Брой 7/2016
Д-р А. Райнов, д. м.
Главен асистент, Отделениe по Ушни, Носни и Гърлени болести, Катедра по Хирургични болести, Университетска Болница „Лозенец” – София
Въведение
Синдромът на Sjogren (Sjogren’s syndrome, SjS) представлява автоимунно заболяване, което се характеризира с лимфоцитна инфилтрация на слюнчените и слъзните екзокринни жлези. SjS е второто по честота (след ревматоидния артрит) автоимунно заболяване, при което се различават две форми: първична и вторична (на фона на предшестващо системно заболяване). Важно е да се отбележи, че при 1/3 от първичните форми на SjS се срещат и извънжлезно засягане – артрит ( 70%), синдром на Raynaud ( 40% до 50% ), a в около 30% от случаите – белодробно засягане. Първичната форма на SjS е свързана със значително (около 30-40 пъти) по-висок риск от развитието на Неходжкинов лимфом, което най-често се наблюдава при пациенти с постоянно увеличени паротидни жлези, спленомегалия, лимфаденопатия, ниски нива на C4-фракцията на комплемента и тип II смесена моноклонална криоглобулинемия. Неходжкиновите лимфоми могат да се развиват и от лигавичнo свързаната лимфна тъкан (mucosa associated lymph tissue, MALT). Като първично заболяване SjS се среща предимно при жени в четвъртата или петата декада от живота с основна клинична изява – ксеростомия и ксерофталмия. Засягат се основно жени в пре- и пост-менопаузна възраст, като съотношението жени:мъже е 16 : 1. През последните години зачестиха случаите на SjS в детска възраст < 16 години, което налага заострено внимание върху тази възрастова група от страна на оториноларинголозите. При вторичните форми честота на верифицираните случаи на SjS варира – от 30% -50% на фона на предшестващ ревматоиден артрит (РА) и между 8% и 30% съвместно със системен лупус еритематодес (СЛЕ). Поставянето на диагнозата закъснява средно статистически с около 7 години при всички случаи в световен мащаб както поради липсата на специфичен диагностичен тест, така и от наличието на неспецифични симптоми, което предвид потенциалните значими усложнения, крие сериозен риск за пациентите. Тези особености в протичането на SjS налагат познаване на патогенезата и клиниката на заболяването както от страна специалистите по ушни, носни и гърлени болести, така и от общопрактикуващите лекари, които трябва да реагират с навременна диагноза и лечение.
Патогенетични акценти
Понастоящем етиологията на заболяването остава неуточнена. През последните десетилетия на базата на проведените експериментални изследвания и клинични проучвания беше натрупан достатъчно доказателствен материал за участие на различни механизми в патогенезата на заболяването. Наличието на генетична предиспозиция и връзка между HLA-class II антигени и развитието на SjS беше доказана убедително. HLA-DQ (DQ) е повърхностен клетъчен рецепторен протеин на антиген-презентиращите клетки. Различните изоформи на DQ осигуряват представяне на антигените на Т-клетъчната субпопулация, която пролиферира и в резултат на последващото T- и B-клетъчно взаимодeйствие води до образуването на антитела. DQ е свързан с разпознаването на собствените антигени на организма и тяхното представяне на имунната система с цел развитие на „толеранс” в ранна детска възраст. При нарушаване на този процес се развива автоимунен отговор. Наличието на DQA1*0501 алел е свързан с повишен риск от развитието на SjS. Интерлевкин 10 (interleukin 10, IL-10) е основен регулаторен цитокин с разнообразен модулиращ ефект върху имунната система – супресия на клас 1 на T-хелперната популация и активиране на B-клетките. Генът, кодиращ продукцията на IL-10, е локализиран в дългото рамо на хромозома 1(q31-q32). Наличието на полиморфизъм в промоторната част на този ген се определя от наличието три хаплотипа (поредица от специфични единични нуклеотидни последователности в една хромозома) – GCC, ACC и ATA. Принадлежността към GCC-хаплотип на промоторния регион на гена е свързана с голяма вероятност за ранно развитие на SjS, като и от повишен риск от развитие на лимфом. Сред екзогенните фактори, способни да индуцират лимфоцитна стимулация и последващо развитието на автоимунно заболяване, най-често се споменават различни вирусни причинители – Епстайн-Бар (Epstein-Barr virus, EBV), хепатит Ц (hepatitis C virus, HCV), човешки Т-клетъчен лимфотропен вирус 1 (human T-cell lymphotropic virus 1, HTLV-1), както и човешки имунодефицитен вирус 1 (human immunodeficiencyvirus 1, HIV-1). Независимо от непрекъснато растящия брой доказателства от проведените имунологични и молекулярно-биологични изследвания за вероятното участие на вирусите в патогенезата на SjS, все още не съществуват безспорни доказателства и единна концепция за вирусна генеза на заболяването. Основна роля в патогенезата на SjS играят епителните клетки, които индуцират и поддържат възпалителните промени чрез развитието на имунологични механизми, в които основна роля играят макрофагите, Т- и B-клетките. Под въздействие на различни външни стимули и наличие на определена генетична предиспозиция, антиген-презентиращите клетки се свързват с T-клетките, които стимулират лимфоцитна миграция в жлезните структури под въздействие на различни цитокини и адхезионни молекули. Установено е, че повече от 75% от лимфоцитната инфилтрация се дължи на CD4+ T-клетъчната популация. Под въздействие на тип 1 интерфероновите молекули (type 1 interferons, IFNs-1), продуцирани от Т-лимфоцитите, се наблюдава задържане на плазмоцитите в жлезните тъкани и тяхното последващо активиране. IFN-α стимулира отделянето от епителните клетки на B-клетъчния активиращ фактор (B-cell activating factor, BAFF), който предизвиква аберантно B-клетъчно съзряване и появата на само-активиращи се B-клетъчни популации, които продуцират локално авто-антитела в зони, подобни на герминативни центрове, от които започва лимфоангиогенезата. Една от интересните съвременни концепции за генезата на SjS е свързана с явлението микрохимеризъм – наличие на фетални лимфоцитни клетки, попаднали в организма на майката от плода по време на бременността, които могат след продължителен период на „мълчаливо” присъствие да се активират и да доведат до развитието на автоимунно заболяване. Участието на различни нарушени механизми на регулация на апопотозата (програмирана клетъчна смърт) в патогенезата на автоимунните заболявания е добре известна. Независимо, че експресията на FAS-рецепторния антиген (трансмембранен протеин, чието активиране е свързано с индуциране на процесите на апопотоза) е увеличена, а тази на bcl-1 (протеин който инхибира програмируемата клетъчна смърт) е намалена в жлезните ацини и епителните каналчести клетки при пациенти с първичен SjS в сравнение със здрави контроли, все още връзката между авто-антителата и апоптозата е обект на по-нататъшно изследване Антителата, който се регистрират в серума на пациентите със SjS имат 3 различни характеристики – служат като маркери на заболяването; показват връзка с други автоимунни заболявания или предполагат участие в патогенезата на заболяването. Anti-Ro/SSA и anti-La/SSB антителата (насочени към Ro/La рибонуклеопротеиновите комплекси) са увеличени при 50%-70% от всички случаи със SjS и служат като диагностичен маркер за заболяването. Поради увеличената концентрация на тези антитела в биопсичен материал от слюнчени жлези и слюнка на пациенти със SjS, се предполага че именно там се осъществява основното антитяло образуване и предполага тяхното участие в патогенезата на заболяването. Според други проучвания установяването на тези антитела в серума на пациенти е много по-чувствителен метод и предполага тяхното навлизане в слюнчените жлези от системното кръвообращение. За отличителен белег на заболяването се счита поддържането при дългосрочно проследяване на постоянните серумни нива на Anti-Ro/SSA и anti-La/SSB антителата в хода на заболяването. В случаите на отрицателни серумни тестове и суспектни клинични данни за диагнозата SjS е необходимо насочване на пациентите за биопсично изследване. При случаите на вторична форма на SjS в серума на пациентите се срещат различи антитела, специфични за основното заболяване – ревматоидни фактори (хипергамаглобулинемия), криоглобулини (лимфом), антимитохондриални антитела (първична билиарна цироза) и др. Предполага се, че намалената слюнчена секреция при пациентите със SjS се дължи на наличието на специфични антимускариновите рецепторни антитела (anti-muscarinic receptor antibodies, anti-MR ab) в серума на пациентите, които предизвикват функционална или структурна увреда на слюнчените жлези. Мускариновите рецептори (МR) са трансмембранни протеини, които формират сложни рецепторни комплекси със стимулаторните G-протеини. Познати са 5 подтипа мускаринови рецептори MR1-MR5, като МR1 са най-разпространени в невроните на централната нервна система, а MR3 се срещат в гладкомускулните клетки на бронхите и храносмилателната система (стомах, ендокринни и екзокринни жлези). MR1, MR3 и MR5 функционират като активатори, докато MR2 и MR4 са инхибитори. Anti-MR3 антителата от клас IgG действат като агонисти на MR3-рецепторните протеини, които в слюнчените жлези водят до намаляване на секрецията.
Клиника
Основната и най-постоянна клинична изява на SjS е ксеростомията и ксерофталмията. Имайки предвид, че всички системни заболявания се характеризират с мултиорганно засягане, акцентът в настоящата статия ще бъде поставен върху характерните за заболяването симптоми от гледна точка на оториноларингологичната практика. Най-честата отологична изява (около 25%) е лекостепенно до умерено тежко звукоприемно засягане на слуха, което се регистрира предимно във високочестотния диапазон. Най-вероятно това се дължи на отлагане на имунни комплекси (Anti-MR3 ab) в зоната на стриа васкуларис, с последваща исхемия на вътрешното ухо, като най-вероятно отлагането се осъществява предимно в базалната част на кохлеята, където се кодира високочестотната характеристика на звука. От проведените клинични проучвания са установени и други по-рядко срещани отологични симптоми – оталгия и тинитус (4.5%), сухота на външния слухов проход (ВСП) и патологично променена тъпанчева мембрана, най-вероятно вследствие дисфункция на Евстахиевата тръба (ЕТ) (9.1%). Въпреки, че описаните отологични симптоми не се срещат с висока честота, те могат да доведат да значимо влошаване на качеството на живот на пациента. За правилното им диагностициране е необходимо извършването на определен брой инструментални прегледи (отомикроскопия) и обективни методи за изследване на слуха (аудиометрични тестове, евокирани потенциали и импедансметрия), което изисква консултация със специалист- оториноларинголог. Симптомите от страна на носа и околоносните кухини са свързани с дисфункцията на екзокринните жлезни структури. Хипофункцията на носните жлези може да се визуализира при изследване с технеций 99 (Technetium, 99m Tc), като при пациентите със синдрома на Sjogren се установява значително по-малко натрупване на маркирания изотоп в лигавицата на носната кухина, устната кухина и големите слюнчени жлези в сравнение със здравите контроли. Носните симптоми най-често са свързани със: сухота в носа, образуване на кори, запушване на носа, хипосмия и епистаксис. Намаленото обоняние се среща в 30% до 50% от всички случаи със SjS и често се асоциира с хипогеузия (количествено намаление на възприятието за вкус), а нерядко се среща и хроничен синуит. Епистаксисът е сравнително често описван симптом при пациентите със SjS, като в случаите на първична форма на заболяването се среща в около 30% от случаите. Като най-вероятна причина за кървенето от носа се посочват сухотата, образуването на кори и атрофията на носната лигавица, които показват значителни вариации в зависимост от индивидуалните особености на организма и географското положение. Методите за изследване включват: предна риноскопия, ендоскопско изследване на носната кухина и епифаринкса и изследване на обонянието. Ларингофарингеалните и трахеални симптоми са в пряка връзка с ксеростомията и се развиват след нейното клинично проявление. Фарингеалната симптоматика се доминира от сухота, затруднено преглъщане и усещане за чуждо тяло в гърлото, които са свързани с намалената слюнчена секреция. До голяма степен ларингофарингеалните симптоми се обуславят от нарушенията в мотилитета на хранопровода и развитието на ларингофарингеален рефлукс. При пациентите с първична форма на SjS, дрезгавият глас се среща в около 30% от случаите, като представлява сравнително късна изява на заболяването. Дисфонията се дължи в голяма степен на сухотата на ларингеалната лигавица и наличието на гъст лепкав слузест секрет по повърхността на гласните връзки. В по-редки случаи дисфония може да се наблюдава при: артритни промени в областта на крико-аритеноидните стави, грануломатозни/ негрануломатозни лезии на гласните връзки, задебеляване на лигавицата на гласните връзки, както и от увреждане на ларингеалните нерви. Лезиите на гласните връзки могат да бъдат водеща симптоматика на SjS. Описана е специфична за автоимунните процеси бяла/жълтеникава субмукозна лезия, тип „бамбуков възел”, най-често разположена в средната 1/3 на истинските гласни връзки. Грануломатозните възли на гласните връзки нямат предилекционно място, докато негрануломатозните лезии са по правило симетрични и най-често се локализират в предната 1/3 на истинските гласни връзки, подобно на възлите при злоупотреба с гласа. Дрезгав глас може да се наблюдава и без видими промени по гласните връзки, което най-вероятно се дължи на ограничено субмукозно отлагане на имунни комплекси. В литературата са описани и асиметрични ларингеални лезии, при които върху едната гласна връзка се наблюдава типична грануломатозна, а на другата – полипоидна формация, което налага задължително извършването на микроларингохирургична интервенция, която може да се превърне от диагностична в терапевтична процедура. Barrs et al. описват засягане на глотисните и супраглотисните ларингеални структури от дифузна лимфоцитна инфилтрация с последващо развитие на прогресираща дисфония и диспнея. Трахеалните увреди са свързани с наличието на гъст слузест секрет, който много често засъхва под формата на крусти, а в последствие може да се наблюдава и хемоптиза. Оценката на ларинго-трахеалните лезии се извършва както чрез конвеционалната индиректна ларингоскопия, така и със специализиран набор от ендоскопска флексибилна и/или ригидна оптика, стробоскопия и видео-регистрация с висока резолюция, за постигане на по-детайлна и прецизна диагностика.
Диагностични съображения
Поставянето на диагнозата SjS е затруднена както от сходствата в клиниката на заболяването с други системни автоимунни процеси (РА и СЛЕ), така и поради факта че с напредване на възрастта се среща физиологично намаляване на слъзната и слюнчената секреция, което води до подценяване на симптоматиката. От кръвните тестове типично за SjS е повишаването на серумните нива на Anti-Ro/SSA и anti-La/SSB антителата, което насочва вниманието към наличието на автоимунен процес. Относително ниската специфичност на методиката се определя от факта, че тези антитела се срещат и при пациентите със СЛЕ в около 50%, а в много ниски титри дори и при някои здрави индивиди. Клиничното валидиране на ксерофталмията се постига чрез провеждане на специализирани амбулаторни тестове – тест на Schirmer (за количествена оценка на слъзната секреция) и оцветяване с нетоксични багрила (rose bengal и lissamine green), с последващо наблюдение под биомикроскоп за преценка състоянието на прекорнеалния слъзен филм и роговичната повърхност. Тестът на Schirmer се извършва със стандартизирана стерилна лентичка от филтърна хартия, с размери 35мм / 5 мм, която се поставя подгъната между окото и латералната повърхност на долния клепач в продължение на 5 минути. Ако след този интервал овлажняването със слъзен секрет е на площ < 5 мм, тестът се счита за положителен. Чувствителността и специфичността на теста достигат до 70%-80% в зависимост от това дали е засегнато едното или двете очи. С най-голяма специфичност за поставянето на диагнозата SjS е извършването на биопсия от лабиалните слюнчени жлези. Под местна инфилтративна анестезия в областта на долната устна се извършва хоризонтален повърхностен лигавичен разрез, в ляво или в дясно от срединната линия, с големина около 1.5 см, като по тъп начин се отпрепарират до нивото на lamina propria най-често 5-6 малки слюнчени жлези. Извършването на щипкова биопсия в тази зона не се препоръчва, поради опасност от увреда на повърхностните сетивни нерви. Наличието в хистологичните препарати на специфична лимфоцитна инфилтрация се счита за патогномонична за заболяването. За количествена оценка на слюнчената секреция в амбулаторни условия се използва опростена диагностична постановка. Пациентът на всяка минута изплюва в подходящ контейнер събралата се в устната кухина слюнка и така в продължение на 15 min. Ако общото количество слюнка е по-малко от 1.5 ml, тестът се счита за положителен. От образните изследвания с най-голяма информативна стойност е ехографското изследване, което осигурява бърза и безопасна структурна диагностика на повърхностно разположените големи слюнчени жлези. Като недостатък на конвенционалното сиалографско изследване може да се изтъкне натоварването на пациента с рентгеново лъчение, както и възможността в реално време да бъде изследвана само една слюнчена жлеза. При пациенти с намалена слюнчена секреция се препоръчва употребата на водно-разтворим контраст пред мастно-разтворимите разтвори, поради увеличаване на риска от задръжка на контрастната материя в каналчестата система на изследваните слюнчени жлези и последващо образуване на конкременти. Диференциална диагноза
Болестта на Mikulicz (БМ) се характеризира с подуване на слюнчените жлези, съпътстващо различни неавтоимунни заболявания. През последните няколко години БМ се свързва с широкия спектър от заболявания, свързани IgG4, който не се ограничава само инфилтрация на плазматични (IgG4-позитивни) клетки в слюнчените жлези и последваща фиброза или склероза. Наличието на специфична хистологична верификация и повишени нива на IgG4 в серума на пациентите говорят в подкрепа на диагнозата Болест на Mikulicz.
Лечение
До този момент няма открито ефективно специфично лечение на SjS, като терапията основно е симптоматична и поддържаща. За преодоляване на ксерофталмията се използват най-често капки за очи, тип изкуствени сълзи, овлажняващ очен мехлем за през нощта или носене на очила. При неуспех на консервативните методи се извършва по оперативен път запушване на punctum lacrimalis, което води до задръжка на влага в конюнктивалния сак. При леките форми на ксеростомия се препоръчва поемане на голямо количество течности и дъвчене на дъвка без подсладители, а при умерените и тежки форми се назначава пилокарпин, който може да доведе до увеличаване на слюнчената секреция за около 2-3 часа. Обикновено се предписва в дозировка 4 х 5 mg/24h, в продължение на 12 седмици. Бромхексинът в дозировка 32-48 mg/24h може да засили слюнчената и слъзната секреция при пациенти със SjS. Употребата на интерферон α при пaциенти с първчен и вторичен SjS, в терапевтична схема: интрамускулно – 1х106 IU/седмично, интравенозно – 3х106 IU/седмично или перорално 3 х 150 UI/24h; може да облекчи в значителна степен тежестта на оплакванията при средна продължителност на лечението от 9 до 12 седмици, без да се увеличава риска от развитие на странични ефекти. Кортикостероидите имат ограничено приложение при SjS, насочено главно към повлияване на съпътстващата симптоматика от системното засягане на съединителната тъкан. Най-често се прилагат в доза 30 mg/24h през ден или под формата на разтвор на преднизолон 2 mg в 1 ml физиологичен разтвор, за промивка на слюнчените жлези, особено в ранната фаза на заболяването за подобряване на слюнчената секреция. От имуносупресорите с най-голяма ефективност в лечението на SjS se използва хидроксихлороквин (Rezochin®). Той представлява антималариен препарат, който се прилага за намаляване концентрацията на IL-6 в слюнчените жлези, като освен това води до понижаване на серумните нива на IgG и IgM. Независмо, че в хода на клиничните проучвания хидроксихлороквина се прилага за продължителен период от време (> от 1 година) в дозировка 6-7 mg/kg/24h, не са наблюдавани тежкостепенни ретинопатии.
