Брой 10/2018
Д-р Д. Митева, Проф. д-р П. Переновска, д.м.н., Доц. д-р Г. Петрова, д.м.
Клиника по педиатрия, УМБАЛ “Александровска”, Катедра по педиатрия, МУ – София
Бронхиалната астма засяга около 15% от всички деца, което я обуславя като най-честото хронично заболяване в детската възраст1. “Тя е като любовта, всички знаят какво е, но трудно могат да я определят”2. Остарялото схващане, че наличие на „свиркане” означава астма, води до погрешно свръхдиагностициране, а от друга страна не-типично протичащи случаи могат да бъдат пропуснати3.
Само за 10 години от 1980 до 1990 г. честотата на астмата е нараснала стремглаво трикратно и този темп не намалява в последващите години4. До момента са открити редица фактори, отговорни за тази тенденция, основно свързани с глобализацията, урбанизацията и промяната в начина на живот. В това число влизат замърсения въздух, глобалното затопляне, промяната на хранителните навици и затлъстяването, дефицита на витамин Д, честите инфекции на дихателните пътища, увеличаването на алергичните заболявания, свръхупотребата на медикаменти, емоциите и физическото натоварване. През седемдесетте години на миналия век като основен патогенетичен механизъм е приеман бронхоспазъмът, за преодоляването на който са въведени бронходилататори с краткотрайно и дълготрайно действие. В последващите десетилетия широко се застъпват цитологични методи на изследване и се обективизира ролята на възпалението, а по-късно и на ремоделирането на дихателните пътища като водещи в патогенезата на хроничните белодробни заболявания5. (фиг.
Благодарение на редица научни открития, комплексната връзка между генна предизпозиция и околната среда е все по-актуална. Развитието на астма зависи от множество различни фактори от околната среда, но генетичното предразположение на индивида играе изключително важна роля, тъй като ефектът от излагането на фактори от околната среда е различен при индивидите с различна генетична предизпозиция6,7.
Наличието на генетична предразположеност към астма е доказана от много години чрез данните за фамилни изследвания за наследственост по отношение на астма и други атопични заболявания. Проведени бяха редица големи геном-асоциирани изследвания, за да се идентифицират специфични набори от свързани с астмата гени и да характеризират връзките между генетичните и клиничните характеристики на
заболяването.
Броят на гените, които допринасят за риска от астма, може би е над 100, но всеки един може да има индивидуален ефект с различна проява9. До момента над 100 кандидат-гена са проучвани, но само 10 от тях имат позитивна асоциация при повече от 10 независими проучвания9.
Идентифицирани са множество генни асоциации за астма, включително полиморфизми на единични нуклеотиди (SNPs) на хромозома 2 (IL18R1 и IL1RL1), хромозома 6 (HLA-DQ), хромозома 9 (IL33), хромозома 15 (SMAD3), хромозома 20 (ADAM33) и хромозома 22 (IL2RB) 10,11,12.
IL33 генът кодира за производството на интерлевкин-33 (IL-33), който присъства в увредените епителни клетки на дихателните пътища11. IL-33 стимулира производството на Th2-свързаните възпалителни цитокини IL-4, IL-5 и IL-13, които играят многобройни важни роли в патогенезата на астмата. Локусите на IL18R1 и IL1RL1 също са вероятно функционално свързани с активността на IL-33, тъй като IL1RL1 кодира ST2 рецептора, към който се свързва IL-33, за да прояви различните си провъзпалителни ефекти11. SMAD3 и IL2RB могат да имат регулаторни роли във възстановяването и поради това са потенциално важни за ремоделирането на дихателните пътища. Няколко SNPs на хромозома 17q21 показват различни асоциации между астмата в ранна детска възраст11,13. Ген, показващ силни корелации с развитието на детска астма, е също така и ORMDL313. ORM гените могат да имат роля във възпалението на дихателните пътища, въпреки че това все още не е показано при хората. Генът CDHR3 се свързва с наличието на астма при деца на възраст между 2 и 6 -годишна възраст 14. Този ген може да участва в ремоделирането на дихателните пътища и по-специално при регулирането на целостта на епитела, и следователно може да е един от основните във взаимодействието на дихателните пътища с факторите от околната среда14. Променливата експресия на CDHR3 гена в тази група от малки деца също така подчертава ранната възраст, на която може да възникне ремоделирането на дихателните пътища. Доказано е, че ADAM33 полиморфизмите са свързани с намалена белодробна функция на 3-5-годишна възраст и намалено FEV1, подкрепяйки теорията, че намалената функция на белия дроб в ранна детска възраст е частично генетически детерминирана 15. А S2 при деца с астма, заедно с ранното излагане на тютюнев дим, са свързани с броя на хоспитализациите, като носителите на G алела се хоспитализират 2 или повече пъти по-често (p = 0.002)16. За V4 полиморфизма има и доказателства за корелация с еозинофилното възпаление, спада във функционалното изследване на дишането, както и отговор към бронходилататори17.
ORMDL3 и IL1RL1 / IL18R1 са валидирани като значими генни асоциации в кохортата от тежки астматици, въпреки че досега не са идентифицирани гени, специфични за тежка астма18. Въпреки това, някои от генните SNPs, описани тук, корелират с риска от хоспитализация, поради тежка екзацербация на астмата14, поради което потенциално включване на генетичните фактори при преценката за терапия би довело до по-точно прогнозиране на клиничното протичане и отговора на лечението.
Възможността за насочени генни терапии за астма в бъдеще е изключително привлекателна, с теоретичния потенциал за лечение или дори предотвратяване на астма при генетично податливи индивиди. Но генетиката не трябва да се разглежда изолирано. Естественият ход на астмата може да се повлияе от ранното излагане на определени вируси (риновирус, респираторно-синцитален вирус). Ранното излагане на домашни алергени, заедно с ранна сензибилизация, може да доведе до нарушена белодробна функция в детска възраст. Атопичната сензибилизация към домашни алергени в предучилищна възраст е рисков фактор за персистиране на астмата. Бъдещите инициативи за астма-превенция трябва да се фокусират на вирусните тригери и въвеждане на толеранс към домашните алергени19.
Принципът на персонализирана или индивидуална медицина е да се „приложи правилното лекарство за точния пациент в подходящата доза“, така че терапевтичния успех да е максимално подсигурен и страничните ефекти да са сведени до минимум. Разглеждането на болестните подтипове в плана за лечение ще бъде като мост между съвременната терапия за бронхиалната астма (базирана на фамилна анамнеза, клиничен ход и лабораторни резултати) и бъдещия подход на персонализирана медицина (водещо място при която ще бъдат данните от генетични и специфични молекулярни маркери). И все пак, в задълбочаване на детайлите да не се пропусне главното – крайната цел е постигане на контрол на заболяването. Изключително важни са доверието между децата/родителите и лекуващия лекар, както и да се поддържа прост лечебен режим, който да бъде съобразен с нуждите на пациента. Пациентите/родителите трябва да бъдат добре обучени и информирани относно астмата и нейното съвременно лечение20.
Библиография:
1. Blakey J, et al “Contribution of ADAM33 polymorphisms to the population risk of asthma” Thorax 2005, 60:274-276.
2. Bucovic BK et al “Asthma severity, polymorphisms in 20p13 and their interaction with tobacco smoke exposure” Ped All & Immunology 2013; 24:10-18
3. Hirota T. et al “Association between ADAM33 polymorphisms and adult asthma in the Japanese population” Clin Exp Allergy 2006; 36(7):884–891
4. Holgate ST et al “ADAM33: a newly identified protease involved in airway remodelling” Pulm Pharmacol Ther. 2006;19(1):3-11.
5. Hirota N, Martin JG (2013). Mechanisms of airway remodeling. Chest 144, 1026–1032. 10.1378/chest.12-307
6. March ME, Sleiman PM, Hakonarson H. “The genetics of asthma and allergic disorders”, Discov Med 2011, 11(56):35-45
7. Schurman SH, Bravo MA, Innes CL, et al. Toll-like Receptor 4 Pathway Polymorphisms Interact with Pollution to Influence Asthma Diagnosis and Severity. Scientific Reports. 2018;8:12713. doi:10.1038/s41598-018-30865-0.
8. Russell RJ, Brightling C. Pathogenesis of asthma: implications for precision medicine. Clin Sci (Lond). 2017 Jun 30;131(14):1723-1735. doi: 10.1042/CS20160253.
9. Martinez FD, Vercelli D Аsthma Lancet 2013;382(9901):1360-72.
10. H. Sunadome H. Matsumoto G. Petrova et al IL4Rα and ADAM33 as genetic markers in asthma exacerbations and type‐2 inflammatory endotype Clin Exp Allergy. 2017 Aug;47(8):998-1006. doi: 10.1111/cea.12927.
11. Moffatt, M.F., Gut, I.G., Demenais, F., Strachan, D.P., Bouzigon, E., Heath, S. et al. (2010) A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma. N. Engl. J. Med. 363, 1211–1221
12. Ramasamy, A., Kuokkanen, M., Vedantam, S., Gajdos, Z.K., Couto Alves, A., Lyon, H.N. et al. (2012) Genome-wide association studies of asthma in population-based cohorts confirm known and suggested loci and identify an additional association near HLA. PLoS ONE 7, e44008
13. Moffatt, M.F., Kabesch, M., Liang, L., Dixon, A.L., Strachan, D., Heath, S. et al. (2007) Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma. Nature 448, 470–473
14. Bonnelykke, K., Sleiman, P., Nielsen, K., Kreiner-Moller, E., Mercader, J.M., Belgrave, D. et al. (2014) A genome-wide association study identifies CDHR3 as a susceptibility locus for early childhood asthma with severe exacerbations. Nat. Genet. 46, 51–55
15. Raby BA et al “ADAM33 polymorphisms and phenotype associations in childhood asthma” J Allergy Clin Immunol 2004, 113:1071-1078
16. Bucovic BK et al “Asthma severity, polymorphisms in 20p13 and their interaction with tobacco smoke exposure” Ped All & Immunology 2013; 24:10-18
17. Petrova G et al “Association between ADAM33 polymorohisms and asthma control”, Eur Resp Journal 2013, Vol 42, S57, 298s
18. Wan, Y.I., Shrine, N.R., Soler Artigas, M., Wain, L.V., Blakey, J.D., Moffatt, M.F. et al. (2012) Genome-wide association study to identify genetic determinants of severe asthma. Thorax 67, 762–768
19. McGeachie, M.J., Yates, K.P., Zhou, X., Guo, F., Sternberg, A.L., Van Natta, M.L. et al. (2016) Genetics and genomics of longitudinal lung function patterns in asthmatics. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 194, 1465–1474
20. Переновска П, Новости в лечението на астмата – GINA 2015, Мединфо 2016, 2
