорданов,
Доц. д-р В. Димитрова, д. м.
Клиника по белодробни болести, УМБАЛ “Св. Марина“ – Варна
Медицински университет „Проф. Д-р Параскев Стоянов“ – Варна
Увод:
COVID-19 пандемията представи пред човечеството безпрецедентни предизвикателства, свързани със здравеопазването, социални, икономически и политически. За медицинските специалисти препятствията са свързани най-вече с високия контагиозен индекс на инфекцията и честота на усложненията – пневмония, дихателна недостатъчност, тромбози и др.
Цел: Настоящия обзор има за цел да анализира наличните данни за честотата на венозните и артериалните тромбози, тяхната профилактика и лечение.
Заключение: Към момента данните подкрепят използването на антикоагуланти единствено при хоспитализирани пациенти по повод COVID-19.
COVID-19 е остра вирусна инфекция причинена от SARS-CoV-2, член на семейство Coronaviridie, група РНК вируси, които от началото на хилядолетието вече за трети път достигат епидемично и пандемично разпространение – SARS (2002 г.) и MERS (2012 г.). Заболяването се представя с изключително разнообразна клинична картина – от безсимптомно протичане, често ангажиране на горни и долни дихателни пътища, гастроинтестинални прояви, неврологични симптоми до животозастрашаващи усложнения като остър респираторен дистрес синдром. Сред усложненията, които представляват на-голям проблем за медицинските специалисти са случаите на остри венозни и артериални тромбози. В настоящия обзор ще разгледаме както наличните данни за тяхната честота, така и стратегиите за тяхната превенция и лечение.
Фактът, че инфекциите (респираторни, урогенитални и т.н.) водят до тромбози, е добре познат на медицината. Рискът е най-голям в острата фаза на инфекцията и се увеличава с тежестта на заболяването, a в дните и седмиците след острата фаза честота на тези тромботични инциденти намалява, но рискът персистира с месеци. (1, 2)
Множеството публикации (над 1200 резултата по темата в PubMed към ноември 2022), анализиращи данни от аутопсионни протоколи на болни с COVID-19, внесоха яснота в патогенезата на заболяването – предилекция на вируса към дихателните пътища, свързана с навлизането му в клетките чрез ACE 2 рецепторите, които са с най- висока концентрация в алвеоларните клетки тип 2, дифузна алвеоларна увреда и лимфоцитна инфилтрация, ендотелно възпаление на ниво микроциркулация с образуване на микротромбози и т.н.
Важат ли тези наблюдения обаче за всички пациенти с SARS-CoV-2 инфекция? Има ли доказателства за ползата от профилактична антикоагулация при тези болни? При заболяване с каква степен на тежест е показана профилактика? Кога да се прилага антикоагулация в терапевтични дози? На тези въпроси се надяваме да дадем отговор в този обзор, но преди да разгледаме профилактиката и лечението на тромботичните инциденти трябва да започнем с честота на тромбозите.
Епидемиология:
В голям анализ на бази данни в доболничната и болничната помощ на няколко европейски страни Бърн и сътрудници разглеждат 90-дневната честота на венозни и артериални тромбози и отношението към смъртността при над 900 000 пациенти. Венозните тромботични инциденти в изследваната популация са между 0.1 и 0.8% при нехоспитализираните болни и се покачва до 4.5% при хоспитализираните. С артериални тромбози са диагностицирани 0.1 до 0.8% от пациентите, лекувани амбулаторно и съответно 3.1% от постъпилите в болница. Авторите намират статистически значимо повишаване на смъртността във всички групи с налични тромбози. (3)
В две норвежки проспективни проучвания (PROLUN и PROTROM) се изследват и проследяват хоспитализирани пациенти по време на болничния престой и до 3 месеца след дехоспитализация, както и такива, при които не се е наложило болнично лечение. Авторите откриват венозен тромбоемболизъм при 3.9% от пациентите по време на хоспитализацията, 0.9% в трите месеца след изписването им и само 0.2% на тромбози при пациенти, които не са хоспитализирани. (4)
В изследване, използващо електронна база данни в Луизиана, САЩ, Хил и сътрудници намират венозен тромбоемболизъм при 3.1% от хоспитализираните по повод COVID-19 пациенти, като честотата значително нараства при пациенти на механична вентилация – 7.2%. Едва при 3 (0.14%) от над 2000 дехоспитализирани пациента при проследяване, продължило средно 14.6 дни, се е развил венозен тромбоемболизъм. (5)
Пиаца и сътрудниците му осъществяват обсервационно проучване, базирано на електронна база данни в Бостън, САЩ, чиято кохорта се състои от 1114 пациенти, от които 715 амбулаторно лекувани. Сред пациентите, лекувани в доболничната помощ, няма регистрирани случаи на артериални или венозни тромбози. При хоспитализираните извън интензивно отделение (n=229) честота на тромботичните инциденти достига 2.6%, а при постъпилите в интензивно отделение (n=170) – 35.3% (6).
В друго проучване в Бостън, САЩ, Пател и колегите му проследяват 163 пациента след дехоспитализация по повод COVID-19 за средно 30 дни, като изключващ критерий е наличието на антикоагулантна терапия след изписването им. Общата честота на артериални и венозни тромбози в кохорта е 2.5% (n=4) – една БТЕ, един ИМИ, една тромбозирала артериовенозна фистула и при един пациент открит интракардиален тромб. Важно е да се отбележи, че авторите проследяват и честота на кръвоизливите в същата група – 3.7% (n=6), от които при 2-ма пациенти са регистрирани тежки (но не фатални) хеморагии, а при останалите 4 – клинично значими, но не тежки такива (използвани са критериите на ISTH). (7)
Голям английски ретроспективен анализ сравнява 1877 пациенти след дехоспитализацията им по повод COVID-19 с други 18 159, пролежали по друг повод през 2019 г. Честота на венозен тромбоемболизъм в двете групи е сходна (4.8 случая на 1000 пациенти след COVID-19 срещу 3.1 случая на 1000 в контролната група) и статистически значима разлика не е открита (p=0.2). (8)
В анализ, използващ електронната база данни Optum в САЩ, Пийкок и сътрудници обхващат над 140 хиляди нехоспитализарани пациенти с COVID-19. Важно е да се отбележи, че в тази кохорта средната възраст е ниска 46.1±17.2, както и коморбидността (средна CCI 0.43). В рамките на периода на проследяване честотата на тромботичните инциденти (ИМИ, ОМИ, ДВТ и БТЕ) е 1.4%. (9)
Ханиф и сътрудници анализират данни от 921 пациента в Ню Йорк, САЩ, при които се е наложило болнично лечение. При 1.7% (n=16) от тях е диагностициран венозен тромбоемболизъм, 1.2% (n=11) са с исхемичен мозъчен инсулт и 0.2% (n=2) с артериална непроходимост на крайник. (10)
В своя метаанализ Нопп обхваща бази данни с над 28 000 пациента с COVID-19 и открива средна честота 14.1% на венозен тромбоемболизъм сред хоспитализираните пациенти, като има статистически значима разлика в групите извън интензивно (7.9%) и в интензивно (22.7%) отделение. (11).
Мазакаро и колегите му докладват за 32 хоспитализирани извън интензивно отделение пациенти с COVID-19, при които е проведена КТ пулмоангиография, като БТЕ се открива при 65.6% (n=21) (12). Алонсо-Фернандес и колегите му в Испания провеждат сходен скрининг при 30 пациента с COVID-19 и откриват БТЕ при 15 (50%) от тях. (13)
Голям метаанализ на Хименез и сътрудници, обхващащ 9350 хоспитализирани извън интензивно отделение пациенти, намира средна честота на венозен тромбоемболизъм в прочуванията от 7.1%. (14) В ретроспективно проучване, търсещо да разкрие честота на исхемичен мозъчен инсулт при пациенти с COVID-19 в Ню Йорк, сред 3556 пациенти авторите намират 0.9% (n=32). (15)
Рей и колеги в Мадрид, Испания анализират 2021 случая на COVID-19 в техния център и намират артериална непроходимост при 1.8%, като трябва да се отбележи средната възраст на пациентите – 69.6±14 години. (16)
Френска група изследователи включват 531 хоспитализирани по повод COVID- 19 пациенти и откриват артериални тромбози в 5.6% (n=30) от тях, като средната възраст е сходна с горепосочената испанска кохорта – 66.1 години. (17) В метаанализ на 5 проучвания, включващи 4466 пациенти, Як и сътрудници намират обща честота на инсулти от 1.2% при пациенти с SARS-CoV-2 инфекция. (18)
Сходен анализ, проведен от Балдини, но търсещ честота на тромбози на церебрални вени, открива едва 0.08% във включените проучвания. (19) Холандска група, водена от Клок, проучва честота на тромботичните инциденти сред 184 пациенти в интензивни отделения като открива такива при 57% от тях. (20)
Френско моноцентрово ретроспективно проучване, включващо 92 пациенти в интензивно отделение, намира тромбози при 40% е (n=37), а честота на кръвоизливите сред тях е 21% (n=19). (21)
Билалоглу и колегите му в Ню Йорк в голяма кохорта (n=3334) хоспитализирани болни откриват тромботични инциденти при 16% (n=533). В подгруповия анализ се вижда статистически значима разлика в честотата сред пациентите в интензивно (n=829) -29.4% спрямо тези извън интензивно отделение (н=2505) – 11.05%. (22)
В систематично ревю Дженър и сътрудници му обхващат 2928 пациенти в 28 проучвания и намират средна честота на тромботичните инциденти сред пациентите в интензивни отделения равна на 34%. (23)
Използвайки ехографски техники за скрининг няколко проучвания сред пациенти в интензивно отделение намират висока честота на дълбока венозна тромбоза – Лоншам и сътрудници 24%, Войку и сътрудници 46% и Бин Рен 85%. (24, 25, 26) Белмунт-Монтоя и колегите му разглеждат 230 пациенти в интензивно отделение, като честотата на венозен тромбоемболизъм в групата е 26.5%. (27)
В горепосочените проучвания се вижда голяма вариабилност по отношение честотата и вида на тромботичните инцидент,и пряко свързана с тежестта на протичане на инфекцията, възрастта и коморбидността, но също така и с наличието или отсъствието на скринингов протокол.
Лечение:
Разглеждат се част от наличните данни (над 4300 статии, индексирани в PubMed, отговарящи на зададените ключови думи) за ефекта от профилактична и терапевтична антикоагулантна терапия при различни групи пациенти с COVID-19. В системно ревю Кам и нейните колеги разглеждат 9 проучвания с общо 9517 пациента и сравняват ефекта на тромбопрофилактиката спрямо терапевтични дози антикоагуланти върху смъртността, честотата на тромбозите и усложненията от лечението. Авторите откриват, че терапевтичната антикоагулация понижава риска от тромботични инциденти, но и значимо увеличава риска от кръвоизливи, като в същото време ефектът на тази терапия спрямо смъртността е неубедителен. (28)
Камел и сътрудници осъществяват метаанализ на 16 проучвания, в които стигат до заключението, че антикоагулацията (профилактична и терапевтична) при хоспитализирани пациенти с COVID-19 води до редукция на смъртността. (29)
Трите големи проспективни, рандомизирани проучвания ATTACC, ACTIV-4а и REMAP-CAP публикуваха своите резултати от изследване на ефекта от антикоагулантно лечение в терапевтични дози при пациенти в интензивно и извън интензивно отделение. При болните в критично състояние (n=1098) авторите не откриват полза в използването на терапевтични дози антикоагулант в тази популация – спрямо групата с профилактична доза, не намират разлика в смъртността или броя дни с необходимост от интензивни грижи, докато е налице по-голяма честота на кръвоизливите в терапевтичната група. Не така стоят нещата обаче при пациентите, които не са лекувани в интензивно отделение. Проучване сред 2219 пациенти с COVID-19 показва статистически значима полза от антикоагулацията в терапевтични дози по отношение смъртност, но е добре да се отбележи, че се запазва тенденцията от предходното проучване за по-висока честота на хеморагичните инциденти в същата група. И в двете публикации пациентите в терапевтичната група са получавали нефракциониран хепарин в терапевтични дози, докато в групата на профилактични дози има вариабилност по отношение вида антикоагулант. (30, 31)
До подобно заключение стигат Джоси и сътрудници в голямо системно ревю с метаанализ на 33 проучвания, обхващащи общо 32 688 болни, хоспитализирани по повод на COVID-19, като 66.5% (n=21 723) от тях са били на нефракциониран или нискомолекулярен хепарин. Авторите намират статистически значима разлика по отношение смъртност в полза на пациентите, получили антикоагулант спрямо такива без, но не установяват разлика в продължителността на болничния престой. Значима е и разликата в честотата на кръвоизливите при пациенти с терапевтични дози антикоагулант спрямо профилактични такива. (32)
Хуугенбуум и неговият екип провеждат ретроспективен анализ на 311 пациенти в критично състояние в болница в Ню Йорк, САЩ. В статията те описват, че не само не намират превъзходство по отношение смъртност на терапевтичната антикоагулация спрямо профилактичната в първите 3 седмици от престоя на пациентите в интензивно отделение, а дори че продължителната терапевтична антикоагулация е асоциирана с повишена смъртност. (33)
Проучването INSPIRATION, обхващащо 562 пациенти в интензивни отделения, целящо да определи ефекта от стандартна тромбопрофилактика (n=286) спрямо такава в умерени дози (n=276) с Еноксапарин върху 30-дневна смъртност, необходимост от ECMO и честота на тромботични инциденти. Авторите не откриват статистически значими разлики в двете рамена по нито една от крайните цели. (34)
В наскоро публикувано системно ревю с метаанализ Хонг и колегите му разглеждат 28 проучвания (11 рандомизирани и контроли и 17 обсервационни). Авторите намират значително редуциран риск от развитие на венозен тромбоемболизъм при пациенти с терапевтична антикоагулация спрямо тези на профилактична, но и увеличен риск от кръвоизливи. В същото време при пациенти, хоспитализирани извън интензивни отделения, групата с профилактична антикогулация превъзхожда по отношение крайна цел смъртност. В обсервационните проучвания откриват и полза от терапевтичните дози в критично болни, но тези заключения не се потвърждават в рандомизираните проучвания. (35)
В своето рандомизирано, мултицентрово, отворено проучване MICHELLE Рамочоти и неговият екип изследват ефекта от ривароксабан в доза от 10 мг/дневно срещу стандартно лечение при 318 пациенти след изписването им от болница по повод COVID-19. Всички пациенти са получавали стандартни дози нефракциониран или нискомолекулярен хепарин по време на болничния си престой, като при 52% (n=165) се е наложил престой и в интензивно отделение. Важно е да се отбележат някои характеристики на пациентската популация – средна възраст 57.1±15.2, оценени с висок риск за развитие на тромботични инциденти (не по-малко от 3 легло дни, поне 4 точки на IMPROVE VTE скора или 2-3 точки + високи нива на Д – димера) и липса на висок риск от кръвоизливи (пациенти с бронхиектазии, стомашни язви, злокачествени заболявания, тежки бъбречни увреди и други). Първични крайни цели на проучването са симптоматични и асимптоматични случаи на венозен тромбоемболизъм, симптоматични артериални тромбози и сърдечносъдова смъртност към 35-ти ден. Авторите намират статистически значима полза от употреба на ривароксабан в изследваната кохорта – при 3.14% (n=5) от пациентите, получавали антикоагуланта, са регистрирани тромботични инциденти срещу 9.43% (n=15) в контролната група, като няма отчетени значими кръвоизливи по критериите на ISTH в никое от рамената. (36)
В наскоро обявените по време на конференция на Американската сърдечна асоциация резултати от проучването PREVENT-HD Пиаца и сътрудници изследват ефекта от ривароксабан по отношение развитието на артериални и венозни тромбози при пациенти със симптоматичен COVID-19, но без необходимост от болнично лечение. Проучването включва 1284 пациенти в първите 14 дни от началото на симптомите и наличие на поне един рисков фактор за развитие на тромботичен инцидент – възраст ≥ 60 годни, анамнеза за предходна ДВТ и/или БТЕ, тромбофилия, ИБС, преживян ИМИ, злокачествено заболяване, захарен диабет, сърдечна недостатъчност, затлъстяване с BMI ≥ 35 или завишени стойности на Д-димера, а 35% от пациентите покриват поне 2 от горепосочените критерии. Пациентите са рандомизирани в две рамена – в едното получават 10 мг ривароксабан дневно, а в контролното – плацебо за 35 дни. Първични крайни цели са развитие на симптоматичен венозен тромбоемболизъм, миокарден инфаркт, исхемичен мозъчен инсулт, хоспитализация и смъртност. Проучването е прекратено по-рано от очакваното поради по-малка от очакваната честота на тромботични инциденти – в рамото с ривароксабан 3.4% срещу 3% в контролата. Единствените статистически значими разлики, които авторите откриват, сред първичните и вторичните крайни цели са статистически значимо завишена честота на некритични и значими кръвоизливи в двете групи (1.5% срещу 0.2%), както и тривиалните кръвоизливи (2.8% срещу 0.8%). (37, 38)
Препоръки:
След като разгледахме част от данните за ефективността на антикоагулантното лечение при различни пациентски популации ще обърнем внимание и на някои от актуалните препоръки за лeчение на пациенти с COVID-19 на различни научни и здравни организации.
В своят гайдлайн за лечение на хоспитализирани по повод на COVID-19 пациенти Европейското респираторно общество (ERS), използвайки формата PICO, дава препоръка за употреба на антикоагуланти при всички хоспитализирани пациенти (силна препоръка, умерено ниво на доказателства). Панелът от експерти не дава конкретна препоръка за избор на антикоагулация в профилактични или терапевтични дози, като се обосновава с липсата на убедителни доказателства за превъзходството на която и да е от тези стратегии. (39)
Американският национален институт за здраве (NIH) препоръчва всички пациенти с COVID-19, които получават антикоагулантна или антиагрегантна терапия по повод подлежащо заболяване, да продължат да я приемат (сила на препоръка – А, ниво на доказателствата – III). Авторите не препоръчват употребата на антикоагуланти и антиагреганти при нехоспитализирани пациенти (AIIa), както и рутинното продължаване на тромбопрофилактиката след дехоспитализация (AIII). При пациенти на болнично лечение се препоръчва употреба на нискомолекулярен или нефракциониран хепарин, вместо директни перорални антикоагуланти, свързана с по- малкото лекарствени взаимодействия и по-кратък полуживот (AIII). При възрастни пациенти, получаващи ниско дебитна кислородотерапия, панелът експерти препоръчва антикоагулация в терапевтични дози при внимателна оценка на рисковете от хеморагии, като лечението е уместно да продължи до 14 дни (CIIa). Употребата на терапевтични дози орални антикоагуланти не се препоръчва (AIIa), като не се препоръчва употребата на антиагреганти в некритично болни (BIIa). При пациенти в интензивни отделения авторите препоръчват употребата на профилактични дози хепарин (AI) или преминаването на такива, ако дотогава са били на терапевтична схема (BIII). (40)
В последната версия на своите гайдлайни СЗО препоръчва употреба на антикоагуланти в профилактични дози при хоспитализирани пациенти (условна препоръка, ниско ниво на доказателственост). (41)
Във Великобритания NICE също препоръчват употребата на профилактични дози антикоагуланти при всички хоспитализирани пациенти с COVID-19, като условно препоръчват използването на нискомолекулярни хепарини. (42)
В заключение може да се каже, че наличните към момента данни подкрепят употребата на антикоагуланти само при хоспитализираните пациенти с COVID-19. Големите различия между пациентите обаче – възраст, коморбидности, степен на тежест на заболяването и други, налагат строго индивидуален подход при преценка необходимостта от антикоагулантно лечение.
Книгопис:
1. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, Hubbard R, Farrington P, Vallance P, Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination, N Engl J Med. 2004; 351: 2611-2618
2. Clayton TC, Gaskin M, Meade TW, Recent respiratory infection and risk of venous thromboembolism: case-control study through a general practice database, Int J Epidemiol. 2011; 40: 819-827
3. Burn E, Duarte-Salles T, Fernandez-Bertolin S, et al.; Venous or arterial thrombosis and deaths among COVID-19 cases: a European network cohort study, Lancet Infect Dis. 2022; (published online May 13.)
4. Tholin B, Ghanima W, Einvik G, et al. Incidence of thrombotic complications in hospitalised and non-hospitalised patients after COVID-19 diagnosis. Br J Haematol. 2021;194(3):542‐546.
5. Hill JB, Garcia D, Crowther M, et al. Frequency of venous thromboembolism in 6513 patients with COVID-19: a retrospective study. Blood Adv. 2020;4(21):5373‐5377
6. Piazza G, Campia U, Hurwitz S, et al. Registry of arterial and venous thromboembolic complications in patients with COVID-19. J Am Coll Cardiol. 2020;76:2060–2072. doi: 10.1016/j.jacc.2020.08.070.
7. Patell R, Bogue T, Koshy A, et al. Postdischarge thrombosis and hemorrhage in patients with COVID-19. Blood. 2020;136:1342–1346. doi: 10.1182/blood.2020007938
8. Roberts LN, Whyte MB, Georgiou L, et al. Postdischarge venous thromboembolism following hospital admission with COVID-19. Blood. 2020;136:1347–1350. doi: 10.1182/blood.2020008086
9. Peacock WF, Crawford JM, Chen YC, Ashton V, Campbell AK, Milentijevic D, Spyropoulos AC. Real-World Analysis of Thromboembolic Events and Mortality of COVID-19 Outpatients in the United States. Clin Appl Thromb Hemost. 2022 Jan-Dec;28:10760296221120421
10. Hanif A, Khan S, Mantri N, et al. Thrombotic complications and anticoagulation in COVID-19 pneumonia: a New York City hospital experience. Ann Hematol. 2020 doi: 10.1007/s00277-020-04216-x
11. Nopp S, Moik F, Jilma B, et al. Risk of venous thromboembolism in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Res Pract Thromb Haemost. 2020 doi: 10.1002/rth2.12439
12. Mazzaccaro D, Giacomazzi F, Giannetta M, et al. Non-overt coagulopathy in non-ICU patients with mild to moderate COVID-19 pneumonia. J Clin Med. 2020 doi: 10.3390/jcm9061781
13. Alonso-Fernández A, Toledo-Pons N, Cosío BG, et al. Prevalence of pulmonary embolism in patients with COVID-19 pneumonia and high D-dimer values: a prospective study. PLoS ONE. 2020 doi: 10.1371/journal.pone.0238216.
14. Jiménez D, García-Sanchez A, Rali P, et al. Incidence of VTE and bleeding among hospitalized patients with coronavirus disease 2019. Chest. 2020 doi: 10.1016/j.chest.2020.11.005.
15. Yaghi S, Ishida K, Torres J, et al. SARS-CoV-2 and stroke in a New York Healthcare System. Stroke. 2020;51:2002–2011. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.030335
16. Rey JR, Caro-Codón J, Poveda Pineda D, et al. Arterial thrombotic complications in hospitalized patients with COVID-19. Rev Esp Cardiol. 2020;73:769–771. doi: 10.1016/j.rec.2020.05.008
17. Fournier M, Faille D, Dossier A, et al. Arterial thrombotic events in adult inpatients with COVID-19. Mayo Clin Proc. 2021;96:295–303. doi: 10.1016/j.mayocp.2020.11.018.
18. Tan Y-K, Goh C, Leow AST, et al. COVID-19 and ischemic stroke: a systematic review and meta-summary of the literature. J Thromb Thrombolysis. 2020;50:587–595. doi: 10.1007/s11239-020-02228-y
19. Baldini T, Asioli GM, Romoli M, et al. Cerebral venous thrombosis and severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 infection: a systematic review and meta-analysis. Eur J Neurol. 2021 doi: 10.1111/ene.14727
20. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: an updated analysis. Thromb Res. 2020;191:148–150. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.041
21. Fraissé M, Logre E, Pajot O, et al. Thrombotic and hemorrhagic events in critically ill COVID-19 patients: a French monocenter retrospective study. Crit Care. 2020 doi: 10.1186/s13054-020-03025-y.
22. Bilaloglu S, Aphinyanaphongs Y, Jones S, et al. Thrombosis in hospitalized patients with COVID-19 in a New York City Health System. JAMA. 2020;324:799. doi: 10.1001/jama.2020.13372
23. Jenner WJ, Kanji R, Mirsadraee S, et al. Thrombotic complications in 2928 patients with COVID-19 treated in intensive care: a systematic review. J Thromb Thrombolysis. 2021 doi: 10.1007/s11239-021-02394-7
24. Longchamp A, Longchamp J, Manzocchi-Besson S, et al. Venous thromboembolism in critically ill patients with Covid-19: results of a screening study for deep vein thrombosis. Res Pract Thromb Haemost. 2020 doi: 10.1002/rth2.12376
25. Voicu S, Bonnin P, Stépanian A, et al. High prevalence of deep vein thrombosis in mechanically ventilated COVID-19 patients. J Am Coll Cardiol. 2020;76:480–482. doi: 10.1016/j.jacc.2020.05.053
26. Bin Ren, Feifei Yan, Zhouming Deng, et al. Extremely high incidence of lower extremity deep venous thrombosis in 48 patients with severe COVID-19 in Wuhan. Circulation. 2020;142:181–183. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047407
27. Bellmunt-Montoya S, Riera C, Gil D, Rodríguez M, García-Reyes M, Martínez-Carnovale L, Marrero C, Gil M, Ruiz-Rodríguez JC, Ferrer R, de Nadal M, Monreal M, Llagostera S. COVID-19 Infection in Critically Ill Patients Carries a High Risk of Venous Thrombo-embolism. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2021 Apr;61(4):628-634. doi: 10.1016/j.ejvs.2020.12.015.
28. Kham N I, Shahid R, Naik S S, et al. (October 05, 2022) The Comparison of Therapeutic With Prophylactic Anticoagulation on Mortality, Risk of Bleeding, and Thromboembolism in Hospitalized Patients With COVID-19: A Systematic Review. Cureus 14(10): e29932. doi:10.7759/cureus.29932
29. Kamel AM, Sobhy M, Magdy N, Sabry N, Farid S: Anticoagulation outcomes in hospitalized Covid-19 patients: a systematic review and meta-analysis of case-control and cohort studies. Rev Med Virol. 2021, 31:e2180. 10.1002/rmv.2180
30. REMAP-CAP Investigators, ACTIV-4a Investigators, ATTACC Investigators, et al.: Therapeutic anticoagulation with heparin in critically ill patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021, 385:777-89. 10.1056/NEJMoa2103417
31. ATTACC Investigators, ACTIV-4a Investigators, REMAP-CAP Investigators, et al.: Therapeutic anticoagulation with heparin in noncritically ill patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021, 385:790-802. 10.1056/NEJMoa2105911
32. Giossi R, Menichelli D, Pani A, et al.: A systematic review and a meta-analysis comparing prophylactic and therapeutic low molecular weight heparins for mortality reduction in 32,688 COVID-19 patients. Front Pharmacol. 2021, 12:698008. 10.3389/fphar.2021.698008
33. Hoogenboom WS, Lu JQ, Musheyev B, et al.: Prophylactic versus therapeutic dose anticoagulation effects on survival among critically ill patients with COVID-19. PLoS One. 2022, 17:e0262811. 10.1371/journal.pone.0262811
34. INSPIRATION Investigators, Sadeghipour P, Talasaz AH, et al.: Effect of intermediate-dose vs standard-dose prophylactic anticoagulation on thrombotic events, extracorporeal membrane oxygenation treatment, or mortality among patients with COVID-19 admitted to the intensive care unit: the INSPIRATION randomized clinical trial. JAMA. 2021, 325:1620-30. 10.1001/jama.2021.4152
35. Duo, H., Li, Y., Sun, Y. et al. Effect of therapeutic versus prophylactic anticoagulation therapy on clinical outcomes in COVID-19 patients: a systematic review with an updated meta-analysis. Thrombosis J 20, 47 (2022).
36. Ramacciotti E, Agati LB, Calderaro D et al; Rivaroxaban versus no anticoagulation for post-discharge thromboprophylaxis after hospitalisation for COVID-19 (MICHELLE): an open-label, multicentre, randomized controlled trial; Lancet. 2021
37. American Heart Association (AHA) 2022 Scientific Sessions: Presentation number 19481. Presented November 7, 2022
38. Capell WH, Barnathan ES, Piazza G, Spyropoulos AC, Hsia J, Bull S, Lipardi C, Sugarmann C, Suh E, Rao JP, Hiatt WR, Bonaca MP. Rationale and design for the study of rivaroxaban to reduce thrombotic events, hospitalization and death in outpatients with COVID-19: The PREVENT-HD study. Am Heart J. 2021 May
39. James D. Chalmers, Megan L. Crichton, Pieter C. Goeminne, Bin Cao, Marc Humbert, Michal Shteinberg, Katerina M. Antoniou, Charlotte Suppli Ulrik, Helen Parks, Chen Wang, Thomas Vandendriessche, Jieming Qu, Daiana Stolz, Christopher Brightling, Tobias Welte, Stefano Aliberti, Anita K. Simonds, Thomy Tonia, Nicolas Roche; Management of hospitalised adults with coronavirus disease 2019 (COVID-19): a European Respiratory Society living guideline; European Respiratory Journal 2021 57: 2100048
40. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/
41. Living guidance for clinical management of COVID-19; . Geneva: World Health Organization; WHO/2019-nCoV/clinical/2021.2
42. COVID-19 rapid guideline: managing COVID-19; NICE guideline [NG191]; London; National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2022 Jun 15
Адрес за кореспонденция:
Д-р П. Йорданов
УМБАЛ „Св. Марина” – Варна
бул. „Христо Смирненски“ 1
9010, Варна
