Брой 11/2015
Доц. д-р И. Николова, гл. ас. Ю. Войников, маг. фарм. Л. Маринов
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София
Ринитът е възпаление на носната лигавица и според продължителността може да бъде:
• Остър – до 2 седмици
• Подостър – от 2 седмици до 3 месеца
• Хроничен – над 3 месеца
Според етиологията ринитите се разделят на три големи групи:
• Инфекциозни
• Вазомоторни
• Алергични
Острият ринит е с вирусна, бактериална или по-рядко гъбична етиология. Хроничният ринит може да бъде катарален, вазомоторен, хипертрофичен, атрофичен или алергичен.
Вазомоторният ринит е с не добре изяснена етиология. Налично е възпаление на носната лигавица, без да има инфекциозен причинител или алергична компонента. Отключващи фактори са сухият въздух, приемът на алкохол и пикантни храни и засяга по-често жените, което говори за хормонален компонент. Частен случай на вазомоторния ринит е т.нар. медикаментозен ринит, който се дължи на неправилна употреба на алфа-адреномиметици, които свободно се продават в аптеките без лекарско предписание като ОТС продукти, за бързо и ефикасно отбъбване на носната лигавица.
Основна информация
Ксилометазолин е имидазолово производно, наподобяващ физиологичните катехоламини. Структурно и фармакологично прилича на нафазолин, оксиметазолин и тетрахидрозолин. Ксилометазолин има висок афинитет към α-адренергичните рецептори, отговорни за процесите на вазоконстрикция в гладките мускули. Приложен върху назалната мукоза, ефектът на ксилометазолин води до деконгестия на мукозните мембрани и намалена продукция на мукус и течност. Ксилометазолин намира приложение при раздразване и конгенстия на назалната мукоза при настинка, грип или алергии.
Ксилометазолин се абсорбира добре през назалната мукоза. Може да се абсорбира през назалната мукоза или през гастроинтестиналния тракт след назално приложение и да предизвика системни нежелани ефекти. Системната абсорбция на ксилометазолин не е добре окачествена. Вазоконстрикторните ефекти настъпват след 5-10 минути и продължителността на ефекта е средно 6 часа, но може да продължи до 12 часа. Биологичният полуживот на ксилометазолин е много кратък.
Ксилометазолин обикновено не се използва в продължение на повече от 3 последователни дни, поради риск от повторна проява на конгестията. Ефективността на ксилометазолин за облекчаване симптомите на назална конгестия и неговият профил на нежелани ефекти са подобни на останалите имидазолинови производни. Ксилометазолин е одобрен от FDA през 1959. FDA одобрява ксилометазолин като ОТС продукт през 1976 година. През 1994, локалните ОТС деконгестанти са ревизирани отново и заключението е, че те са ефективни и безопасни лекарства.
Фармакодинамика, свързана с предлаганите индикации
Голям брой клинични проучвания са проведени както върху доброволци, така и върху пациенти, с цел обясняване механизма на действие, безопасността и ефикасността на ксилометазолин.
Ксилометазолин е симпатомиметичен амин от имидазолиновия клас. Ксилометазолин е директно-действащ алфа-агонист, като проявява минимални или никакви ефекти върху бета-адренергичните рецептори. Ксилометазолин не проявява индиректни (т.е. освобождаване на норадреналин) симпатомиметични ефекти. Ксилометазолин стимулира алфа-1 рецепторите, локализирани в посткапилярните венули и алфа-2 рецепторите, които в голяма степен са локализирани в прекапилярните артериоли на назалната мукоза. Стимулирането на алфа-1 и алфа-2 рецепторите е в резултат на структурната прилика на ксилометазолин с норадреналин.
Стимулацията на алфа рецепторите води до каскада от сигнални реакции, в резултат на което се повишава инфлукса на калциеви йони вътреклетъчно. Калцият стимулира миозинкиназата – ензим, който активира миозиновите филаменти на мускулите. Крайният резултат е констрикция на на гладките мускули на кръвоносните съдове. Този механизъм е и отговорен за проявата на нежелани лекарствени реакции при локално прилагане на ксилометазолин. Екстрацелуларната течност, която води до конгестия и ринореята се намаляват в резултат на намаления кръвоток към капилярната мрежа на назалната мукоза. В допълнение, вазоконстрикцията следствие на алфа-1 рецепторното активиране намалява кръвния обем в мукозата и мукозалния обем.
При достатъчно голяма системна абсорбция, стимулирането на централните алфа-2 рецептори може да доведе до намалено освобождаване на норадреналин и хипотония.
При локално прилагане като назален деконгестант, ксилометазолин действа бързо и продължително. Действието настъпва в рамките на няколко минути и ефектът продължава до 12 часа.
Подобно на другите имидазолинови деконгестанти, ксилометазолин не е способен по-скоро да потисне, отколкото да стимулира централната нервна система (ЦНС). Това най-вероятно се дължи на преференциалните ефекти на лекарството върху алфа-2 адренергичните рецептори. Тези ЦНС депресивни ефекти са характерни за всички имидазолини.
Ксилометазолин предизвиква дозозависимо намаляване на кръвотока в мукозата на синусите.
Ксилометазолин проявява и антиоксидантни свойства, като потиска липидната пероксидация и мощно захваща свободните радикали. Тези антиоксидантни ефекти най-вероятно допринасят за ефектите на ксилометазолин при лечение на назално възпаление. Ксилометазолин проявява дозозависим инхибиторен ефект върху активността на тоталната индуцибилна форма на NO синтетаза (iNOS). Инхибирането на конститутивната изоформа на NO синтетаза (сNOS) е в по-слаба степен. Не е установено директно захващане на NO. Тъй като сNOS играе положителна физиологична роля, докато iNOS влошава възпалителния процес, фармакологичната терапия, повлияваща NO генериращата система, трябва да е фокусирана към инхибиране на iNOS. Специфичните характеристики на ксилометазолин са в подкрепа на неговото приложение при лечение на възпаления на горните дихателни пътища.
Ксилометазолин проявява и значителна антагонистична активност срещу адреналин-индуцираната тромбоцитна агрегация.
Фармакодинамика, свързана с безопасността
При назално приложение не се наблюдават системни ефекти, поради локалната вазоконстрикция, която предизвиква ксилометазолин и съответно намалената абсорбция. Ако все пак се абсорбира системно, ксилометазолин като алфа-2 адренорецепторен агонист предизвиква ефекти подобни на клонидин, характеризиращи се с кратко повишаване на кръвното налягане, последвано от продължителна хипотония и седация.
След продължително прилагане на ксилометазолин може да се появи повторна конгестия, следствие на резистентност на кръвоносните съдове към лекарството. Броят на рецепторите намалява и когато прилагането на лекарството се спре, настъпва хронична конгестия или още наречена медикаментозен ринит. В допълнение, продължителното прилагане на ксилометазолин може да предизвика дегенеративни промени в назалната мукозна мембрана и дори некроза.
Лекарствени взаимодействия
При значителна системна абсорбция, едновременното прилагане на назален ксилометазолин и трициклични антидепресанти, може да се потенцират пресорните ефекти на тези лекарства.
Токсичност и нежелани ефекти на ксилометазолин
При експериментални животни при интравенозно приложение, ксилометазолин предизвиква гърчове и смъртност.
Кардиоваскуларни ефекти
След интраназално приложение в терапевтични дози, ксилометазолин предизвиква минимални кардиоваскуларни ефекти. Рядко са описвани случаи на палпитации. При ексцесивна абсорбция (предозиране), могат да се наблюдават изразени кардиоваскуларни ефекти, като хипертония. При два други имидазолини (тетрахидрозолин и нафазолин) след предозиране са описвани хипертония, шок-подобна хипотония, брадикардия, аритмии, тежка ЦНС депресия и кома. Тези реакции по-често се наблюдават при малки деца и могат да се наблюдават и след предозиране с ксилометазолин. Следователно, ксилометазолин интраназално трябва да се използва с изключително внимание при кърмачета, деца и пациенти с кардоваскуларни заболявания.
Гастроинтестинални ефекти
Ксилометазолин рядко предизвиква гадене и повръщане.
Неврологични ефекти
При прилагане на терапевтични дози, ксилометазолин рядко предизвиква слабо изразени ЦНС ефекти, следствие алфа-2 адренорецепторна стимулация. За разлика от други симпатомиметични амини, които предизвикват ЦНС стимулация, ксилометазолин потиска ЦНС, особено при прилагане на високи дози при малки деца.
Респираторни ефекти
Продължителната употреба на ксилометазолин води до вторична назална конгестия или ринитис медикаментоза, характеризиращ се с оток и хиперемия на назалната мукоза, която реагира минимално при интраназално прилагане на вазоконстриктори. Назалната мукоза изглежда зачервена и влажна, като могат да се наблюдават различни симптоми, в зависимост от продължителността на прилагането и подлежащото заболяване. Медикаментозният ринит се характеризира със значително изразена конгестия след като ефектът на приложения ксилометазолин отзвучи, което налага повторно прилагане и скъсяване на интервалите на приложение. Мукозният оток след хронично приложение е по-тежък, отколкото е бил първоначално. Механизмът за развитие на този феномен е следствие тахифилаксия и дразнещия ефект на лекарството върху назалната мукоза.
Локалното приложение на ксилометазолин може да предизвика парене, щипене и сухота на назалната лигавица, ефекти, свързани с продължителността на действие на ксилометазолин.
Ксилометазолин и бременност
В наличната медицинска литература няма достатъчно данни за тератогенния потенциал на ксилометазолин. Не са публикувани изследвания за тератогенност. В допълнение, не са провеждани фармако-епидемиологични проучвания, относно ефектите на интраназално приложен ксилометазолин по време на бременност.
Честотата на конгенитални аномалии не са били повишени при 432 новородени от майки, прилагали интраназално ксилометазолин през първото тримесечие на бременността. В препоръчваните терапевтични дози, локалните симпатикомиметици, какъвто е ксилометазолин, имат минимална системна абсорбция. Интраназалното прилагане на ксилометазолин по време на бременност едва ли представлява някакъв тератогенен риск , но поради липса на достатъчно данни, такъв не може да се отхвърли. На теория, по време на бременност, маточните кръвоносни съдове са максимално дилатирани и поради съдържанието в тях на алфа-адренергични рецептори, стимулацията на последните от ксилометазолин, би могла да доведе до вазоконстрикция.
Ксилометазолин и лактация
Не се знае дали ксилометазолин се секретира с майчиното мляко. Дори и малко количество да премине в майчината кърма, приетото количество от кърмачето не би достигнало клинично значими нива. В медицинската литература не се споменава за нежелани ефекти върху кърмачета, чиито майки прилагат интраназално ксилометазолин.
Децата са особено чувствителни към ксилометазолин. При тях рискът от нежелани ефекти, особено седация е по-голям.
Обобщение
Ксилометазолин хидрохлорид е имидазолиново производно, симпатикомиметичен амин. Ксилометазолин действа като директно стимулира алфа-адренергичните рецептори, без да повлиява или с минимални ефекти върху бета адренергичните рецептори. Приложен върху назалната мукоза действа като вазоконстриктор и намалява оточността и конгестията на мукозните мембрани
Имайки предвид минималната системна абсорбция на ксилометазолин, недостигът на фармакокинетични данни, относно разпределение, метаболизъм и екскреция няма голямо клинично значение. Недостиг има и в данните, относно мутагенен, канцерогенен и тератогенен потенциал. Липсват и клинични проучвания, относно ефектите на интраназален ксилометазолин по време на бременност и лактация. Поради тези факти, приложението на интраназален ксилометазолин по време на бременност и лактация трябва да прецизира според състоянието на майката и съотношението полза/риск. От друга страна трябва да се отбележи, че липсата на тези данни може да се пренебрегне, поради екстензивната клинична употреба на ксилометазолин по цял свят в продължение на над 60 години.
Ксилометазолин не бива да се предписва при алергичен ринит, както и при атрофичен ринит.
Ксилометазолин се прилага с особено внимание при пациенти с кардио-васкуларни заболявания, хипертироидизъм, бременност, лактация и малки деца.
Важна препоръка към пациентите
Ксилометазолин ефикасно отпушва носа, но не бива да се злоупотребява с неговата употреба, тъй като носната и фарингеалната лигавици бързо се развива толеранс към неговия ефект и нужда от повишаване на дозата. В медицинската литература са описани пациенти, които са привикнали към лекарството и достигат до 1 флакон дневно, за да възстановят дишането през носа.
Важно!
Назалните деконгестанти не бива да се прилагат за период повече от 3-5 дни!
Хроничното приложение води до разрастване на назалната лигавица, намалена носна проходимост, привикване към ефекта на лекарството и намалено качество на живот. При пристрастени вече пациенти, процесът на отказване от ксилометазолин и възстановяване на носната проходимост е труден и отнема време.
