Брой 5/2012
Е. Попов, Ч. Славов
Клиника по урология – УМБАЛ „Александровска” – Медицински университет – София
Простатният карцином е един от най-значимите здравни проблеми на нашето съвремие. С над 650 000 новодиагностицирани случая ежегодно той съставлява 10% от всички новодиагностицирани малигнени заболявания при мъжете по целия свят. В Европа ежегодно се диагностицират около 200 000 мъже с простатен аденокарцином.
В България карциномът на простатната жлеза е най-честият карцином на пикочно-половата система при мъжете. За 2008 г. са диагностицирани 39.9 случая на 100 000 мъже, а смъртността от простатен карцином е 24.1 на 100 000.
Етиопатогенеза
Вече повече от 65 години е широко разпространено разбирането, че растежът на простатния карцином (PCa) е зависим от серумните концентрации на тестостерона (T), базирано на експериментите на Huggins et al (1, 2), че кастрацията води до регресия на простатния карцином (PCa), докато приложението на T води до по-бърз растеж на PCa. Но скорошни проучвания показват слаба или липсваща връзка между серумния T и PCa (3), правейки дълго приеманото разбиране на T-зависимия модел на PCa проблематично, ако не и невъзможно (4, 5). В последните години все по-широко се възприема едно семпло, но ключово уточняване на традиционния възглед за T и PCa, именно, че съществува лимит (сатурационна точка) на възможността на T да стимулира растежа на PCa. Сатурационният модел се основава на основополагащите биохимични принципи на андрогенното действие върху простатата и той представлява стабилна рамка за разбиране на привидно противоречивите резултати от проучванията, свързани с манипулация на T ниво.
Сатурационният модел е предлаган и преди (7); в резюме, сатурационният модел е отговорен за ключовия факт, че растежът на PCa е изключително чувствителен към вариации в серумната концентрация на T в диапазона на ниските, почти кастратни стойности и е нечувствителен към T вариации над тези ниски концентрации, каквито са и нормалните физиологични стойности в човека. Този модел постулира хипотезата, че физиологичните концентрации на T осигуряват излишък на T и неговия вътреклетъчен простатен метаболит, 5a-dihydrotestosterone (DHT), създавайки оптимални условия за нормален растеж на простатата. Обаче намаляването на T нива под определена критична точка (сатурационната точка) създава вътреклетъчна среда, в която наличието на андрогени става лимитиращото стъпало, контролиращо растежа на простатната тъкан. Този модел се базира на данни, че свързването на андрогена с андрогенния рецептор (AR) следва подобна сатурационна крива.
Рискови фактори
Възрастта е основен рисков фактор за развитието на простатен карцином, като заболяването е изключително рядко под 40 години и честотата му нараства с напредване на възрастта спрямо клинични и аутопсионни проучвания. Честотата на простатния карцином достига от 29% в шестото десетилетие до над 75% в осмото. Това нарастване се предхожда от подобен пик в честотата на характерната за простатния карцином премалигнена лезия – интраепителиалната простатна неоплазия (PIN), който се наблюдава няколко години по-рано.
Географско разпространение – заболяването е значително по-често в западните общества, особено скандинавските страни и САЩ. Простатният карцином е рядък в Азия и Далечния изток, но рискът при хора от този регион, имигрирали в САЩ и Западна Европа, се повишава над 20 пъти. Това подсказва определящото влияние на факторите на околната среда, като например диетата, характерна за западните общества.
Раса – черната раса е по-застрашена от бялата, азиатците и жителите на Ориента рядко развиват простатен карцином. Най-високата честота в света е наблюдавана при чернокожите в Ямайка и САЩ, като в Ямайка е наблюдавана и най-високата смъртност.
Фамилна обремененост – смята се, че 5-10% от случаите на простатен карцином са наследствени. Фамилните случаи на простатен карцином засягат хора в по-млада възраст (под 60 години) с фамилна обремененост, наблюдават се генетични абнормности. Сумарният риск за развитие на простатен карцином се повишава 2 пъти при един кръвен родственик с това заболяване и над 4 пъти при двама родственици.
Други потенциални рискови фактори са половата свръхактивност, вирусни и бактериални инфекции, вазектомията, но за никои от тях няма сигурни статитстически данни.
Патоанатомична характеристика
Най-честият вариант на малигнено заболяване на простатата е аденокарциномът – над 95%. Той произхожда от епитела на ацините или каналчестата система на простатата. Хистологично се наблюдава пенетриране на базалната мембрана от малигнените клетки, инвазиращи фибромускулната строма.
Простатната част на уретрата, нейната фибромускулна строма и каналчеста система може да са обект на инвазия по съседство от преходноклетъчен карцином на пикочния мехур. Саркомите на простатата са изключително редки, като те може да бъдат наблюдавани и в детска възраст. Вторични малигнитети (метастази) от други злокачествени заболявания са казуистика.
Най-често далечните метастази на простатния аденокарцином са в костите – 73-75%.
Клинични прояви, симптоми и синдроми
След широкото въвеждане на PSA скрининга повечето пациенти нямат далечни метастази при първата си среща с уролога. По-долу са изброени възможните клинични прояви, групирани по стадий на заболяването.
Ограничен в жлезата простатен аденокарцином (Т 1-2)
– асимптомен пациент с повишен PSA или абнормна находка при ректално туширане
– симптоми от страна на долните пикочни пътища (вероятно поради съпътстваща доброкачествена – простатна хиперплазия, водеща до субвезикална обструкция)
– хемоспермия
– хематурия
– перинеален дискомфорт (вероятно поради придружаващ хроничен простатит)
Локално авансирал карцином (Т 3-4)
– асимптомен пациент с повишен PSA или абнормна находка при ректално туширане
– симптоми от страна на долните пикочни пътища
– хематоспермия или хематурия
– перинеален дискомфорт
– симптоми на уростаза поради обструкция на уретерите
– малигнен приапизъм (рядко)
– проява на обструкция на ректума (рядко)
Метастатичен карцином (N+, M+)
– асимптомен пациент с повишен PSA или абнормна находка при ректално туширане
– оток на долните крайници в резултат на обструкция на тазовите лимфни колектори
– анорексия, загуба на тегло
– костна болка, патологични фрактури
– неврологични симптоми в долните крайници (компресия на гръбначния мозък)
– анемия
– диспнея, жълтеница, коагулопатии
Диагностика на простатния карцином
Най-често използваната диагностична алтернатива за откриването на простатния карцином в настоящия момент е трансректалната ултрасонография (TRUS), последвана от тру-кут биопсии под УЗД контрол. Процедурата е най-често амбулаторна, като се използва някаква форма на локална анестезия – топикална, перипростатен блок. При невъзможност за трансректален ехографски контрол биопсиите се извършват под дигитален контрол. Обикновено се назначават перорални широкоспектърни антибиотици – хинолони.
Показания за трансректална тру-кут биопсия:
абнормно ДРИ (дигитално ректално изследване) и/или повишено ниво на PSA
предхождащи биопсии, показващи огнища на PIN и ASАP
предходни нормални простатни биопсии, но продължаващо покачване на PSA или абнормно PSA
търсене на витални малигнени клетки след първоначално куративно лечение при обсъждане на последваща терапия
В по-редки случаи простатният карцином бива диагностициран след TUR-P. В много редки подбрани случаи простатният карцином може да бъде диагностициран клинично без хистологична верификация. Например при много възрастни пациенти с PSA над 100 и недвусмислена находка при ДРИ и множество придружаващи заболявания биопсията може да се счете като излишно инвазивна процедура.
За диагнозата, както и за стадирането на процеса от съществено значение са и образните методи като КАТ и ЯМР.
Лечение на локализирания простатен карцином
Радикална простатектомия – РП представлява ексцизия на цялата тъкан на простатната жлеза, включително нейната капсула, простатната част на уретрата и семенните мехурчета. Тя може да бъде извършена чрез ретроперитонеален достъп, перинеален достъп (рядко), лапароскопски (транс- или екстраперитонеално, робот-асистирана операция). Най-често се извършва едновременна тазова лимфна дисекция, която има роля при стадирането. РП е показана при лечението на пациенти с локализиран в жлезата простатен карцином, с очаквана продължителност на живота над 10 години, целяща дефинитивно излекуване. Тази оперативна процедура не е подходяща при локално авансирал простатен карцином. Пациентът трябва да бъде детайлно осведомен за другите терапевтични алтернативи и потенциалните нежелани ефекти от РП, за да може да вземе истински квалифицирано решение преди предприемането на тази значителна по обем хирургична интервенция, която нерядко има значителен негативен ефект върху качеството на живот.
Външна лъчетерапия (external-beam radiotherapy EBRT) – в началото на 80-те години бяха разработени нови линейни ускорители с възможност за конформална и интензитетна модификация на лъчението – техника, водеща до минимализиране на радиотоксичния ефект върху ректума и пикочния мехур, позволяващо ефективно лечение на простатния карцином с постигане на високи дози в таргетната зона. Външната лъчетерапия има за цел дефинитивно излекуване на пациента и често се придружава с 3-месечен курс от адювантна хормонотерапия при високорискови случаи. Курсът на лъчетерапия най-често е 6-седмичен с достигане на обща доза от 60-72 Gy. Тази процедура е подходяща и за пациенти с локално авансирал простатен карцином (Т 3), където тя е методът на избор. Противопоказани за външна лъчетерапия са пациенти с тежки СДПП, възпалително заболяване на червата (IBD – болест на Крон или хроничен улцерозен колит), предхождащо облъчване в областта на малкия таз. Усложненията включват СДПП (чести, но най-често преходни), хематурия, контрактура на пикочния мехур, значими до тежки симптоми от страна на гастро-интестиналния тракт, кръвениста диария, болка, стеноза на ректума, еректилна дисфункция в 30-50% от пациентите, риск от второ малигнено заболяване в малкия таз – приблизително 1/70.
Интерстициална трансперинеална брахитерапия – представлява имплантацията на радиоактивни партикули (най-често с I 125) в паренхима на простатната жлеза трансперинеално под трансректален ехографски контрол. Брахитерапията е минимално инвазивна процедура, изисква обща анестезия и се извършва на един или два етапа. Доставят се приблизително 150 Gy в зоната на простатната жлеза. Това лечение също се прилага при локализиран простатен карцином и цели дефинитивно излекуване. Противопоказанията за брахитерапия включват: предходен ТУР-П (риск от инконтиненция), голяма по обем простатна жлеза (затрудняваща равномерната имплантация на радиоактивните частици), тежки СДПП.
Брахитерапията в комбинация с външна лъчетерапия има много висока ефективност при някои пациенти с локално авансирали форми на заболяването (Т3), без данни за засягане на лимфните възли или далечни метастази (N0, M0), сбор по Глисън под 8 и PSA под 20. При тези пациенти комбинираната лъчетерапия цели дефинитивно излекуване.
Криотерапия и HIFU – това са два сравнително нови варианта на минимално-инвазивни процедури. Те имат две основни предимства: първото е по-ниската инвазивност в сравнение с РП и лъчетерапията, като те могат да предложат тяхна алтернатива, ако дългосрочните проучвания докажат онкологичната им ефективност. Второто им основно предимство е, че те са алтернатива за радикална терапия при локален рецидив след първоначална лъчетерапия, когато РП е трудно осъществима.
Лечение на локално авансиралия простатен карцином (Т3-4, N0, M0)
На настоящия етап предпочитаният терапевтичен подход при лечението на локално авансирал простатен карцином включва комбинацията от външна лъчетерапия и хормонална терапия, която води до 15-30% 10-годишна преживяемост.
Други алтернативи на лечение на локално авансиралия простатен карцином включват хормонотерапията като единствен метод на лечение, изчаквателно поведение, палиативно лечение по отношение СДПП и свръхактивен пикочен мехур, включващо дезобструктивен ТУР-П, медикаментозна терапия, в редки случаи перкутанни нефростоми или уретерални стентове за облекчаването на налична уретерална обструкция.
Лечение на авансиралия метастатичен простатен карцином
Метастатичното разпространение и генерализиране на заболяването е основната причина за смъртност, свързана с простатния аденокарционом. На настоящия етап заболяването в тази фаза е нелечимо, с 5-годишна преживяемост около 25%, 10% загиват в първите 10 месеца след установяване на метастази, а други 10% преживяват над 10 години. Тази значителна хетерогенност говори за големите различия в биологичния прогрес на рака на простатната жлеза, фактор, който на настоящия етап не може да бъде екзактно преценен.
Основата на лечението при метастатичния простатен аденокарцином е хормонотерапията, следвана от цитотоксичната химиотерапия като метод на втори избор, и нови терапевтични алтернативи като инхибитори на ангиогенезата, инхибитори на фактори на растежа, имунотерапия, генна терапия, които са в процес на разработване.
Андрогенната депривация води до намаляване на PSA и клинично подобрение при над 70% от пациентите. По-голямата част от тях обаче загиват в рамките на 5 години поради развитието на андрогеннезависим растеж на малигненото заболяване.
Прогностичните фактори, които говорят за очакван недостатъчен терапевтичен ефект от хормонотерапията, включват:
– над 5 метастатични огнища при започване на терапията
– повишена алкална фосфатаза при започване на терапията
– анемия при започване на терапията
– влошено общо състояние
– ниско серумно ниво на тестостерон преди началото на терапия
– липса на подобрение на костните болки след 3-месечен период на хормонотерапия
– невъзможност за нормализиране нивата на PSA след 6-месечен курс на терапия (обратно бързото – – достигане на нива на PSA под 0.1 нг/мл е прогностичен фактор за дългосрочен ефект от андрогенната депривация)
Методи за андрогенна депривация:
– хирургична кастрация – билатерална орхиектомия
– медикаментозна кастрация – LH-RH агонисти, естрогени, водещи до потискане на ендокринната функция на тестисите
– антиандрогени (стероидни или нестероидни) – блокиращи рецепторите за андрогени на прицелните клетки
– максимална андрогенна блокада – хирургична или медикаментозна кастрация плюс антиандроген
5-алфа редуктазни инхибитори – финастерид и дутастерид
Двете форми на кастрация имат еднаква ефективност, така че изборът трябва да бъде направен на базата на предпочитанията на пациента. Естрогените вече не се използват за тази цел поради значителната честота на сърдечносъдови нежелани ефекти. Максималната андрогенна блокада има теоретичното предимство на блокиране на адреналните андрогени, но клиничните метапроучвания не успяват да докажат статистически значимо предимство на МАБ пред хирургичната или медикаментозната кастрация. За момента 5-АРИ не са одобрени за лечението на простатен карцином, но множество проучвания показват тяхната потенциална роля при превенцията му.
Лечение на андрогеннезависимия простатен карцином
При повишаване нивото на PSA въпреки адекватната андрогенна блокада или при прогресия на клиничните симптоми въпреки благоприятния биохимичен профил (по-рядко) заболяването навлиза в андрогеннезависимата си фаза. При тези обстоятелства е необходимо предприемането на допълнителни терапевтични интервенции. Ако до момента не е приложена максимална андрогенна блокада, постигането й води до ремисия в приблизително 25% от случаите. Парадоксално при наличието на предхождаща максимална андрогенна блокада изключването на антиандрогенния препарат води до положителен резултат в 25% от случаите. Приложението на хормонални препарати от втори ред – естрогени, кортикостероиди – се използва само в изолирани случаи.
Системната цитотоксична химиотерапия е подходяща при лечението на андрогеннезависимите случаи на метастатичен простатен карцином под контрола на онколог. Системната химиотерапия е противопоказана при много възрастни пациенти, пациенти в увредено общо състояние, при наличието на значително засягане на костите, бъбречна недостатъчност, смущения в коагулацията и хемопоезата. Основните използвани цитостатици са митоксантрон, доксетаксел и естрамустин като монотерапия или в комбинации между тях, включващи и кортикостероиди.
Библиография
1. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The
effect of castration, of estrogen and of androgen injection
on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the
prostate. Cancer Research 1941;1:293–7.
2. Huggins C, Stevens Jr RE, Hodges CV. Studies on prostatic
cancer. II. The effects of castration on advanced carcinoma
of the prostate gland. Arch Surg 1941;43:209–23.
3. Roddam AW, Allen NE, Appleby P, et al., Endogenous
Hormones Prostate Cancer Collaborative Group. Endogenous
sex hormones and prostate cancer: a collaborative
analysis of 18 prospective studies. JNCI 2008;100:170–83.
4. Morgentaler A. Testosterone and prostate cancer: an historical
perspective on a modern myth. Eur Urol 2006;50:
935–9.
5. Carpenter WR, Robinson W, Godley PA. Getting over testosterone:
postulating a fresh start for etiologic studies of
prostate cancer. JNCI 2008;100:158–9.
6. Morgentaler A, Traish AM. Shifting the paradigm of
testosterone and prostate cancer: the saturation model
and the limits of androgen-dependent growth. Eur Urol
2009;55:310–21.
7. Morgentaler A. Testosterone replacement therapy and
prostate cancer. Urol Clin North Am 2007;34:555–63.
